休止期脫發診療新進展

章星琪

510080廣州，中山大學附屬第一醫院皮膚科

休止期脫發診療新進展

章星琪

510080廣州，中山大學附屬第一醫院皮膚科

正常毛囊周期循環往復，經過生長期（anagen）2～8年、退行期（catagen）4～6周、休止期（telogen）2～4個月和脫出期（exogen）。脫出期是自毛干脫出后至下一個周期的新毛干長出為止，為休止期晚期和生長期早期。整個頭皮有約10萬個毛囊，90%～95%處于生長期，5%～10%處于休止期，僅有少數毛囊處于退行期，每天毛發脫落100～150根［1］。毛囊各自為中心進行不同步的周期循環，正常情況下不會同時大量脫發，不同于動物的毛囊會進行同步循環，有明顯的脫毛期。如果毛囊周期循環出現問題，則會導致異常性脫發。

休止期脫發是一種由于毛囊周期紊亂、以大量休止期毛發同步脫落為特征的彌漫性、非瘢痕性脫發疾病，由Kligman在1961年命名［2］。此時頭皮毛囊70%處于生長期，30%處于休止期。休止期脫發是彌漫性脫發的最常見的病種，根據病程長短可分為急性和慢性［1］。急性休止期脫發起病急，每日脫發量＞300根，常引起患者心理壓力增大。潛伏期一般為2～3個月。病程多持續4～6個月，95%的患者脫發能在半年內自行得到控制。慢性休止期脫發往往與慢性病伴發，可稱為慢性彌漫性休止期脫發，少數屬特發性，即慢性休止期脫發，無明顯病因。病程常＞6個月，可長達2～3年。季節性休止期脫發可發生于正常人，脫發量較正常略多，但一般不超過100根，且持續時間＜1個月。

一、流行情況和發病因素

休止期脫發多為散發或亞臨床病例，故發病率未見精確統計。急性休止期脫發發病前2～4個月可有誘發因素，如發熱、重病、住院、手術、出血、藥物、節食、產后、重金屬（如砷、鉈、硒等）、日光性、頭皮接觸性皮炎、離婚、喪偶等重大應激事件。亦可發生在每年7～10月份的季節轉換之時，尋找不到誘因的特發性病例可占三分之一。

慢性休止期脫發的誘因包括甲狀腺疾病、缺鐵性貧血、腸病性肢端皮炎、鋅缺乏、節食［3］、低蛋白血癥、胰腺疾病所致營養不良、惡性腫瘤晚期、SLE和皮肌炎、HIV感染、厭食癥；藥物性包括維A酸、細胞毒、抗甲狀腺、抗驚厥、抗凝、抗高血壓藥如β阻滯劑和血管緊縮素轉換酶抑制劑、鋰劑、重金屬鎘［4］、HPV疫苗、多巴胺激動劑、拉莫三嗪、丙戊酸鎂等［2］。目前尚未發現休止期脫發與遺傳相關。

二、發病機制

本病由毛囊周期紊亂所致，毛囊周期改變如生長期和休止期的縮短或延長、毛囊同步循環均可誘導毛干在休止期同步脫出，從而導致休止期脫發的發生。Headington等［5］認為，造成休止期脫發的機制有以下5種：①即刻生長期逸出（immediate anagen release），如應激造成生長期縮短提前進入休止期；②延遲生長期逸出（delayed anagen release），如產后脫發；③即刻休止期逸出（immediate telogen release），如外用米諾地爾導致休止期變短；④短生長期綜合征（short anagen syndrome），即生長期短導致毛發呈短發狀態，如先天性少毛癥和外胚葉發育不良；⑤延遲休止期逸出（delayed telogen release），即休止期延長，如季節性脫發。而Rebora主張可以歸納為3種［6］：①毛干過早脫出，如使用米諾地爾時導致提前進入生長期和休止期縮短，而發生的早期脫發；②毛干同步脫出，如產后脫發和季節性脫發，分別是生長期延長和休止期延長；③毛囊提早進入休止期，如藥物、節食和自身免疫等病理性因素造成生長期毛囊提前進入休止期。

急性休止期脫發的發生機制大多是即刻生長期逸出即毛囊提早進入退行期；而產后脫發的機制是延遲生長期逸出或同步脫出中的生長期延長類型，即妊娠時生長期延長脫發減少，分娩后同步脫出；季節性脫發則是同步脫出中的休止期延長類型。另外，在HIV病毒感染患者發生休止期脫發時，可觀察到毛囊干細胞凋亡，可能是其發生機制之一。然而，慢性休止期脫發的成因可能是原發的、特發性的，也可能是毛囊生長期長度差異減少所致［7］。

