膝骨性關節炎與骨質疏松相關性研究概述

朱正亞 鄭欣 趙鳳朝 郭開今

徐州醫科大學附屬醫院骨科，江蘇 徐州 221006

膝關節骨性關節炎是一種以膝關節軟骨退變和繼發性骨質增生為特征的慢性關節疾病，主要表現為關節軟骨軟化、糜爛，繼而軟骨下骨外露，最終導致關節面的完全畸形、破壞。骨質疏松癥是以骨量減少, 骨組織微細結構破壞, 進而出現骨的脆性增高和骨折危險性增加為特征的一種全身性骨骼疾病。本文旨在通過流行病學、形態學、發病機制、疾病治療等方面對二者之間關系進行探討。

1 流行病學相關性

KOA與OP常發生于同一患者[1]，但二者正負相關性仍是一個爭議的焦點。Gun-Il Im[2]認為骨關節炎對骨質疏松癥的發生有延緩作用，骨關節炎病變過程中，局部骨質增生骨贅形成，造成關節局部骨密度值增加。而林華[3]等對絕經后女性進行KOA與OP的相關性研究時發現：盡管兩種疾病在絕經后女性人群中患病率明顯上升，但它們彼此間沒有必然的相關性。然而更多學者的研究并不認同上述兩種推論。Al Saleh J等[4]對迪拜3985名成年人進行抽樣調查，結果顯示，已發生KOA的患者更易合并引起OP的發生，且KOA會加速OP的病情進展。這一結果與Geusens等[5]的流行病學調查結果相似：兩種疾病在遺傳學與組胚學方面具有一定的一致性，且發生骨質疏松性骨折的患者更易合并發生OA。值得注意的是，Yoshimura[6]等針對日本常見老年病流行病學調查顯示：70歲老年男性同時患有KOA與OP的人數與至少患有其中一種疾病的比率約為63.8%(60.9%：95.5%)，且≥80歲的男性人群中，此比率為66.7%(66.7%：100%)。這一現象在同齡女性中表現的更為突出，70歲女性人群此比率約為77.3%(74.7%：96.6%)，而≥80歲的女性人群中此數值上升到了91.3%(90.5%：99.1%)，由此可以推斷出，KOA與OP在老年人群中存在一種伴發趨勢。

2 年齡相關性

年齡是患者發生OA或OP的獨立因素，此兩種疾病的發生率都隨年齡的增長而增加。Ohsawa T[7]等對185名受試者(男55例，女130例)進行“調查問卷主觀評測”、“運動評估”及X線影像學多方面分析顯示，隨著年齡的增加，KOA與OP的發生率呈正相關。Zampetti S[8]通過對332位不同職業的意大利人進行樣本分析得出，雖然不同職業引起KOA發生幾率無明顯統計學差異，但隨著年齡的不斷增長，越來越多的KOA患者會出現嚴重的骨質疏松。隨著科研的進展，部分學者指出，盡管KOA與OP在年齡方面的發病率具有一致性，但二者病情進展程度關系并不確切，即K-L分期較高的KOA患者較K-L分期較低的KOA患者的骨密度并不存在統計學差異[9]。

3 體重指數相關性

體重的變化與KOA及OP的發生明顯相關，體重指數(Body Mass Index，BMI)較高的人群更易患OA[10]，尤其是KOA。Blazek[11]指出超重將引起膝關節機械負荷改變，且脂肪細胞代謝的中間產物會對膝關節軟骨產生破壞作用，進一步增加罹患KOA的風險。Benny Antony等[12]通過對兒童時期的BMI指數隊列研究得出結論，兒童及青年時期的超重或肥胖是引起中老年KOA發生的一個重要危險因素。而OP與BMI之間的關系卻眾說紛紜，Karlsson等[13]的研究認為：較高的BMI會導致KOA的發生，而較低的BMI會導致OP的發生，即KOA與OP呈負相關關系。這一結果與Chung SM[14]的報道相悖：較高的BMI是KOA與OP兩種疾病的發生的共同危險因素，兩者在發病關系方面呈相互促進作用。

4 雌激素受體相關性

雌激素在人體的骨代謝平衡維持方面有著重要作用，人體雌激素受體1(ESR1)的表達可影響骨細胞生長，而雌激素受體2(ESR2)在骨質形成和吸收過程中則起著重要作用[15]。眾多研究已指出，ERS1基因多態性與影像學上的KOA密切相關，尤其是在有大量骨贅形成的OA患者中，此相關性更為明顯[16]。同樣的，雌激素缺乏在OP患者病情進展過程中也扮演重要角色，盡管不同人群種族的骨質受雌激素受體的影響不同，但就ESR1、ESR2與OP的相關性而言，雌激素的缺乏與OP嚴重程度呈正相關[17]。因此部分學者在研究絕經后婦女骨關節炎和骨質疏松中作用時發現，雌激素缺乏既是OA發病的關鍵因素,又是OP重要的致病因素，兩種截然不同的疾病卻都可因雌激素缺乏而引起，因此推斷，雌激素在OA與OP的發病過程中可能存在一定的聯系。

