替莫唑胺用于惡性神經膠質瘤手術聯合125I粒子植入術后輔助化學治療的安全性評價

王 濤 趙智偉

1)河南平頂山市第一人民醫院神經外科 平頂山 467000 2)河南科技大學第一附屬醫院康復科 洛陽 473000

替莫唑胺用于惡性神經膠質瘤手術聯合125I粒子植入術后輔助化學治療的安全性評價

王 濤1)趙智偉2)

1)河南平頂山市第一人民醫院神經外科 平頂山 467000 2)河南科技大學第一附屬醫院康復科 洛陽 473000

目的 觀察替莫唑胺用于惡性神經膠質瘤手術聯合125I粒子植入術后輔助化學治療的療效及安全性評估。方法 選取我院2013-07—2016-05確診為人惡性神經膠質瘤的患者 39例，應用替莫唑胺進行化學治療并隨訪，比較臨床療效、患者生存質量評分、 不良反應等情況。結果 39 例患者治療總有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為 61.47% 和 89.11%；治療前患者生存質量評分為(32.52±7.83)分，低于治療后的(78.22±9.73)分；消化道癥狀 15例(38.46%)，白細胞減少6例(15.38%)。結論 替莫唑胺治療惡性神經膠質瘤手術聯合125I粒子的術后治療具有較好臨床療效，且不良反應發生率低，有助于患者生活質量的提高，是理想的惡性神經膠質瘤綜合治療方案。

惡性神經膠質瘤；替莫唑胺；125I粒子；安全性評價

神經膠質瘤是最常見的一種顱內腫瘤，也是一種預后較差的腦部腫瘤，生存期12～14個月，5 a生存率不到3%[1]。目前，標準的治療方案是術后輔助放化療，放療主要是以顱外照射為主，而化療則主要口服替莫唑胺。除一些體積不大且位置合適的腫瘤外，大多數腫瘤都應該進行綜合治療，即術后輔助放化療。文獻報道，手術過程中病變周圍植入放射性粒子近距離放射治療，能夠比較有效地控制局部病變進展[2]。替莫唑胺(TMZ)是二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，口服吸收迅速，生物利用度高，且抗腫瘤譜廣，不經過肝臟代謝，能夠進入腦脊液，在腦脊液中達到較高的藥物濃度，從而抑制腫瘤生長[3]。本文分析替莫唑胺聯合125I粒子植入近距離照射的臨床療效和不良反應，現分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013-07—2016-05我院收治的確診為惡性神經膠質瘤的患者39例，均經術后病理證實。男26例，女13例；年齡22～65歲，中位年齡40.5歲；腫瘤病理分型：膠質母細胞瘤21例，間變型星形細胞瘤12例，間變性少突膠質細胞瘤5例，間變型管膜瘤1例；腫瘤部位：大腦半球淺表23例，島葉11例，丘腦4例，腦干1例。

1.2 方法 39例患者均順利完成手術，并全部在術中顱內植入125I粒子。術后未發生肢體癱瘓、昏迷、出血等并發癥。經CT證實放射性粒子的位置無變化。所有患者術后口服替莫唑胺膠囊(江蘇天士力帝益藥業有限公司，規格50 mg/粒)150～200 mg，連續 5 d，間歇23 d，4周一療程，共5 個療程。所有患者治療前、治療結束當月、治療后3個月時進行增強 CT檢查。

1.3 觀察指標及療效判定標準 完全緩解(CR)：影像學顯示腫瘤完全消失，且持續時間超過4周。部分緩解(PR)：腫瘤體積減少超過50%，且無新病灶出現，該狀態持續時間超過4周；穩定(SD)：體積減小50%以下或增大小于25%；進展(PD)：出現新病灶或腫瘤體積增大超過25%。PR+CR為有效，以PR+CR+SD為疾病控制。治療期間患者的生存質量的評價采用生存質量評分表進行。

1.4 統計學處理 采用Ridit分析對患者分析，ORR和DCR分析采用卡方檢驗的方法。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療結束時，39例患者中完全緩解14例，部分緩解8例，穩定9例，進展8例，ORR和DCR分別為56.41%和79.48%。

2.2 生存質量評分 39例患者治療前生存質量評分為(32.52±7.83)分，治療后為(78.22±9.73)分，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 不良反應 化療期間出現消化道癥狀15例(38.46%)，白細胞減少6例(15.38%)。化療期間，患者出現顱內壓增高的臨床表現時給予脫水、激素等對癥處理后癥狀可緩解。

