慢性酒精依賴患者腦的結構及功能MRI研究進展

聶鴻雁 綜述，陳 軍 審校

(武漢大學人民醫院放射科，湖北 武漢 430060)

慢性酒精依賴患者腦的結構及功能MRI研究進展

聶鴻雁 綜述，陳 軍*審校

(武漢大學人民醫院放射科，湖北 武漢 430060)

慢性酒精依賴是一種嚴重危害患者心理和身體健康的成癮性疾病，表現為對酒精的過度渴望以及不可控制性攝入。近年MR已廣泛用于物質成癮性研究，尤其對慢性酒精依賴的研究取得了顯著進展，對酒精依賴的早期預防、診斷、治療以及預后評估具有重要意義。本文就慢性酒精依賴患者腦的結構及功能MRI研究進展作一綜述。

酒精中毒；行為，成癮；磁共振成像

慢性酒精依賴是一種以酒精的持續性、過度性和不可控制性攝入為特點的成癮性疾病，可導致心理和身體的雙重依賴[1]。長期大量飲酒可對神經系統、心血管系統、消化系統等造成損害，特別是對神經系統的損害尤為顯著，表現為一系列神經及精神癥狀，如記憶力減退、執行控制能力減低、決策障礙、認知障礙等[2]，因此酒精依賴的早期預防、診斷、治療以及預后評估尤為重要。目前，慢性酒精依賴的發病機制尚不明確，診斷則主要根據第5版精神障礙診斷與統計手冊(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5)的診斷標準[3]，缺乏客觀的診斷依據。近年迅速發展的功能MRI，在物質依賴的發病機制研究及早期臨床診斷上展示出巨大的優勢，有助于深入了解酒精依賴者腦結構、功能和代謝的改變。本文對慢性酒精依賴患者的腦結構MRI(structural MRI, sMRI)及功能MRI研究進展作一綜述。

1 sMRI

傳統的腦體積測量多采用手動方法，需要耗費大量時間與精力，測量結果也存在較大誤差；近年，基于MRI原理的多種新型定量圖像分析技術發展迅速，被廣泛應用于腦組織形態與結構的測量分析。尤其是基于體素的形態測量學(voxel-based morphometry, VBM)在腦形態結構研究中展現了巨大的優勢。

研究[4]表明,長期酗酒可導致腦組織不同程度的萎縮以及腦室、腦池擴大，其中腦組織萎縮最突出區域為額葉。有研究[5]指出，腦萎縮的程度與飲酒的量以及年限呈明顯正相關。2015年的一項Meta分析[6]發現酒精依賴者的前額葉皮層、背側紋狀體/島葉、扣帶回皮層灰質萎縮最為顯著。與對照組相比，酒精依賴組獎賞相關功能腦區的灰質體積明顯減小[7]，而獎賞功能異常在酒精成癮機制中發揮了重要的作用。

近年也有學者研究酒精依賴者腦組織形態和結構的改變是否存在性別差異。Hommer等[8]發現女性酒精依賴者灰質和白質體積減小更明顯，同時腦室、腦池的擴大也更明顯。然而，另一個基于性別的研究卻發現男性和女性酒精依賴者的腦室擴大程度、大腦灰質和白質萎縮程度的差異無統計學意義[9]。研究結果不完全一致，仍然需要后續設計更優化、大樣本的實驗研究證實。

2 功能MRI

2.1 擴散張量成像(diffusion tensor image, DTI) DTI利用組織內水分子擴散的各向異性原理評價組織結構及其生理狀態，可實現對腦白質神經纖維束的無創精細三維重建，并可反應其解剖連通性的方向，屬于廣義的功能MRI范疇，常用的量化參數包括各向異性(fractional anisotropy, FA)、平均擴散率(mean diffusivity, MD)等。

研究[10-12]發現，酒精依賴者部分腦白質纖維束稀疏并存在一定的中斷，從而導致受損腦區神經功能異常。Chanraud等[10]研究發現酒精依賴者中腦和腦橋間的白質纖維束連接損壞，導致一系列的神經功能、認知的異常。Yeh等[11]研究發現酒精依賴者額葉和邊緣系統纖維束部分中斷，導致獎賞系統腦區功能異常，從而揭示了酒精依賴者成癮的可能機制。另一項研究[12]發現酒精依賴者雙側額枕束受損，從而導致視覺處理能力減低；而視覺處理能力減低，可能導致一定程度的認知障礙。

