地佐辛復合羅哌卡因用于周圍神經阻滯研究進展

周俊妤，何開華

(1.重慶市北碚區中醫院麻醉科，重慶400700；2.重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科，重慶400016）

·專論·

地佐辛復合羅哌卡因用于周圍神經阻滯研究進展

周俊妤1，何開華2

(1.重慶市北碚區中醫院麻醉科，重慶400700；2.重慶醫科大學附屬第一醫院麻醉科，重慶400016）

隨著外周神經的阿片類受體研究的深入，為阿片類藥物復合局部麻醉藥用于周圍神經阻滯提供了新的方向。地佐辛復合羅哌卡因應用于外周神經阻滯，協同作用可使羅哌卡因的鎮痛作用時間明顯延長。該文就地佐辛復合羅哌卡因應用于外周神經阻滯的藥效學、藥代動力學、臨床應用效果、作用機制、不良反應等方面作一探討。

地佐辛；阿片類受體；神經阻滯；阿片類藥物；羅哌卡因

周圍神經阻滯具有局部鎮痛效果充分、成功率高、不良反應少、循環穩定、術后鎮痛時間長、費用低的優點[1－3]，廣泛應用于臨床麻醉和術后鎮痛。局部麻醉類藥物羅哌卡因屬長效酰胺類，對中樞神經系統和心血管系統的毒性相對較低，具有感覺與運動神經阻滯分離的特點及血管收縮作用而廣泛應用于臨床神經阻滯麻醉[4]。20世紀80年代以來，一些學者先后在動物炎癥模型及人類術后疼痛的研究發現[5－10]：周圍感覺神經元表面存在阿片類受體，外源性阿片類藥物或內源性阿片肽可通過外周作用機制而產生抗傷害刺激作用，也產生鎮痛作用。局部麻醉藥中加入阿片類藥物用于神經阻滯，可增強神經阻滯鎮痛作用，延長藥鎮痛時間[3，11－15]。在此主要對阿片類地佐辛復合局部麻醉藥羅哌卡因應用于周圍神經阻滯的研究進展作一討論，現報道如下。

1 地佐辛的藥理學

1.1 藥效學

阿片類藥物在緩解圍手術期疼痛方面發揮著重要作用，但因其不良反應（包括潛在的成癮性）較多，僅適用于在其他鎮痛藥物無效時的急性銳痛或慢性劇痛。該類藥物作用于阿片受體。阿片受體有許多亞型，最常見的3種經典受體為μ(mOR)，δ(dOR)，κ(kOR)受體，在周圍感覺神經元上都有表達，位于大、中、小型背根神經節神經元的胞體和初級感覺神經元的周圍末梢[16]。當阿片受體與激動劑（如外源性阿片類物質或內源性阿片樣肽）結合后，與阿片受體耦聯的Gi／Go蛋白被激活，導致腺苷酸環化酶活性受到抑制，從而抑制鈣通道，Ca2＋內流減少，K＋外流增加，使感受疼痛的傳入神經末梢的興奮性降低；或是進一步抑制從中樞或初級傳入神經纖維末梢來的P物質、降鈣素基因相關肽的釋放，從而使痛覺興奮性傳導受阻[17]。當激動mOR時會產生脊髓以上鎮痛，引起心率減慢、呼吸抑制、藥物依賴、胃腸蠕動減弱、惡心嘔吐；激動kOR時會產生脊髓鎮痛、鎮靜，輕度呼吸抑制，瞳孔縮小；激動dOR時與焦慮、心血管興奮、平滑肌張力增高有關[18]。

地佐辛為新型藥物，屬于阿片受體激動拮抗劑，對mOR部分激動，kOR完全激動，對dOR幾乎無活性，其鎮痛強度、起效時間和作用持續時間與嗎啡相當[19]。靜脈注射5mg與靜脈注射5mg嗎啡的鎮痛效能相當[20]。地佐辛的穩態血藥濃度超過5～9 ng／mL時，會產生緩解疼痛的作用[18]；血藥濃度達峰后20～60 min出現最大鎮痛作用，當平均血藥濃度達45 ng／mL時則出現不良反應。因其對mOR部分激動，故無明顯的胃腸道平滑肌收縮功能[21]，惡心、嘔吐發生率低，成癮性小[19－22]，對呼吸抑制有“封頂效應”，“封頂劑量”為0.3 mg／kg，通常可被納洛酮有效逆轉[18]。Liu等[22]報道，地佐辛是kOR拮抗劑，而不是激動劑，且對去甲腎上腺素和5－羥色胺再攝取有抑制作用，可解釋作為部分mOR激動劑，其鎮痛作用與嗎啡（完全mOR激動劑）相當的原因。地佐辛對dOR幾乎無活性，對血壓、心功能影響小，臨床很少產生焦慮煩躁感[19]。因此，地佐辛沒有被列入毒麻藥品，而是作為精二類藥品管理。

