抗高原缺氧藏藥的研究進展

西藏民族大學醫學院藏藥篩選實驗室、生命科學基礎實驗室，陜西 咸陽 712082

抗高原缺氧藏藥的研究進展

張景瑜門連超吳曉軍李捷趙勤*

西藏民族大學醫學院藏藥篩選實驗室、生命科學基礎實驗室，陜西 咸陽 712082

藏醫藥是我國民族醫學重要的組成部分之一，近些年來對藏醫藥的研究開發取得了很多有價值的成果。尤其在治療高原缺氧方面，藏藥以其特有的生長環境顯示了良好的抗缺氧作用，紅景天、藏紫苑、唐古特青蘭、三味檀香散等藏藥都被證實可以改善機體的缺氧狀態，緩解由于高原缺氧對機體所造成的不適癥狀。總結目前對高原反應、高原缺氧具有保護作用的藏藥研究進展，以期對今后藏藥開發和臨床應用提供參考。

藏藥；高原缺氧；抗缺氧；抗氧化；研究進展

藏藥發源于我國西藏，主要分布于青藏高原。西藏具有地形多樣、太陽輻射強、晝夜溫差大等特殊的自然條件，形成了其獨特而豐富的植物資源種類，是我國家藥用植物的大寶庫，據初步統計有藏藥3000余種。藏藥應用歷史悠久，已有兩千多年的歷史，在長期的醫療實踐過程中形成了獨特的藏醫藥學理論體系并具有濃厚的民族特色。隨著現代科學的進步，研究人員試圖用現代醫學的方式對藏藥的有效成份、藥理作用和藥用價值進行更進一步的研究。近年發現很多藏藥在治療高原缺氧方面有著很好的作用，如紅景天、藏紫菀、唐古特青蘭等，它們可以通過降低自由基的含量、減少脂質過氧化等途徑，從而減少高原缺氧環境對機體造成的損傷。筆者從抗高原缺氧單味藥和復方藥兩個方面對藏藥抗高原缺氧作用及其物質基礎加以總結，為今后藏藥開發和臨床轉化提供參考。

1 抗高原缺氧的單味藏藥

1.1 垂頭菊屬 垂頭菊屬，屬于雙子葉植物綱桔梗目菊科植物，以野生為主。矮垂頭菊及喜馬拉雅垂頭菊屬于垂頭菊屬。矮垂頭菊生長于海拔3300～3400m的常年低壓、低氧的環境中，傳統藏醫認為矮垂頭菊性涼味苦，有清熱解毒的功效。有研究發現[1]矮垂頭菊對高原缺氧具有一定的保護作用，矮垂頭菊乙醇提取物(Ethanol extract of Cremanthodium humile,EECH)是一種天然的抗氧化劑，對體外自由基有一定的清除能力，對O-的清除能力甚至高于維生素C，EECH還可降低高原缺氧小鼠心腦組織中脂質過氧化的產物 MDA ，增加心腦組織中抗氧化酶SOD、 CAT 和 GSH-Px 的含量，提示EECH具有保護低壓缺氧對小鼠心、腦組織造成的損傷，抗氧化作用可能是其抗高原缺氧途徑之一，實驗還發現其抗氧化作用與其高濃度的總黃酮有關。蔣煒等[2]發現喜馬拉雅垂頭菊正丁醇部位同樣可以提高小鼠腦組織和心肌組織中抗氧化酶的含量，減少自由基的含量。并且喜馬拉雅垂頭菊正丁醇部位通過調節高原缺氧小鼠腦線粒體中參加三羧酸循環與氧化磷酸化的相關酶，改善低壓、低氧環境中小鼠腦線粒體的能量代謝而發揮作用。