慢性飲酒對腦白質的影響也可能存在一定的性別和年齡差異；Pfefferbaum等[13]研究發現，女性腦白質纖維束更容易發生破壞。Sorg等[14]研究發現長期飲酒會破壞額葉白質的完整性，且額葉白質受損程度與年齡呈正相關。Zou等[15]利用4.0T MR掃描儀對慢性飲酒者不同戒斷時期白質纖維束變化進行研究，發現與對照組相比，酒精依賴組戒斷1周時胼胝體、右側扣帶回、外囊和海馬FA值減低，戒斷4周后僅胼胝體體部FA值仍低于對照組，其他腦區FA值均恢復到正常范圍，說明酒精依賴者戒斷后腦白質纖維可能存在一定程度的修復，為臨床的早期治療以及治療后療效評估提供了影像學依據。

2.2 磁共振波譜( magnetic resonance spectroscopy，MRS) 物質依賴患者早期即可發生腦代謝物的異常變化，遠遠早于腦病理結構的改變。MRS利用化學位移原理區分不同共振頻率的原子核，從而實現對不同代謝產物的檢測，是目前唯一能夠實現對活體組織化學物質濃度進行無創檢測的技術。目前應用于臨床的主要是1H-MRS和31P-MRS，以1H-MRS的應用較為廣泛。

人腦1H-MRS檢測的代謝產物主要包括N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、肌酸(creatine， Cr)、膽堿(choline， Cho)、乳酸(lactate, Lac)等，其中NAA主要存在于功能正常的神經元，其濃度減低被認為是神經元缺失或受損的標志；Cr濃度相對穩定，常用作參照物；Cho反映細胞膜的代謝狀態，在細胞膜合成旺盛時升高；Lac是無氧糖酵解的終產物，通常在病理狀態下可檢測到異常的乳酸峰。

目前關于酒精依賴患者的MRS研究結果并不完全一致，但多數研究認為慢性飲酒者額葉NAA和Cho水平減低。Mason等[16]研究發現酒精依賴者戒斷1～3個月后NAA水平無明顯改變。近期的一項研究發現，戒斷前和戒斷2周后海馬區NAA水平始終處于減低的狀態[17]。然而，Bartsch等[18]指出戒斷 6～7周時NAA水平相對升高，戒斷1～3個月后小腦和額葉Cho水平也有所回升，表明酒精戒斷后大腦可能存在潛在的修復。這些研究結果存在部分不一致性，可能與掃描設備差異、個體的神經可塑性、酒精戒斷的時間長短以及受試者年齡的差異有關。

Schweinsburg等[19]對不同性別酒精依賴者進行研究，發現僅女性額葉前扣帶回皮質區的NAA水平顯著降低，表明慢性飲酒對腦代謝的影響可能存在一定的性別差異，即女性額葉神經元可能更容易受到損傷。Prisciandaro等[20]研究發現，掃描前2周重度飲酒的酒精依賴者比掃描前輕度飲酒的酒精依賴者背側前扣帶回皮質NAA濃度下降更明顯，而背側前扣帶回功能障礙可能導致情緒調節異常、執行控制能力減低。苗煥民等[21]研究發現酒精依賴組右側海馬頭部的Cho/Cr、NAA/Cr較對照組減低，而海馬在記憶功能中發揮著重要的作用，推測酒精依賴者記憶功能的減低可能與右側海馬神經元的損傷存在一定的聯系。

2.3 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging, PWI) PWI可反映活體組織血流灌注狀況、評價局部組織活力。傳統灌注成像通常采用動態磁敏感對比增強(dynamic susceptibility contrast enhancement, DSC)技術，DSC基于血腦屏障模型，需要使用外源性對比劑，而近年來由于硬件設備的進步，重新興起的動脈自旋標記(artery spin labeling, ASL)灌注成像則利用自身動脈血作為天然內源性示蹤劑，具有安全無創、操作簡單、可重復性好、利于隨訪的優勢。