1.2 藥代動力學

肌肉或皮下注射可完全吸收，而靜脈注射可獲得更廣的藥物分布、更短的半衰期及更高的清除率[18]。起效時間為15～30min，肌肉注射10 mg達峰時間為10～90 min，平均血藥濃度為19 ng／m L；5 min內靜脈注射10 mg，平均終末半衰期為2.4 h，平均分布體積為10.1 L／kg，平均全身清除率為3.3 L／(h·kg)[19]。易與血漿蛋白結合，結合率約為96%，在肝臟中主要被葡萄糖醛酸和（或）硫酸鹽結合，大部分經腎臟排泄（約2／3），其中有1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共軛物，少部分經肝腎以外的組織或器官代謝[18]。

2 地佐辛應用于周圍神經阻滯

目前被國際絕大多數外科專業廣泛接受的加速康復外科方案中強調麻醉的多模式鎮痛，其中包括周圍神經阻滯[23]。周圍神經阻滯具有操作簡單、術后恢復快、減少圍術期并發癥等優點，但在實際臨床應用時常出現阻滯不全等問題，可通過改變阻滯方法或靜脈輔助阿片類鎮痛藥以提高阻滯效果。

陳文斌等[24]的80例尺橈骨骨折患者行臂叢神經阻滯臨床研究中，0.33%羅哌卡因30m L神經阻滯后即靜脈注射0.1mg／kg地佐辛組的鎮痛持續時間長于單用0.33%羅哌卡因30mL組，麻醉后4，6，8 h靜息狀態下視覺模擬評分法（VAS）評分明顯低于后者，但鎮痛效應不如0.33%羅哌卡因30m L復合同等劑量的地佐辛組。地佐辛靜脈輔助神經阻滯麻醉，可有效減少麻醉起效時間，延長麻醉作用時間，增強鎮痛效果[18]。

近年來，對周圍神經元表面存在的阿片類受體的研究逐漸增多，局部麻醉藥復合阿片類藥物用于周圍神經阻滯也受到越來越多的關注，不同濃度的羅哌卡因復合不同劑量的地佐辛在臨床應用中也有相應的研究報道。包陳娟[25]將90例行臂叢神經阻滯的患者隨機分為A，B，C組，A組用單純的0.375%羅哌卡因25mL，B組用0.375%羅哌卡因復合2.5 mg地佐辛混合液25 m L，C組用0.375%羅哌卡因復合5mg地佐辛混合液25mL，結果顯示，2.5mg地佐辛可縮短0.375%羅哌卡因感覺及運動阻滯起效時間并延長阻滯持續時間，且5mg地佐辛對0.375%羅哌卡因的上述作用更明顯。

有研究顯示，羅哌卡因的濃度在0.2%時可以較好地阻滯感覺神經[26]。安麗娜等[27]報道，在前交叉韌帶重建術后行股神經阻滯鎮痛時，0.2%羅哌卡因25mL組與0.2%羅哌卡因25m L（含10mg地佐辛）組的鎮痛持續時間及術后視覺模擬評分(VAS)無顯著差異。王旭等[28]研究比較了單純0.225%羅哌卡因與0.15%羅哌卡因含10 mg地佐辛分別用于全膝關節置換術術后連續股神經阻滯鎮痛時，術后1，3，7 d靜息時VAS評分、主動功能鍛煉時VAS評分和被動功能鍛煉時VAS評分，結果發現前者術后1，3，7 d 3項VAS評分均低于后者，低濃度（0.15%）羅哌卡因復合地佐辛不及單純0.225%羅哌卡因鎮痛持續時間長。

