中醫藥防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制的研究進展

浙江中醫藥大學第一臨床醫學院(杭州，30053) 何懷陽 謝長生

·文獻綜述·

中醫藥防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制的研究進展

浙江中醫藥大學第一臨床醫學院(杭州，310053) 何懷陽 謝長生1

化學治療(簡稱化療)是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，而骨髓抑制是其主要的毒副反應，直接影響化療的足量、按時進行及療效、預后。中醫在防治骨髓抑制方面存在優勢。本文從中醫對骨髓抑制病因病機的認識、中藥方劑、單味中藥、成藥及復方、針灸等方面總結中醫藥防治腫瘤化療后骨髓抑制的現狀，為臨床中醫防治化療后骨髓抑制提供思路。

中醫藥 防治 化療 骨髓抑制 綜述

目前，化療仍是世界上治療惡性腫瘤的主要手段，但絕大多數抗腫瘤藥物主要以通過抑制細胞增殖和腫瘤生長來發揮抗腫瘤作用，在破壞腫瘤細胞的同時對正常細胞亦會產生一定毒性，故在化療過程中，患者極易出現多種藥物不良反應，而骨髓抑制為其最常見的不良反應。骨髓抑制以外周血白細胞、紅細胞及血小板的迅速減少為主要臨床表現，其中對粒細胞系影響最大，其次為血小板。骨髓毒性已成為化療的劑量限制性毒性，可能引起貧血、乏力、粒缺發熱、血小板減少、免疫力下降等癥狀，常致患者不得不中斷或延遲化療，給治療效果帶來了很大影響[1]，甚至導致患者發生嚴重感染而死亡。臨床上多采用美國國立癌癥研究院(NCI)2009年修訂的《不良反應常用術語標準4.0版》的相關標準將骨髓抑制分為5度，并根據其嚴重程度予以相應的對癥支持治療，西醫常用粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素、促血小板生成素、輸血等來治療骨髓抑制所出現的臨床伴隨癥狀。此外，結合祖國傳統醫學特色，在我國運用中醫辨證論治來防治化療中出現的骨髓抑制也不在少數，并有報道提示中醫在防治骨髓抑制方面已取得不錯的療效，可見中醫在此領域必將起到不可或缺的作用。

中醫對骨髓抑制病因病機的認識

化療后骨髓抑制的患者出現全血細胞或外周血單項減低, 骨髓增生減少，臨床主要表現有不同程度的出血、發熱、感染，以及貧血等。中醫據其所表現的癥狀如頭暈、乏力、面色蒼白、腰膝酸軟，或心悸、夢多、易發熱及出血等，多將其歸屬于“虛勞”、“血證”、“內傷(或外感)發熱”，認為骨髓抑制的發生在于化療藥物(藥毒) 侵害機體,致臟腑功能失調、氣血陰陽損傷，而尤以氣虛、血虛為主要表現，五臟六腑之中，又以脾腎為重，或兼有血瘀[2- 11]。

儲真真等[2]指出，骨髓抑制的病因病機主要有:①藥毒侵害機體, 致臟腑、氣血損傷, 尤以腎精、脾胃為重；②化療后白細胞減少主要以氣血虛弱為病機和證候；③化療損傷機體責之于正氣虛弱, 而脾腎虛弱最為關鍵；④化療后白細胞減低與肝、脾、心、腎之氣血虛少有關；⑤虛損器官主要是脾腎；⑥藥毒傷陰,損害臟腑。儲氏等認為，致病因素應有藥毒及疾病因素兩方面，病變臟腑與脾腎關系最為密切,病位主要在骨髓,并累及心、肝、脾等臟器。文中還指出，關于骨髓抑制的中醫辨證大致可分為三類：①據氣血陰陽辨證法分有陰虛、陽虛、氣虛、血虛, 而以氣血兩虛、氣陰兩虛居多。②據臟腑辨證法分有肝胃不和、脾胃虛弱、脾腎兩虛、肝腎陰虛、肺腎兩虛等證型。③其他辨證法分有瘀血內阻、痰濕瘀阻等。王曉群等[3]闡述賈英杰教授的臨床治療經驗，其師認為腫瘤產生的病機關鍵是“正氣內虛，毒瘀并存”，虛、毒、瘀貫穿癌瘤病程始末并相互影響，而化療作為一種“藥毒”催化虛、毒、瘀這一惡性循環。正虛是病理基礎，瘀血是病理產物，而化療加重毒聚之勢，故其認為化療后骨髓抑制的病機依然是“正氣內虛，毒瘀并存”，并提出扶正解毒祛瘀法，在傳統的補氣生血、脾腎雙補之外，另強調活用消導、化瘀為常、不忘解毒。李鶇等[4]總結化療后白細胞減少癥的中醫治療思路，指出其主要病機為脾腎兩虛、氣血不足，應相應以健脾補腎、補益氣血、和胃降逆、清熱解毒，并兼活血化瘀之法予以治療?；艉铀甗5]總結個人臨床經驗，認為治療化療后骨髓抑制應重視脾胃調護，補益脾腎兩臟并重，并提出化療藥物對人體臟器功能亦有損害，故于補藥之中當選清補之品。若有出血，還當辨治重氣血火。湯匯娟等[6]總結舒鵬教授治胃癌的用藥經驗，其師認為胃癌化療后骨髓抑制的病機重點有三：一者胃癌患者本已脾胃虛弱，化療后正虛更甚，后天之本不固，氣血無以化生，終致氣血兩虛；二者病久必累及腎，化療藥毒易損于腎，腎藏精，乃先天之本，精血同源，腎主骨生髓，骨髓又為造血器官，腎病則骨枯髓減，造血亦受影響；三者瘀毒互結，藥毒加重毒聚之勢，阻滯氣血，又傷正氣，瘀成則新血不生，故血瘀為骨髓抑制形成不可忽略的病機之一。并指出臨證治療當以健脾養胃、補腎填精、活血祛瘀、益氣補血為主要治法。