Gazdzinski等[22]采用ASL研究發現酒精依賴者額葉、頂葉灰質灌注較正常對照組減低，且額葉灰質灌注減低的程度比頂葉明顯，還發現當酒精依賴者同時合并尼古丁依賴時，額頂葉的灌注減低更明顯。Durazzo等[23]研究發現，酒精依賴者在進行短期戒斷后，戒斷后復飲組頂葉灰質灌注恢復正常，而額葉灰質的灌注仍低于持續戒斷組，說明額葉不可逆的灌注減低可能導致腦功能異常，從而誘發復飲；推測額葉灰質的灌注是否減低可用于預測酒精依賴者戒斷后是否會產生復飲現象。Rickenbacher等[24]研究發現，酒精對腦灌注的影響存在一定的性別差異。Jordaan等[25]采用固定劑量氟哌啶醇治療19例酒精引起精神障礙的患者，并對治療前后的腦灌注進行研究，發現治療后左尾狀核和左額葉血流量增加，額葉、顳葉、頂葉、枕葉、丘腦和小腦局部血流量的變化與癥狀的嚴重程度呈顯著負相關，提示可能存在這些腦區的功能障礙，從而導致一系列的神經功能及認知障礙，如記憶力減退、執行控制能力減低等。

2.4 BOLD-fMRI BOLD-fMRI利用功能活動腦區耗氧量的增加引起氧合血紅蛋白濃度改變的原理，從而檢測信號的改變。近年來BOLD-fMRI被廣泛應用于腦功能活動研究，具有無創、易于采集、分辨率高、可重復好等優點；其主要的研究方法包括任務相關fMRI以及靜息態fMRI。

任務相關fMRI通過在線索刺激下采集實時數據，比較試驗組和對照組線索刺激時腦功能活動的差異。Grusser等[26]研究發現，與健康對照組相比，酒精依賴組在面對酒精相關視覺線索刺激時，中腦邊緣多巴胺系統、視覺空間注意網絡、顳葉存在明顯的功能激活。另一項研究[27]發現輕度飲酒者在線索刺激時腹側紋狀體的激活，而重度飲酒組則出現背側紋狀體的激活；Dager等[28]也研究發現與輕度飲酒者相比，重度飲酒者給予酒精圖片刺激時背側紋狀體激活明顯增加；說明輕、重度飲酒者激活腦區存在差異。Claus等[29]在一項大樣本研究中發現被酒精線索激活的核心區域主要包括背側紋狀體，島額皮質、前扣帶皮層和腹側被蓋區。上述研究表明背側紋狀體在酒精成癮及復飲機制中發揮了重要的作用。

在對情緒的處理上，酒精依賴者存在一定的功能異常；一項研究[30]發現，酒精依賴者枕、顳葉對不同情緒表情刺激的敏感性減低；Kim等[31]研究發現酒精依賴者在誘發厭惡反應的圖片線索時，杏仁核和顳中回的激活減少；表明酒精依賴者可能對厭惡線索刺激的敏感性減低。在對風險事件的決策上，酒精依賴者表現出一定的決策障礙，其更易做出高風險的決策，表現出獎勵網絡，認知控制網絡和默認網絡的異常激活[32]。

人腦即使在靜息狀態下也存在自發神經活動，而靜息態fMRI即在無任務的狀態下進行，可得到靜息狀態下腦功能活動的改變，且受試者配合更好，數據一致性也較高。

Weiland等[32]研究發現，問題飲酒者的執行控制網絡、基底神經節網絡以及初級視覺網絡的功能連接較對照組明顯降低，且執行控制網絡的功能連接強度與酒精濫用程度呈明顯負相關，可能導致酒精的濫用、依賴以及復飲。國內學者郭靈紅等[33]研究發現酒精成癮者默認網絡的右側楔前葉功能連接較對照組減低，提示酒精依賴者情景提取功能可能存在異常，從而導致戒斷后復飲。Zhu等[34]研究發現，與正常對照組相比，酒精依賴組凸顯網絡、默認網絡、眶額皮層網絡、左側執行控制網絡、杏仁核紋狀體網絡功能連接增強；而執行控制網絡以及視覺輸入網絡的功能連接增強，可能是一種潛在的神經功能代償[35]。Jansen等[36]研究發現酒精依賴組左側額頂葉的執行控制網絡與獎賞網絡功能連接增強，從而推測出酒精依賴的可能成癮機制。

3 展望

在傳統MRI的基礎上，各類新型功能成像技術發展迅速，為物質依賴的發病機制、早期診斷、治療指導、預后評估等方面提供了證據。國內外學者對酒精依賴者的腦結構、代謝、功能等多個方面展開了研究，為慢性酒精依賴的預防、早期診斷與治療打下了理論基礎；尤其近年來腦復雜功能網絡研究為酒精成癮、復飲的機制提供了新的視角，同時也解釋了酒精依賴者認知功能障礙的可能機制；隨著今后與動物實驗相結合的sMRI和fMRI研究逐步開展，MRI新技術將在酒精依賴上展現出更大的臨床價值。

[1] Schuckit MA. Alcohol-use disorders. Lancet, 2009,373(9662):492-501.