在臨床上，導致毛囊提早進入休止期最多見的是應激，致病因素導致處于生長期Ⅰ～Ⅴ期的毛囊細胞有絲分裂終止，快速進入休止期，導致大面積脫發同步發生。缺鐵、缺鋅、低蛋白和營養不良主要是影響毛母質快速分裂的細胞合成DNA和蛋白質，應激事件和精神壓力可作為主要誘因、加重因素和對脫發的反應，應激可釋放P物質、促腎上腺皮質激素和神經生長因子等，均可誘導毛囊從生長期進入退行期。

三、臨床表現和處理

1.臨床表現：急性休止期脫發的發病急，患者往往能夠說出脫發增多的日期。每日脫發量常達200～300根，甚至可超過1 000根，整個病程脫發總數可超過1萬根。男女均可罹患，但女性多見，原因可能是女性頭發長，脫落后容易引起重視［8］。患者可有頭皮微痛或敏感的伴隨現象。急性休止期脫發病程一般＜3個月，少數達4～6個月。患者常比較焦慮，恐懼是否會全部脫光及大病的征兆。部分患者脫發嚴重，可造成毛發稀疏。脫發多突然停止，也可以是緩慢停止。一般3～6個月后，新生毛發生成替代舊毛發，毛發稀疏情況得到改善。

慢性休止期脫發常累及中年女性［9］，病程長且有波動。產后脫發常累及1/3～1/2的產婦，發生于分娩后2～5個月［10］。季節性脫發多發生于7～10月，可能是日光照射所致。特發性的慢性休止期脫發多發生于中年女性，脫發情況時好時壞，病程＞6個月，可能與生長期縮短有關。由器質性病變造成的慢性彌漫性休止期脫發，多數與營養不良、長期慢性疾病伴發。藥物引起的常發生于用藥后6～12周，機制是藥物導致毛囊提早進入休止期。如果持續用藥脫發持久不愈，可停藥3個月以驗證藥物與脫發的相關性。

頭部檢查可見毛發分布正常，密度正常或減低，極少數患者則明顯降低。少數患者可在短期內失去一半或三分之二的毛發，但未見毛發完全脫落而造成全禿的報道。脫發為彌漫性，全頭均勻分布，枕部與其他部位同等受累，但前額短發和顳部毛發變薄是本病較為明顯的征象。頭皮正常，無炎癥表現，毛干無變細，并可有大量新生短發。拉發試驗陽性或弱陽性，即脫落的毛發達不到陽性標準的10%，只有1%～2%,但遠比正常人多。脫落毛發的發根多為杵狀發，不同于斑禿患者多具有生長期發根的改變。

2.皮膚鏡征象和其他影像檢查：頭皮的皮膚鏡征象主要為多量毳毛生長，毛囊單位的毛干數目正常或略為減少，終毛發干直徑較均勻，粗細差異＜20%，無斷發、黑點等征象［11-12］。另外還可見頭皮近皮面毛干的色素減退，而且隨病程延長，皮膚鏡下色素減退毛干的比例呈線性下降，毳毛比例則呈線性上升，提示可通過頭皮皮膚鏡下毳毛及色素減退毛干的比例大致判斷患者后期病程長短。

頭皮毛發圖像分析檢查的原理基于毛干只在生長期延長。在剃發后2～3 d取相，可以區分延長的生長期毛干和不延長的退行期/休止期，并計算比例。尚可進行拔發試驗和發根顯微相檢查［13］，以觀察休止期發根占所有發根的比例，確定有無休止期發根增多現象。

3.實驗室檢查與病理表現：可進行血常規、鐵蛋白、血清鐵、甲狀腺功能、性激素水平如睪酮和雙氫睪酮、性激素結合蛋白、泌乳素、結締組織病自身抗體、C反應蛋白、血細胞沉降率、梅毒血清學檢查等。