1.2 藏紫菀 藏語稱為“美朵路梅”，屬于雙子葉植物綱菊科紫菀科紫菀屬植物，有重冠紫菀和緣毛紫菀之分，味苦、寒。傳統藏醫學認為其有清熱解毒，祛痰鎮咳等功效，常應用于呼吸系統疾病的治療中。現代醫學研究發現藏紫菀具有一定的抗缺氧能力，且其水提取物明顯高于其乙醇提取物[3]。其發揮抗缺氧作用和緩解氧化應激相關，可以提高低壓缺氧狀態下小鼠腦組織中 SOD、CAT、GSH 和 GSH-Px 的活性，降低小鼠腦組織中 MDA、 LD 及 LDH 的含量，從而增強高原缺氧小鼠腦組織的抗氧化能力，發揮對高原低壓缺氧損傷小鼠腦組織的保護作用。核因子 2(NF-E2)的相關因子(Nrf 2)是在細胞發生抗氧化損傷時起到調控作用的轉錄因子。何蕾等[4-6]發現，藏紫菀總黃酮還可以通過激活 Nrf 2 通路使高原缺氧小鼠的腦組織中產生更多的SOD，提高抗高原缺氧能力。其抗氧化能力和藏紫菀總黃酮的含量成正相關，總黃酮的抗缺氧活性甚至優于乙酰唑胺和蘆丁。

1.3 唐古特青蘭 又稱甘青青蘭，屬藏醫常用藥材，早在《晶珠本草》中就有記載。其性寒、味甘苦，全草入藥，可清肝胃之熱，常用于胃炎、肝炎等的治療中[7]。李永芳課題組發現唐古特青蘭可通過清除低壓缺氧產生的過多ROS和阻斷脂質過氧化反應來改善高原缺氧引起的肺動脈高壓和肝臟損害[8-9]。李曉東等[10]對不同方法制備唐古特青蘭的成分及抗氧化能力進行了分析和比較，發現唐古特青蘭的抗氧化活性與總黃酮和總多酚的含量呈現正相關。

1.4 螃蟹甲 藏語稱為“露木爾”，唇形科糙蘇屬，干燥塊根入藥，廣泛分布于西藏、青海海拔2700～4800 m 地區。傳統藏醫學將螃蟹甲應用于祛風活絡、強筋壯骨、清熱消腫、止咳祛痰的治療中。現有研究發現，螃蟹甲含有大量苯乙醇苷(PhGCS)，可通過調節高原缺氧大鼠腦和肺組織的水鹽代謝，降低腦含水量和肺含水量，從而減少高原缺氧狀態下腦水腫和肺水腫的發生；研究還發現PhGCS可以明顯改善缺氧大鼠腦組織和肺組織中的SOD、GSH活性，降低MDA含量，提高低壓缺氧狀態下大鼠腦肺組織的抗氧化活性；PhGCS同時可以降低一些炎癥細胞因子的含量，如降低腦肺組織及血清中IL-1β、TNF-α和VEGF，PhGCS還可降低腦組織中HIF-1αmRNA和NF-κB蛋白的表達，抑制高原缺氧造成的炎性反應[11-12]。上述研究均表明螃蟹甲對機體處在低壓缺氧狀態時有一定保護作用。

1.5 大苞雪蓮 大苞雪蓮屬于雙子葉植物綱桔梗目菊科菜薊族風毛菊屬，雪蓮花的一個品種。干燥地上部分入藥，具有溫腎助陽、祛風除濕、活血的功效。現代藥理研究表明大苞雪蓮具有抗氧化、抗腦缺血再灌注損傷和抗疲勞等多種藥理作用。有研究表明[13-14]大苞雪蓮乙醇提取物( Ethanol Extract from Saussurea involucrata， EES)對缺氧小鼠的三大物質物質代謝有很好的調節作用，并可緩解由于低壓缺氧所導致的機體能量代謝障礙。EES可改善缺氧小鼠心肌組織和腦組織中SOD、LDH 活性，降低 MDA、LD含量，對高原缺氧小鼠具有一定保護作用；蔣煒等[15]發現EES可改善高原缺氧狀態下肝臟線粒體的膜電位，調節肝臟線粒體中糖酵解及三羧酸循環的相關酶類，對肝臟線粒體起到一定的保護作用。景臨林等[16]對大苞雪蓮的抗氧化活性成分進行了詳細研究發現大苞雪蓮中所含有的二十八烷、5，6-二羥基-7，8-二甲氧基黃酮、7-甲氧基黃芩素 、薺苧黃酮 、羽扇豆醇、蘇薺苧黃酮 、肉豆蔻醚都具有較好的抗氧化能力。 有研究發現[17]雪蓮黃酮膠囊有一定的抗氧化作用，可通過降低腦組織和心肌中VEGF、HIF-1αmRNA及蛋白的表達，提高CAT、SODmRNA及升高SOD蛋白的表達，可有效緩解高原缺氧環境下小鼠大腦及心肌的損害，目前已應用于臨床。