3 討論

腫瘤治療提倡多學科多手段綜合治療，膠質瘤的治療也不例外，術后放化療是常規輔助治療模式。術后放化療也是膠質瘤的標準治療模式。但所有的治療手段對提高膠質瘤的整體預后并不明顯，原因有以下幾個方面：(1)膠質瘤細胞的異構性，限制了細胞通路特異性靶向藥物的應用；由于膠質瘤細胞較強的侵襲性，導致手術幾乎不可能完整的切除，限制了手術的徹底性，因此，術后復發幾乎是不可避免的；(3)血腦屏障(BBB)的存在，使大多數化療和靶向制劑無法到達病灶，不能發揮相應的治療作用。最近有報道新的抗血管生成抗體-貝伐單抗(阿瓦斯丁?)有利于改善膠質瘤的預后，但并不能改善新診斷患者的總生存期[4]。因此，迫切需要開發新的治療策略以提高膠質瘤患者的生存期和生活質量。

替莫唑胺是膠質瘤術后的標準治療方案中的一線治療藥物，可以與放射治療聯合或作為一個單藥進行維持治療。作為DNA烷基化制劑，替莫唑胺可以混入甲基鳥嘌呤和腺嘌呤堿基的DNA，導致DNA雙鏈斷裂，細胞周期阻滯，最終導致細胞死亡。然而，替莫唑胺也并不是完美無缺的，也存在一些缺陷。替莫唑胺攻擊DNA并沒有選擇性，因此能導致造血干細胞受損出現劑量限制性的血液毒性，因此臨床運用過程當中，與其他治療手段的有效結合，最大程度的降低單藥本身所帶來的毒副作用，提高治療效果是我們追求的目標。

根據患者腫瘤的位置和手術切除情況，在關顱前局部置入放射性粒子可以產生良好的治療效果。理論上講，如果術后再結合相應的化療，應該能夠達到更好的治療效果，原因有：(1)方面持續放射不僅能夠殺滅增殖期的腫瘤細胞，且對靜止期的腫瘤細胞也有殺滅作用，且減少了顱外照射的不良反應。(2)全身化療藥物可以增加腫瘤細胞對射線的敏感性，放大放射治療的作用。而且由于內放射減少了放療的副作用，聯合治療時化療藥物應用的劑量也相應有所提高。

一般情況下，化療聯合放療治療膠質母細胞瘤(GBM)的2 a生存率為8%～12%，而Stupp等[5]研究表明，替莫唑胺同期顱外放射治療新診斷GBM，2 a生存率可以達到31%，與其他方案相比優勢明顯。目前，口服的化療藥物越來越多，替莫唑胺是新型烷化劑，具有抗瘤譜廣，能夠通過血腦屏障，且不良反應小，臨床應用方便，治療效果較為理想的腫瘤的化療藥物，是化療藥物中治療中樞神經系統惡性腫瘤的首選。本研究結果表明，5個療程結束后，39例患者的有效率為61.47%，疾病控制率為89.11%；治療后患者生存質量評分(78.22±9.73)分，高于治療前的(32.52±7.83)分。

綜上，惡性神經膠質瘤手術聯合125I粒子植入患者術后給予替莫唑胺口服治療，能夠有效控制病情進展，延長其無進展生存期，且不良反應小，值得臨床推廣。

[1] Nicolasjilwan M，Hu Y，Yan C，et al.Addition of MR imaging features and genetic biomarkers strengthens glioblastoma survival prediction in TCGA patients[J].Journal of neuroradiology Journal de neuroradiologie，2015，42(4)：212-221.

[2] 劉冰.磁共振成像引導顱內腫瘤微創治療的優劣分析[J].中國腫瘤臨床，2016，43(11)：467-470.

[3] Fang C，Wang K，Stephen ZR，et al.Temozolomide nanoparticles for targeted glioblastoma therapy[J].ACS applied materials & interfaces，2015，7(12)：6 674-6 682.

[4] Barajasr RF，Butowski NA，Phillips JJ，et al.The Development of Reduced Diffusion Following Bevacizumab Therapy Identifies Regions of Recurrent Disease in Patients with High-grade Glioma[J].Academic radiology，2016，23(9)：1 073-1 082.

[5] Stupp R，Mason WP，Van Den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].The New England journal of medicine，2005，352(10)：987-996.

(收稿2016-09-24)

R739.41

B

1673-5110(2017)04-0120-02