正常頭皮的休止期毛囊大約占所有毛囊的6.5%，生長期∶休止期的比例為14∶1，終毛∶毳毛的比例為8∶1。急性休止期脫發的頭皮組織病理改變與健康人無差異，甚至超過健康人，即生長期∶休止期比例正常或更高。原因可能是活檢時已有多量新生毳毛出現，此時毛囊已經進入生長期，故存在多量的生長期毛囊，生長期比休止期達到或高于正常。無毛囊微小化，終毛比毳毛正常，可與雄激素性脫發相鑒別，后者是4∶1，甚至可達2∶1。慢性休止期脫發的休止期毛囊增多，占所有毛囊的11%，生長期∶休止期改變至8∶1，終毛比毳毛則正常。另外，頭皮組織內基本上無，或者很輕微的炎癥改變［14］。毛囊計數應為在橫切片的皮脂腺層面進行，此水平為永久毛囊，而計算生長期比休止期和終毛比毳毛則需要在其下的周期毛囊層面或豎切面進行。

4.診斷和鑒別診斷：診斷主要通過病史和臨床表現，以及毛發專科檢查。鑒別診斷主要是彌漫性斑禿、雄激素性脫發即男性型、女性型脫發。彌漫性斑禿的發病亦為急性，脫發往往比急性休止期脫發嚴重，可見小脫發斑，脫落的發根是生長期和休止期毛干，皮膚鏡有典型的征象，如感嘆號發、斷發、黑點等［15］。雄激素性脫發有特定的脫發區域，一般只累及頂部和頂枕部，而枕部尤其是下枕部毛發正常［16-17］。尚有極少數患者主訴長期大量脫發，但毛發密度及分布并無異常，需要排除心因性假性脫發，必要時需組織病理學檢查以確診。

5.治療與預后：急性彌漫性脫發常引起患者的恐慌和心理問題，影響美容和生活質量。治療首先是通報病情和安撫患者，預報病程常能使患者得到安慰。停用誘導退行期的藥物如β阻滯劑、維A酸、他巴唑等抗甲狀腺藥物、抗凝劑等，補充鐵、鋅和蛋白質，可使用多種維生素和微量元素。外用5%米諾地爾酊，使休止期縮短，加速生長期的發生。治療前景在于發現對調整毛囊周期針對性更強的藥物，如抑制退行期和脫出期，使毛發更長久地存留在毛囊中。

急性休止期脫發是自限性疾病，絕大部分患者的脫發常在數月內自行緩解。如果長期不緩解，需要考慮雄激素性脫發和彌漫性斑禿，以及腸道吸收不良、貧血、慢性失血的可能性。另外，產后脫發患者愈后會在一定時間內有周期性脫發增多情況，即遺留毛囊周期同步化的情況。少數女性急性休止期脫發和產后脫發患者可繼發女性型脫發［10,18］。

四、毛囊周期研究進展

毛干合成和著色僅在生長期進行，在退行期發生一系列改變，毛囊退行性變、毛球黑素停止合成、毛乳頭濃縮、向上移動、停止在膨大部水平以下。休止期時細胞增殖和生化活動相對靜止，此時杵狀發仍在發鞘內［19］。在排出期毛干排出是主動性的，有蛋白酶參與。

毛囊周期的調控因素有很多種，多個信號傳導通道分子參與周期調控［20］。生長期是由下列因素引起的：WNT家族（WNT3a和 WNT7a），β聯蛋白、noggin、STAT3信號通路、Shh（sonic hedgehog）等；退行期則由轉化生長因子β1和β2、成纖維細胞生長因子5、神經營養因子3和4、腦源性神經營養因子、p75和催乳素等誘導；在骨形態發生蛋白4和轉化生長因子的影響下，毛囊停滯于休止期［21］。另外，內分泌因素、神經精神因素等亦參與其中，各種因素相互影響，協同作用。目前尚不清楚是何種始動因素導致休止期的產生，冀望進一步的研究能夠明辨關鍵分子，加以干涉，以期達到預防和治療的目的。

五、結語

休止期脫發以大量休止期毛發同步脫落為特征，其中急性休止期脫發是彌漫性脫發的常見病種，起病急，每日脫發量可達200～300根或以上。誘發因素通常包括發熱、重病、手術、藥物等重大應激事件，病程多持續3個月左右。治療重點在于病情通告及心理輔導，口服多種維生素等營養藥物，外用5%米諾地爾，以促進休止期毛囊轉入生長期，加速生發過程。

［1］Malkud S.Telogen Effluvium:a Review［J］.J Clin Diagn Res,2015,9（9）:WE01-03.DOI:10.7860/JCDR/2015/15219.6492.