1.6 紅景天 為雙子葉植物綱薔薇目景天科景天亞科紅景天屬，有四裂紅景天組、柱花紅景天組、背藥紅景天組等品種。主要生長在高寒地帶。傳統藏醫學認為紅景天性味寒、甘、澀。具有清肺、養心、補氣、止血、散瘀消腫等功效，目前現代醫學研究發現[18]紅景天具有抗氧化作用等多種功效，還可以減輕急性高原反應癥狀，降低急性高原反應的發生率，安全性好，在臨床廣泛應用。有研究發現[19-20]紅景天粗提物的體外抗氧化作用優于紅景天苷，發酵后的紅景天抗氧化能力較未發酵的紅景天明顯增加。紅景天苷可以降低全血黏度、血漿黏度，對高原紅細胞增多癥大鼠有較好的防治作用[21]，張興凱等[22]發現紅景天苷通過降低大鼠肺局部炎癥因子的(NF-κB、IL-1、TNF-α)表達，降低支氣管肺泡灌洗液中蛋白的含量及LDH值，抑制低氧環境所致的肺血管黏附分子的表達，提示紅景天苷可以降低高原缺氧大鼠肺內血管通透性，減少肺內血管滲出，改善高原缺氧大鼠體內的炎癥反應，提高對高原環境適應性。紅景天苷還通過抑制神經元型一氧化氮合酶( nNOS) ，降低腦缺血時一氧化氮( NO) 在對神經元的毒性作用,并通過調節齒狀回和海馬 PV 蛋白的表達，減輕缺氧后鈣離子超載的狀態，保護缺氧對海馬和齒狀回神經細胞的損傷，減少缺氧狀態下海馬區、腦皮質、紋狀體內神經細胞的凋亡，改善缺氧對腦組織的損傷[23-25]。可見紅景天對機體高原缺氧損害時的重要臟器有一定的保護作用。

1.7 其他 沙棘、蕨麻、莪達夏等藏藥對機體的高原缺氧損傷有一定的改善作用。沙棘屬于胡頹子科沙棘屬，落葉性灌木，有研究發現[26]70%乙醇分級的沙棘多糖有較為高效的抗氧化活性的組分。蕨麻可通抗炎作用來對抗高原缺氧損傷，可降低由高原缺氧而增高的白細胞介素、趨化蛋白-l 、TNF-α、干擾素-γ及VEGF等促炎癥細胞因子，增加機體抗氧化物酶的含量，對高原缺氧損傷起到顯著的保護作用[27-28]。

2 復方藏藥制劑的抗高原缺氧作用

2.1 三味檀香散 檀香、廣棗及肉豆蔻入藥。其中檀香和廣棗是中醫角度的“君-使”核心對藥，藥效相互促進，符合中藥復方的配伍理論[29]。藏藥名為贊旦松湯，原記載于藏醫學著作《四部醫典》。傳統藏醫學認為其具有祛風、清熱、養心之功效。現代臨床醫學將三味檀香散應用于缺血性心肌病的治療，如心絞痛、心力衰竭等[30]。陳宏等[31]發現三味檀香散對高原缺氧狀態大鼠右心室重構具有一定保護作用，并可通過降低心肌中MDA含量，增加SOD和GSH-Px的活性來減輕氧化應激對心臟造成的損傷，從而增加機體在高原缺氧狀態下的適應性。

2.2 八味沉香散 由乳香、肉豆蔻、訶子(煨)、沉香、廣棗、木棉花、石灰華、木香八味藥物制成，味微苦、咸、澀。其中石灰華清泄肺胃之熱；檀香可行氣止痛；諸藥共用，起清心熱、安神、養心、開竅等功效，目前臨床應用于治療心腦血管缺血性疾病。張昱[32]、朱艷媚等[33]通過研究發現八味沉香散對低壓低氧狀態下的大鼠海馬CA3區正常突觸形態結構有一定的穩定作用；并且通過增加SOD及GSH-Px的活性，對高原低氧狀態下大鼠的腦缺血再灌注損傷及學習、記憶能力都起到一定的保護作用。