中醫防治骨髓抑制

1.單味中藥

根據化療后骨髓抑制氣血兩虛、脾腎雙虧的病機特點，主要以益氣、養血、健脾、益腎的中藥為主,如補氣之人參、黃芪、黨參等，養血補血之熟地、當歸、阿膠等，養陰之枸杞、黃精、女貞子等，補陽之鹿茸、淫羊藿、菟絲子、巴戟天等，還有活血祛瘀之紅花、丹參等。楊志烈等[7]綜述，防治化療后骨髓抑制的單味中藥以益脾補腎者為多，少數為祛風濕、活血化瘀藥及清熱解毒化痰藥。并根據中藥作用于血細胞的類型進行分類，指出作用于紅細胞、血紅蛋白的中藥有太子參、黨參、紅參、白參、鹿茸、巴戟天、熟地、生地、阿膠、紫河車、龜板、當歸等。作用于白細胞的中藥有太子參、西洋參、冬蟲夏草、黃芪、枸杞、女貞子、人參、鹿角膠、山萸肉、白術、生熟地、阿膠、靈芝等。作用于血小板的中藥有黃芪、花生衣、紫河車、仙鶴草、鹿角膠、旱蓮草、黃精、沙參、麥冬、五味子等。

2.傳統方劑

劉學等[12]以六味地黃丸合歸脾湯治療化療后骨髓抑制的肺癌患者，治法以培本固元、益氣補血、補虛扶正、健脾補腎為主，并隨證加減，在臨床有所見效，患者外周血白細胞、紅細胞、血小板較治療前均有顯著上升。張弦[13]觀察八珍湯治療腫瘤放、化療后骨髓抑制的療效，證實八珍湯可有效減輕放、化療后的骨髓抑制，且對頭暈、乏力等臨床癥狀亦有明顯改善。郝素貞等[14]對96 例乳腺癌患者進行隨機對照實驗，治療組以加味龜鹿二仙湯同時配合化療，對照組于化療的同時服用鯊肝醇，結果顯示治療組較對照組使用瑞白的頻率低。治療組白細胞、中性粒細胞、血小板及血紅蛋白計數下降程度小，回升快，機體免疫系統對乳腺癌細胞的殺傷活性增強，提示加味龜鹿二仙湯不僅可以減輕化療藥物的骨髓毒性，同時還能有效減少升白藥物的使用頻率?？资胤嫉萚15]選取婦科腫瘤患者中行TP方案(紫杉醇+卡鉑)化療的人群，在化療期間佐以活血養血、補益脾腎之益元湯進行對照，得出結論：中藥治療組化療后加服中藥，活血養血、補益脾腎，與對照組相比可以減輕化療藥物對骨髓的抑制作用，并增加重度骨髓抑制患者對粒細胞集落刺激因子的反應性，促使白細胞升高，可以縮短白細胞嚴重減少的持續時間。此外還有臨床病例對照表明，十全大補湯、六君子湯、當歸補血湯、參苓白術散等對治療化療后骨髓抑制均有一定療效[16- 19]。