在一定范圍內，隨著羅哌卡因濃度增加，麻醉鎮痛持續時間越長，阻滯效應越好[4]。小劑量地佐辛不足以彌補羅哌卡因因濃度偏低致鎮痛持續時間偏短的缺點[28]，可能是因為局部麻醉藥的作用機制是阻斷細胞膜Na＋通道，產生神經沖動的發生與傳導的阻滯作用[29]。

3 不良反應

孫承毅等[30]將0.375%羅哌卡因20 m L不復合地佐辛、復合0.05 mg／kg地佐辛、復合0.1 mg／kg地佐辛、復合0.15mg／kg地佐辛的混合液20m L，用于上肢手術的臂叢神經阻滯，結果4組的鎮痛持續時間依次為7，9，12，13 h，不良反應主要表現為惡心嘔吐、皮膚瘙癢，發生率依次為0，0，5%，45%。雖然與單用羅哌卡因相比，地佐辛復合羅哌卡因用于臂叢神經阻滯可延長鎮痛時間，增強麻醉效能，但羅哌卡因不良反應的發生率隨復合地佐辛劑量的增加而增大，仍然不可忽視。

周斌福等[31]在行肱骨切開復位內固定術的臂叢神經阻滯時，局部麻醉藥為0.33%羅哌卡因30 mL，A組不用地佐辛，B組加0.1mg／kg地佐辛，C組阻滯完成后靜脈推注0.1 mg／kg地佐辛，主要觀察惡心嘔吐、嗜睡、頭暈、呼吸抑制、尿潴留、瘙癢6項不良反應，結果3組均未出現呼吸抑制、尿潴留及瘙癢3項不良反應，其余不良反應A組發生率為0；B組有5%的患者嗜睡，5%的患者頭暈；C組惡心嘔吐的發生率為5%，嗜睡的發生率為15%，頭暈的發生率為20%。很明顯，C組不良反應的發生率高于A、B兩組，且A組最低。

秦紅猛等[32]也報道，對患者進行臂叢神經阻滯單用羅哌卡因無不良反應，靜脈輸注地佐辛聯合羅哌卡因出現頭暈、惡心等不良反應發生率為16.66%，高于地佐辛復合羅哌卡因復合使用時的3.33%。

羅哌卡因與地佐辛神經鞘內復合用藥比羅哌卡因麻醉后通過靜脈注射地佐辛輔助用藥不良反應少的原因可能是阿片類藥在外周神經鞘內吸收緩慢，與外周神經的作用時間延長，從而使鎮痛時間延長，不良反應也相應減少[24]；或是其作用于外周神經元的阿片受體，而不透過中樞血腦屏障，從而避免了中樞不良反應（如呼吸抑制、鎮靜、惡心嘔吐等）的發生[7]。

4 結語

一定劑量的地佐辛復合一定濃度的羅哌卡因用于周圍神經阻滯，可延長后者的鎮痛時間，增強麻醉效能，抑制其快速耐藥，但并不能替補后者的鎮痛作用，兩藥復合使用主要表現為地佐辛的阿片樣不良反應，不容忽視。地佐辛復合羅哌卡因用于外周神經阻滯屬于超藥品說明書用藥，存在臨床和法律風險，臨床使用需慎重，是否值得推廣還需要大量的研究證明。

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Research Progress of Dezocine Com bined w ith Ropivacaine Used in Peripheral Nerve Block

Zhou Junyu1,He Kaihua2

(1.Department of Anesthesiology,Beibei Traditional Chinese Medical Hospital,Chongqing,China 400700;2.Department of Anesthesiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016)

Along with the research of opioid receptors in the peripheral nerve,it provides a new direction for the use of opioid drugs in the treatment of peripheral nerve block.Dezocine combined with Ropivacaine used in peripheral nerve block,synergistic effect can make the analgesic effect of ropivacaine significantly prolonged the time.This paper investigate the pharmacodynamics,pharmacokinetics,mechanism of action,clinical effect and adverse reaction of Ropivacaine combined with Dezocine used in peripheral nerve block.

Dezocine;opioid receptor;nerve block;opioids drugs;Ropivacaine

R969；R971＋.2

A

1006－4931(2017)11－0001－03

2017－03－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.001

周俊妤（1985－），女，碩士研究生，主治醫師，研究方向為臨床麻醉，（電子信箱）397698733＠qq.com。

何開華（1965－），男，大學本科，主任醫師，研究方向為圍術期臟器功能保護，（電子信箱）13908396469＠163.com。