［2］Grover C,Khurana A.Telogen effluvium［J］.Indian J Dermatol VenereolLeprol,2013,79（5）:591-603.DOI:10.4103/0378-6323.116731.

［3］Kaimal S,Thappa DM.Diet in dermatology:revisited［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2010,76（2）:103-115.DOI:10.4103/0378-6323.60540.

［4］Abdel Aziz AM,Sh Hamed S,Gaballah MA.Possible relationship between chronic telogen effluvium and changes in lead,cadmium,zinc,and iron total blood levels in females:a case-control study［J］.Int J Trichology,2015,7（3）:100-106.DOI:10.4103/0974-7753.167465.

［5］Headington JT.Telogen effluvium.New concepts and review［J］.Arch Dermatol,1993,129（3）:356-363.

［6］Rebora A.Telogen effluvium revisited［J］.G Ital Dermatol Venereol,2014,149（1）:47-54.

［7］Gilmore S,Sinclair R.Chronic telogen effluvium is due to a reduction in the variance of anagen duration［J］.Australas J Dermatol,2010,51（3）:163-167.DOI:10.1111/j.1440-0960.2010.00654.x.

［8］楊雨清,戚世玲,李水鳳,等.2例急性休止期脫發的臨床表現［J］.臨床皮膚科雜志,2014,43（9）:545-547.

［9］Chen W,Yang CC,Todorova A,et al.Hair loss in elderly women［J］.EurJDermatol,2010,20（2）:145-151.DOI:10.1684/ejd.2010.0828.

［10］Rebora A,Guarrera M,Drago F.Postpartum telogen effluvium［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30（3）:518.DOI:10.1111/jdv.12914.

［11］Miteva M,Tosti A.Hair and scalp dermatoscopy［J］.J Am Acad Dermatol,2012,67（5）:1040-1048.DOI:10.1016/j.jaad.2012.02.013.

［12］Lacarrubba F,Micali G,Tosti A.Scalp dermoscopy or trichoscopy［J］.Curr Probl Dermatol,2015,47:21-32.DOI:10.1159/000369402.

［13］章星琪.毛發疾病領域診斷技術和方法［J］.中華皮膚科雜志,2012,45（9）:683-686.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2012.09.030.

［14］Sinclair R,Jolley D,Mallari R,et al.The reliability of horizontally sectioned scalp biopsies in the diagnosis of chronic diffuse telogen hair loss in women［J］.J Am Acad Dermatol,2004,51（2）:189-199.DOI:10.1016/S0190.

［15］Zhao Y,Zhang B,Caulloo S,et al.Diffuse alopecia areata is associated with intense inflammatory infiltration and CD8+T cells in hair loss regions and an increase in serum IgE level［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol,2012,78（6）:709-714.

［16］Torres F,Tosti A.Female pattern alopecia and telogen effluvium:figuring out diffuse alopecia［J］.Semin Cutan Med Surg,2015,34（2）:67-71.DOI:10.12788/j.sder.2015.0142.

［17］Bittencourt C,Ferraro DA,Soares TC,et al.Chronic telogen effluvium and female pattern hair loss are separate and distinct forms of alopecia:a histomorphometric and immunohistochemical analysis［J］.Clin Exp Dermatol,2014,39（8）:868-873.DOI:10.1111/ced.12406.

［18］Perez-Mora N,Goren A,Velasco C,et al.Acute telogen effluvium onset event is associated with the presence of female androgenetic alopecia:potential therapeutic implications［J］.Dermatol Ther,2014,27（3）:159-162.DOI:10.1111/dth.12101.

［19］Geyfman M,Plikus MV,Treffeisen E,et al.Resting no more:redefining telogen,the maintenance stage of the hair growth cycle［J］.Biol Rev Camb Philos Soc,2015,90（4）:1179-1196.DOI:10.1111/brv.12151.

［20］Plikus MV,Van Spyk EN,Pham K,et al.The circadian clock in skin:implications for adult stem cells,tissue regeneration,cancer,aging,and immunity［J］.J Biol Rhythms,2015,30（3）:163-182.DOI:10.1177/0748730414563537.

［21］Lee J,Tumbar T.Hairy tale of signaling in hair follicle development and cycling［J］.Semin Cell Dev Biol,2012,23（8）:906-916.DOI:10.1016/j.semcdb.2012.08.003.

章星琪，Email：xingqi.zhang@aliyun.com

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2016-12-14）

（本文編輯：吳曉初）