3.自擬方劑

現國內多家醫療單位有其自己研發的湯劑，其中多以益氣、生血、健脾來立法組方[20- 28]。郭一民[29]自擬充髓填精方(黃芪30g，龜板20g，太子參20g，肉蓯蓉15g，熟地15g，菟絲子15g，何首烏15g，枸杞子15g，阿膠12g，陳皮10g，姜半夏10g，砂仁5g)治療化療后骨髓抑制，對照組采用利血生及鯊肝醇，得出結論為：充髓填精方可在一定程度上防止化療引起的白細胞減低，減少重度骨髓抑制及繼發感染的發生，并減少臨床瑞白的使用。陸清等[30]對比利可君片及溫腎升白方(方含仙靈脾、肉蓯蓉、黨參、茯苓、石見穿、巴戟天、蜂房、補骨脂、炒白術、枸杞、莪術、黃芪、南沙參、鹿角片、制黃精、苦參等)對化療后骨髓抑制的防治作用，發現溫腎升白方能明顯減輕乳腺癌患者化療后骨髓抑制的毒副反應，減少集落細胞刺激因子的使用量。葉強等[31]將90例化療后白細胞減少患者分為兩組，觀察組予自擬扶正三升湯治療，對照組予利血生治療。結果：化療后第7天，觀察組白細胞、血紅蛋白、血小板降低程度較對照組?。换熀蟮?4天，觀察組白細胞、血紅蛋白及血小板計數較對照組高。得出結論自擬扶正三升湯具有益氣生髓補血的作用，可改善骨髓造血功能，治療化療所致的白細胞、血紅蛋白、血小板減少癥。

4.中成藥及復方

趙增虎[32]等以益氣補血片防治GP方案 (吉西他賓+順鉑)化療所致的骨髓抑制，對比單純進行化療的對照組，結果顯示：治療組治療后紅細胞計數、血小板計數高于對照組，白細胞計數差別不顯著，治療組骨髓抑制的發生率明顯低于對照組，提示益氣補血片能保護骨髓造血系統，特別是紅系及血小板。宋騰等[33]為探討復方阿膠漿對化療后骨髓抑制的改善效果，進行臨床隨機對照實驗，得出結論示：該藥可在一定程度上改善放化療引起的血象減低，從而提高患者的生存質量。陳敬賢等[34]將120例結直腸癌患者隨機分為芪升合劑聯合化療組(治療組) 和單純化療組(對照組)進行化療后骨髓抑制的觀察，結果治療組使用粒細胞集落刺激因子的平均用量及總量、第2- 6次化療前及治療后的白細胞計數均優于對照組，患者體重增加情況，化療后乏力、易感冒等癥狀積分治療組均較對照組好，第4次化療前毒副反應治療組亦小于對照組，提示芪升合劑能有效干預大腸癌患者化療所致骨髓抑制，是安全低毒的中藥復方。此外，諸如十一味補氣養血膠囊、雙黃升白顆粒、復方皂礬丸等對化療后骨髓抑制的防治亦有一定療效[35- 37]。

5.中藥注射劑及活性成分

路艷[38]選取二苯乙烯苷(提取自何首烏)及巴戟天多糖(提取自巴戟天)作為補腎法的代表，探討二者對骨髓抑制的作用，結果提示：巴戟天多糖可促進小鼠骨髓干細胞增生，從而增加外周血紅細胞、血紅蛋白數；二苯乙烯苷預處理能使化療后出現骨髓抑制的小鼠模型外周血白細胞數上升，進而改善化療所帶來的骨髓毒性，而化療后應用二苯乙烯苷處理，可促進骨髓干細胞增生，從而增加外周血紅細胞、血紅蛋白數。王玲潔等[39]綜述目前可用于防治化療后骨髓抑制的中藥活性成分，指出苷類如紅景天苷、人參皂苷、地榆皂苷、三七皂苷、芍藥苷、黃芪皂苷等，多糖如枸杞多糖、黃芪多糖、當歸多糖、首烏多糖、白及多糖等，生物堿如千金藤堿、川芎嗪等，酚類如白藜蘆醇、兒茶素，以及大黃素等，均可通過不同機制改善化療后骨髓抑制的情況。