2.3 其他 在復方藏藥制劑中，洛布桑膠囊、諾迪康膠囊等都以其對高原缺氧具有一定保護作用而應用于臨床。洛布桑膠囊可促進機體在高原缺氧狀態下攝取O2,排出CO2，增強機體的高原換氣效率指數；有研究發現洛布桑膠囊、諾迪康膠囊等復方制劑藏藥，預防性給藥可緩解高原反應的不適癥狀，提高機體對高原環境的習服。但較多復方藏藥制劑的具體藥理作用機制還有待進一步研究完善[34-35]。

3 展望

根據國家“西部大開發”政策，對西藏等高原地區的經濟文化發展相當重視。旅游業的發展及人才引進是西部地區發展的重要保證之一。但隨著海拔的增高，空氣中氧含量降低，高原缺氧帶來的不適癥狀隨之增加，大大降低了進入高原地區人們的生活及工作質量。在治療高原缺氧、高原反應方面，乙酰唑胺是唯一經過FDA批準的西藥，隨著對藏藥研究的深入，科研人員發現藏藥在治療高原缺氧方面有突出作用，可以提高機體對高原環境的習服，具有非常良好的開發前景。對于抗高原缺氧藏藥的研究，不僅是對藏醫藥的繼承和發展，同時也可以成為治療缺血缺氧引起的心腦血管疾病的良好借鑒。因此有必要進行更加廣泛和深入的研究,開發出治療高原缺氧效果更好的新藥。

高原地區，空氣稀薄，氧含量降低，造成機體組織內氧含量不足，從而引起機體一系列不適反應。機體在高原缺氧狀態下所造成損傷機制目前尚不完全清楚，近些年來國內外學者較認同“缺氧導致的炎癥和氧化應激學說”，此觀點認為缺氧造成機體損傷主要有以下兩個方面：一是在高原缺氧環境中產生過多的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)不能及時被清除，發生氧化應激反應，從而對機體造成損傷；另一方面機體在缺氧狀態下發生炎癥反應加劇機體損害，炎癥反應主要是由低氧誘導因子-1(HIF-1)和NF-κB通路共同參與介導[36]，在低氧炎癥發生中，HIF 和 NF-κB 之間存在 cross-talk[27，38]。現已明確NF-κB 通路可釋放大量的炎性細胞因子 TNF-α、IL-1β 和 NO 等[39]，有研究發現一些炎癥因子如：TNF-α，也可通過激活NF-κB通路使HIF-1α含量增加，HIF-1α基因的啟動子包含于NF-κB的結合位點，機體缺氧時可進一步上調HIF-1α的表達[40-41]。因此根據以上機制可以推斷及時減少、清除因高原缺氧產生的過多自由基及阻斷HIF-1和NF-κB通路的激活，開發具有抗氧化和抗炎作用的藥物對高原缺氧所造成的機體損傷的保護有重要的意義。目前高原缺氧造成損傷的機制仍有待完善，針對損傷機制的治療也有待跟進。

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ResearchProgressofTibetanMedicineinProtectionofPlateauHypoxia

ZHANG Jingyu MEN Lianchao WU Xiaojun LI Jie ZHAO Qin*

The Medical Department of Tibetan Medicine Selection Laboratory in Tibetan Minzu University, Basec Laboratory of Lite Scuence, Xianyang 712082, China

Tibetan medicine is one of the important components of our national medicine. In recent years, a great progress has been made in the research and development of Tibetan medicine. In particular, for the treatment of high altitude hypoxia, several kinds of Tibetan medicine such as Rhodiola, Tibetan aster, and Dracocephalum Tanguticum Maxim San dalwood Powder have been confirmed to relieve the body's hypoxia and other discomfortable symptoms caused by high altitude hypoxia.To summarizes the recent advances in Tibetan anti-altitude disease and altitude hypoxia,in order to provide reference for the development and clinical use of Tibetan medicine in the future.

Tibetan Medicine；High Altitude Anoxia；Antihypoxic；Antioxidation；Research Progress

國家自然科學基金資助項目(81660722 )；西藏民族大學重點項目(13myZP07)；西藏自治區自然基金項目(2015ZR-13-16)。

張景瑜(1991-)，女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為高原病與心腦血管疾病的藥物干預。

趙勤(1970-)，女，漢族，教授，碩士研究生導師，研究發向為高原病及藏藥藥效學研究。E-mail：xyzhaoqin@126.com

R285.6

A

1007-8517(2017)22-0042-04

2017-09-28 編輯：陶希睿)