[2] National Collaborating Centre for Mental Health. Alcohol-use disorders: Diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence. Leicester (UK): British Psychological Society， 2011:17-19.

[3] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. VA: American Psychiatric publishing, 2013：490-503.

[4] 李金鋒，陳志曄，馬林．酒精成癮者的體素全腦形態測量學分析．中華放射學雜志，2011，45(9)：827-830．

[5] Segobin SH, Chételat G, Le Berre AP, et al. Relationship between brain volumetric changes and interim drinking at six months in alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res, 2014,38(3):739-748.

[6] Xiao PR, Dai ZY, Zhong JG, et al. Regional gray matter deficits in alcohol dependence: A meta-analysis of voxel-based morphometry studies. Drug Alcohol Depend, 2015,153(8):22-28.

[7] Makris N, Oscar-Berman M, Jaffin SK, et al. Decreased volume of the brain reward system in alcoholism. Biol Psychiatry, 2008,64(3):192-202.

[8] Hommer D, Momenan R, Kaiser E, et al. Evidence for a gender-related effect of alcoholism on brain volumes. Am J Psychiatry, 2001,158(2):198-204.

[9] Demirakca T1, Ende G, K?mmerer N, et al. Effects of alcoholism and continued abstinence on brain volumes in both genders. Alcohol Clin Exp Res, 2011,35(9):1678-1685.

[10] Chanraud S, Reynaud M, Wessa M, et al. Diffusion tensor tractography in mesencephalic bundles: Relation to mental flexibility in detoxified alcohol-dependent subjects. Neuropsychopharmacology, 2009,34(5):1223-1232.

[11] Yeh PH, Simpson K, Durazzo TC, et al. Tract-Based spatial statistics(TBSS)of diffusion tensor imaging data in alcohol dependence: Abnormalities of the motivational neurocircuitry. Psychiatry Res, 2009,173(1):22-30.

[12] Bagga D, Sharma A, Kumari A, et al. Decreased white matter integrity in fronto-occipital fasciculus bundles: Relation to visual information processing in alcohol-dependent subjects. Alcohol, 2014,48(1):43-53.

[13] Pfefferbaum A, Adalsteinsson E, Sullivan EV. Supratentorial profile of white matter microstructural integrity in recovering alcoholic men and women. Biol Psychiatry, 2006,59(4):364-372.

[14] Sorg SF, Squeglia LM, Taylor MJ, et al. Effects of aging on frontal white matter microstructure in alcohol use disorder and associations with processing speed. J Stud Alcohol Drugs, 2015, 76(2):296-306.

[15] Zou YK, Murray DE, Durazzo TC, et al. Effects of abstinence and chronic cigarette smoking on white matter microstructure in alcohol dependence: Diffusion tensor imaging at 4 T. Drug Alcohol Depend, 2017,175(6):42-50.

[16] Mason GF, Krystal JH. MR spectroscopy: Its potential role for drug development for the treatment of psychiatric diseases. NMR Biomed, 2006,19(6):690-701.

[17] Frischknecht U, Hermann D, Tunc-Skarka N, et al. Negative association between MR-spectroscopic glutamate markers and gray matter volume after alcohol withdrawal in the hippocampus: A translational study in humans and rats. Alcohol Clin Exp Res, 2017,41(2):323-333.

[18] Bartsch AJ, Homola G, Biller A, et al. Manifestations of early brain recovery associated with abstinence from alcoholism. Brain, 2007,130(1):36-47.

[19] Schweinsburg BC, Alhassoon OM, Taylor MJ, et al. Effects of alcoholism and gender on brain metabolism. Am J Psychiatr, 2003,160(6):1180-1183.

[20] Prisciandaro JJ, Schacht JP, Prescot AP, et al. Associations between recent heavy drinking and dorsal anterior cingulate N-acetylaspartate and glutamate concentrations in non-treatment-seeking individuals with alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res, 2016,40(3):491-496.