在此基礎上針對絕經后女性的KOA與OP的相關性研究也同樣值得關注。絕經后女性雌激素水平顯著下降，處于此階段人群較未絕經階段人群發生KOA或OP的比例顯著增加。Elwakil等[10]對絕經后患有KOA的女性行BMD測定發現，盡管絕經后KOA女性患者普遍具有較高的BMD，但隨著雌激素水平的不斷降低，絕經起始階段的高BMD并不能延緩OP的進展，低雌激素水平易引起二疾病的發生發展。

5 發病機理相關性

目前關于OA與OP之間發病機制相關關系的研究主要集中在骨密度(Bone Mineral Density，BMD)、骨顯微結構和生長因子方面。

5.1 骨密度相關性

一部分學者認為，高BMD是發生KOA的危險因素[18]，已患KOA能夠延緩OP的進展。另一部分學者的數據顯示，KOA患者與非KOA患者的BMD差異無統計學差異，KOA與OP并無直接聯系[19]。并非所有的研究都認可以上兩種看法，Lihui Wen[20]等對2354名居民進行KOA與BMD關系橫斷面研究，在調整混雜因素后，影像學結果顯示：膝關節關節間隙的狹窄程度與BMD呈負相關，進而說明KOA與OP的正相關關系。

OA患者負重與非負重區域的BMD一致性越來越成為討論的熱點。GI Im[21]的團隊對195例女性KOA患者進行回顧性研究，針對這一患者群體進行全身多處BMD數據測定，樣本結果顯示，K-L分級較高患者往往Ward’s三角處BMD較低而腰椎BMD卻無明顯統計學差異，這一數據表明身體不同位置的BMD測定對評估OP與KOA相關性可能存在差異。

5.2 骨顯微結構相關性

骨顯微結構方面的相關性研究主要集中在骨小梁的研究。這些差別主要表現在骨小梁數目(Tb.N)、厚度(Th．Th)、分離度(Tb．Sp)、體積(Tb．V)以及骨表面積體積比(BS/BV)等的改變。一些研究已表明，KOA患者的膝周骨小梁顯微結構發生明顯改變[22]，計忠偉等[23]通過顯微計算機斷層掃描技術對KOA患者的脛骨平臺軟骨下骨小梁顯微結構進行分析，得出KOA患者脛骨平臺內側軟骨下骨小梁骨體積分數(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁數目(Tb.N)顯著大于KOA脛骨平臺外側軟骨下骨小梁，而骨表面積體積比(BS/BV)、骨小梁分離度(Tb.Sp)、結構模型指數(SMI)卻小于脛骨平臺外側軟骨下骨小梁。這一結論在微觀形態方面對KOA與OP可能因發生部位不同而相關性不完全相同做出了闡述。

5.3 生長因子相關性

人體的骨骼細胞能分泌特定的生長因子以促進骨形成及骨吸收。這些生長因子主要包括胰島素樣生長因子1(IGF-1)和轉化生長因子β(TGF-β)等。IGF-1與TGF-β既可刺激骨和軟骨的合成, 還可以拮抗細胞因子的促基質分解作用[24]。因此胰島素生長因子家族在保持骨量穩定方面具有重要價值，KOA與OP在生長因子研究也多是在此基礎上進行。王雪飛[25]等的研究發現:疏松性骨折患者較對照組血清IGF-1有顯著差異,而KOA組較對照組無統計學差異，進而提示KOA和OP是兩類不同性質的疾病。而Wen[26]等在鼠模型上研究卻與上述觀點不相符,他的團隊對切除卵巢的實驗鼠行皮下降鈣素注射治療(降鈣素為絕經后骨質疏松治療藥物[27])，試驗研究發現：降鈣素能夠明顯刺激TGF-β的生物活性，對于鼠膝關節軟骨具有明顯保護作用，這也側面說明，OP與KOA具有一定正相關性。

6 治療方面相關性

目前普遍認為，抗骨質疏松治療能夠明顯延緩KOA的發生?；钚跃S生素D3作為人體骨骼吸收、利用鈣的重要載體，對維持和提高骨骼質量具有重要意義[28]，Ghosh[29]等對206例樣本(KOA患者98例，對照組108例)進行血液維生素D3測量比對發現：KOA患者血液維生素D3較對照組有明顯統計學差異，且進一步跟蹤對照研究顯示，對未患KOA的成年人行維生素D3預處理能夠明顯降低其發病幾率。同樣的，雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物[30]聯合非甾體類鎮痛藥治療KOA已得到確切療效[31]。隨著臨床研究的進一步深入，對于預行全膝關節置換術(Total Knee Arthroplasty，TKA)的患者行相關抗骨質疏松治療，能夠促進患者的術后康復[32]。樊繼波[33]指出行TKA治療的患者會出現慢性持續性骨量丟失，長期隨訪發現，術后行脈沖電磁場治療(抗骨質疏松治療)的患者較未行抗骨質疏松的患者的感染發生率明顯降低、膝關節活動度明顯增加，抗骨質疏松治療對于TKA術后康復效果確切。

7 結論與展望

KOA患者多合并OP，兩種疾病存在一定的內在關聯性。KOA和OP之間在發病機制上存在相似之處，抗OP治療能夠緩解KOA的進展。但OP和KOA之間的關系究竟如何，仍然存在很大的爭議。從骨質的微觀結構對兩種疾病進行進一步探討，將是研究兩種疾病關系并采取針對性治療方案的趨勢之一。