其他中醫輔助療法

胡玉娜[40]為探討督灸對化療后骨髓抑制的療效，進行臨床隨機對照試驗，結果研究組(采用督灸治療)的治療有效率高于對照組(口服再造生血膠囊)，得出結論督灸具有防治骨髓抑制的作用。王玨等[41]以龜鹿二仙膠巴布劑外敷神闕穴治療化療后出現骨髓抑制的腸癌患者，對照予安慰劑(二組用法用量相同)，分別觀察化療前及化療第7天、第10天、第14天的外周血細胞計數，化療前及化療第7天、第14天中醫癥狀積分、肝腎功能及KPS評分，每天記錄造血生長因子使用情況，觀察皮膚副反應，結果顯示化療后第7天治療組評分較對照組穩定，第14天治療組血中性粒細胞計數、白細胞計數、中醫癥狀積分均優于對照組，且差異有統計學意義；治療組血小板計數、使用抗生素及瑞白的情況均優于對照組，但差異無統計學意義；未見明顯皮膚、肝腎功能的不良反應。提示龜鹿二仙膠巴布劑能改善腸癌患者化療后的骨髓抑制，且無明顯不良反應。張瑜等[42]對40例出現骨髓抑制的患者進行隨機對照實驗，對照組予口服升白藥物治療，實驗組在此基礎上取足三里注射地塞米松，結果發現經治療，實驗組外周血中性粒及白細胞數明顯較對照組為高，說明口服升白藥結合足三里穴位注射地塞米松療法對化療后骨髓抑制有一定療效。王建楠等[43]觀察隔藥灸對化療后骨髓抑制的療效，將72例胃癌患者進行隨機對照實驗，得出結論隔藥灸可有效緩解化療所致的骨髓抑制，并在一定程度上減輕臨床癥狀，改善患者的生活質量。吳薏婷等[44]探討熱敏灸對化療后骨髓抑制的防治療效，治療組選取大椎穴及一側的腎俞、足三里、膈俞穴進行熱敏灸治療(左右交替施術，每日1 次)，對照組口服藥物鯊肝醇100毫克，利血生20毫克(每日3 次，14 天為1 個療程)。結果治療組療效明顯優于對照組，且在生活質量方面亦有顯著性差異，得出結論:熱敏灸能防治化療后骨髓抑制，提高其生活質量，是一種有效、安全的中醫外治輔助治療手段。周富強[45]以中藥硬膏穴位熱敷法聯合艾灸療法預防化療后骨髓抑制，穴取神闕、雙側足三里、脾俞和膈俞為第一組穴位，關元、大椎和雙側腎俞作為第二組穴位，另取紅參20克，冰片3克，肉桂、當歸、丁香、補骨脂各10克，以姜汁調成藥餅，加熱后貼敷于所選穴位，每日一組，兩組交替，發現此法預防化療后骨髓抑制效果顯著，可使患者化療后的中性粒、白細胞和血小板水平保持正常。

展 望

近年來，中醫藥防治腫瘤化療后毒副反應在國內漸受重視，臨床相關研究及報道也表明中醫在此領域收效甚佳。中醫藥在一定程度上能防治化療所致的骨髓抑制，與化療藥物聯用，能更好地改善患者預后，使患者能夠按時足量地給藥，從而提高化療療效。目前國內尚以中藥湯劑為多，除傳統方劑外，各醫療機構自行研制的復方及個人自擬方也不在少數，且所選方藥大多具有益氣養血、補脾益腎的功效，體現了中醫對化療后骨髓抑制“氣血兩虛，脾腎雙虧”的辨治思路。相較中藥方劑在防治化療后骨髓抑制中的應用研究，針灸、成藥、復方、外用藥等方面則顯得略有欠缺，且臨床缺乏大樣本量的隨機對照實驗。此外，中藥改善化療后骨髓抑制的作用機制研究大多仍停留在動物實驗階段，尚需更深入地探討和研究，以期能更及時、更精確地對化療后骨髓抑制產生防治作用，以減輕化療后毒副反應，給病人提供更好的預后。

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Clinical Progress of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Myelosuppression Induced by Chemotherapy for Malignancy

HE Huai-yang, XIE Chang-sheng1

(The First Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310053, China; 1.The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310006, China)

At present, one of main means for the treatment of cancer is chemotherapy. And myelosuppression is the major adverse reaction that directly impacts the dose and time of giving medicines， as well as its efficacy and prognosis. Traditional Chinese Medicine(TCM) has obvious advantages in the prevention and treatment of myelosuppression. This paper is to summarize the prevention and of myelosuppression due to chemotherapy through the current situation of TCM from etiology and pathogenesis， traditional Chinese medicine prescription， Chinese medicinal herb， Chinese patent medicine and compound prescription, acupuncture and moxibustion, in order to provide ideas for the TCM prevention and treatment of myelosuppression clinically.

TCM; treatment; chemotherapy; myelosuppression; review

浙江中醫藥大學附屬第一醫院(杭州，310006)

R273

A

1006- 4737(2017)02- 0067- 04

2016- 10- 24)