[21] 苗煥民，陳軍，查云飛，等．慢性酒精依賴患者海馬體積的MRI及1H-MRS測量結果．中華放射學雜志，2010，44(12)：1276-1279．

[22] Gazdzinski S, Durazzo TC, Jahng GH, et al. Effects of chronic alcohol dependence and chronic cigarette smoking on cerebral perfusion: A preliminary magnetic resonance study. Alcohol Clin Exp Res, 2006,30(6):947-958.

[23] Durazzo TC, Gazdzinski S, Mon A, et al. Cortical perfusion in alcohol-dependent individuals during short-term abstinence: Relationships to resumption of hazardous drinking after treatment. Alcohol, 2010,44(3):201-210.

[24] Rickenbacher E, Greve DN, Azma S, et al. Effects of alcohol intoxication and gender on cerebral perfusion:An arterial spin labeling study. Alcohol, 2011,45(8):725-737.

[25] Jordaan GP, Warwick JM, Nel DG, et al. Alcohol-induced psychotic disorder: Brain perfusion and psychopathology-before and after anti-psychotic treatment. Metab Brain Dis, 2012,27(1):67-77.

[26] Grusser SM, Wrase J, Klein S, et al. Cue-induced activation of the striatum and medial prefrontal cortex is associated with subsequent relapse in abstinent alcoholics. Psychopharmacology (Berl), 2004,175(3):296-302.

[27] Vollst?dt-Klein S, Wichert S, Rabinstein J, et al. Initial, habitual and compulsive alcohol use is characterized by a shift of cue processing from ventral to dorsal striatum. Addiction, 2010,105(10):1741-1749.

[28] Dager AD, Anderson BM, Stevens MC, et al. Influence of alcohol use and family history of alcoholism on neural response to alcohol cues in college drinkers. Alcohol Clin Exp Res, 2013,37(Suppl 1):E161-E171

[29] Claus ED, Ewing SW, Filbey FM, et al. Identifying neurobiological phenotypes associated with alcohol use disorder severity. Neuropsychopharmacology, 2011,36(10):2086-2096.

[30] Alba-Ferrara L, Muller-Oehring EM, Sullivan E, et al. Brain responses to emotional salience and reward in alcohol use disorder. Brain Imaging Behav, 2016,10(1):136-146.

[31] Kim SM, Han DH, Min KJ, et al. Brain activation in response to craving-and aversion-inducing cues related to alcohol in patients with alcohol dependence. Drug Alcohol Depend, 2014,141(8):124-131.

[32] Weiland BJ, Sabbineni A, Calhoun VD, et al. Reduced left executive control network functional connectivity is associated with alcohol use disorders. Alcohol Clin Exp Res, 2014,38(9):2445-2453.

[33] 郭靈紅，彭德昌，周福慶，等.酒精成癮者靜息態缺省模式網絡fMRI.中國醫學影像技術，2014，30(8)：1165-1169.

[34] Zhu X, Cortes CR, Mathur K, et al. Model-free functional connectivity and impulsivity correlates of alcohol dependence:A resting-state study. Addict Biol, 2017,22(1):206-217.

[35] Mueller-Oehring EM, Jung YC, Pfefferbaum AA, et al. The resting brain of alcoholics. Cerebral Cortex, 2015,25(11):4155-4168.

[36] Jansen JM, Van Wingen G, Van Den Brink WA. Resting state connectivity in alcohol dependent patients and the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation. European Neuropsychopharmacology, 2015,25(12):2230-2239.

ProgressesofstructuralMRIandfunctionalMRIinpatientswithchronicalcoholdependence

NIEHongyan,CHENJun*

(DepartmentofRadiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Chronic alcohol dependence is an addictive disorder, which is characterized by the excessive craving and uncontrollable drinking. It seriously endangers the patients' psychological and physical health. Recently, MRI has been widely used in the research of substance addiction, especially the alcohol dependence and has made a great progress. It has a great impact on the early prevention, diagnosis, treatment and prognosis of the disease. The progresses of structural and functional MRI in chronic alcohol dependence were reviewed in this article.

Alcoholism; Behavior, addictive; Magnetic resonance imaging

R749.62; R445.2

A

1003-3289(2017)12-1902-05

湖北省衛生計生西醫類一般項目(WJ2015MB095)。

聶鴻雁(1990—)，女，湖北宜昌人，在讀碩士。研究方向：中樞神經系統影像學。E-mail： niehongyan@whu.edu.cn

陳軍，武漢大學人民醫院放射科，430060。

E-mail：whuchenjun@163.com

2017-06-05

2017-09-04

10.13929/j.1003-3289.201706030