丙型肝炎

趙啟昂 趙妍(中國醫科大學附屬盛京醫院感染科，沈陽 110022)

丙型肝炎

趙啟昂 趙妍
(中國醫科大學附屬盛京醫院感染科，沈陽 110022)

文章對丙型肝炎的發病機制、臨床表現、診斷及治療等內容進行介紹。

丙型肝炎；發病機制；臨床表現；診斷；治療

丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要經輸血、針刺、吸毒等傳播。丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)。未來20年內與HCV感染相關的死亡率(肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡)將繼續增加，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛生問題。

1 流行病學

丙型肝炎呈全球流行，不同性別、年齡、種族、民族人群均對HCV易感。我國一般人群HCV感染者約560萬人。HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未發現基因4型和5型，6型相對較少(6.3%)。我國HCV感染者(84.1%)對干擾素抗病毒治療應答較好。

2 傳播途徑

主要為血液傳播。①經輸血和血制品、單采血漿反輸血細胞傳播；②經破損的皮膚和黏膜傳播；③其他包括性傳播和母嬰傳播。接吻、擁抱、噴嚏、食物、飲水、公用餐具和水杯，無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。目前尚無有效的預防性丙型肝炎疫苗可供預防。

3 發病機制

丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學反應，其中細胞毒性T細胞(CTL)起著重要作用。CTL通過其表面的T細胞受體識別靶細胞的MHCI類分子和病毒多肽復合物，殺傷病毒感染的靶細胞，引起肝臟病變。

4 實驗室檢查

4.1 抗體檢測可用于HCV感染者的篩查。對于抗體陽性患者，應進一步進行HCV RNA檢測，以確定是否為丙型肝炎患者。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA檢出的可能性越大。

4.2 注意事項①一些血液透析和自身免疫性疾病患者可出現抗-HCV假陽性。②急性丙型肝炎患者可因為抗-HCV檢測處于窗口期出現抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測有助于確診是否感染HCV。

5 急性丙型肝炎診斷

5.1 流行病學史有明確的就診前6個月以內的流行病學史，如輸血史、應用血液制品史或者明確的HCV暴露史。

5.2 臨床表現可有全身乏力、食欲減退、惡心、右季肋部疼痛等，少數伴低熱、輕度肝腫大、部分患者可出現脾腫大，少數患者可出現黃疸。部分患者無明顯癥狀，表現為隱匿性感染。

5.3 實驗室檢查①谷丙轉氨酶(ALT)多呈輕度升高和重度升高，也可在正常范圍內；②有明確的6個月內抗-HCV或HCV RNA檢測陽性結果的檢測史；③HCV RNA常在ALT恢復正常前轉陰，但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續陽性者。有上述①+②+③或②+③者可診斷。

6 慢性丙型肝炎診斷

6.1 診斷依據HCV感染≥6個月，或有6個月以前的流行病學史，或發病日期不明確。抗HCV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據癥狀、體征、實驗室及影響檢查結果綜合分析，也可診斷。

6.2 病變程度判定肝活檢病理診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起重型肝炎。HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發展為重型肝炎。

6.3 肝外表現肝外表現或綜合征可能是機體異常免疫反應所致，包括風濕性關節炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎以及混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉癥等。

7 治療目標

抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者生存質量。

8 抗病毒治療的適應證

8.1 聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林(PR)治療的適應證①直接抗病毒藥物(DAAs)上市前，PR方案仍是我國現階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應用所有基因型HCV現癥感染，同時無治療禁忌證的患者。②該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證。如患者有絕對禁忌證，應考慮應用直接抗病毒藥物(DAAs)為基礎的方案；如患者有相對禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，應充分考慮患者年齡、耐受性等因素綜合考慮后，衡量知否應用PR方案。

8.1.1 聚乙二醇化干擾素 ①絕對禁忌證：妊娠或短期內有妊娠計劃；具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史；未控制的精神系統疾病如癲癇；未控制的自身免疫性疾病；處于失代償期的肝硬化；伴有嚴重感染、視網膜病變、心衰、慢性阻塞性肺部病變等基礎病；未控制的高血壓；未控制的糖尿病；除肝移植外的實體器官移植；對干擾素不良反應高度不耐受；＜2歲兒童。②相對禁忌證：中性粒細胞絕對值＜1.5×109/L；血小板計數＜90×109/L；未控制的甲狀腺疾病。

8.1.2 利巴韋林 ①絕對禁忌證：妊娠或短期內有妊娠計劃；嚴重心臟病；對利巴韋林不良反應高度不耐受。②相對禁忌證：男性血紅蛋白指數（Hb）＜13 g/dL、女性Hb＜12 g/dL；患有血紅蛋白疾病；腎功能異常，血肌酐＞1.5 mg/dL；未控制的冠狀動脈疾病。

8.2 直接抗病毒藥物(DAAs)治療的適應證以DAAs為基礎的抗病毒方案包括1個DAA聯合PR，DAAs聯合利巴韋林，以及不同DAA聯合或復合制劑。目前的臨床研究暫未有關DAAs藥物的絕對禁忌證的報道，因此上述DAAs的三周方案可以涵蓋幾乎所有類型的HCV現癥感染者的治療。

9 聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林治療

9.1 聚乙二醇化干擾素α聯合利巴韋林治療初治患者及監測目前我國批準用于慢性丙型肝炎的治療藥物為聚乙二醇化干擾素α(PEG IFN-α)、普通干擾素和利巴韋林。PEG IFN-2α給藥劑量為180 μg，皮下注射1次/周，按中國國家處方集 PEG IFN-2α推薦劑量為1.5 μg/kg，皮下注射1次/周。國外臨床試驗結果顯示：PEG IFN-α聯合利巴韋林治療48周，停藥后24周持續病毒學應答(SVR)(54%～56%)明顯優于普通干擾素聯合利巴韋林(44%～47%)。依據國家“十一五”重大傳染病專項丙型肝炎的臨床研究結果：對于基因型1b型或高病毒載量(HCV RNA≥4×105IU/mL)的初治患者，采用PEG IFN-2α聯合利巴韋林治療48周，在治療12周時HCV RNA＜15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR。治療結束后第12周和24周，HCV RNA不可測，可以表示為SVR12和SVR24。若未達到 cEVR者，PEG IFN-2α聯合利巴韋林治療72周和96周，其SVR率無明顯差異。

9.2 治療方案治療前、治療4周、治療12周、治療24周應采用高靈敏方法監測HCV RNA以評估病毒應答指導治療。

9.2.1 基因1型或基因6型的治療方案 ①首先推薦使用聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林治療，基本療程為48周。在治療過程中根據不同應答給予相應處理。②普通IFNα聯合利巴韋林治療：IFNα3～5 MU，隔日1次肌內或皮下注射，聯合利巴韋林1 000 mg/d，建議治療48周。③不能耐受利巴韋林的患者可單用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素，方法同上。或應用DAAs方案治療。

9.2.2 基因2、3型治療方案 ①首先推薦使用聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林治療，利巴韋林給藥推薦劑量為800 mg/d。但若患者存在低應答的基線因素(如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化)，利巴韋林則應根據體重給藥。在治療過程中根據不同應答給予相應處理。②普通IFNα聯合利巴韋林治療：IFNα3 MU，3次/周肌內或皮下注射，聯合利巴韋林800～1 000 mg/d，治療24～48周。③不能耐受利巴韋林的患者可單用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素，方法同上。或應用DAAs方案治療。

9.3 接受干擾素聯合利巴韋林治療過程中患者的隨訪和監測

9.3.1 治療前監測 治療前應檢測血尿常規、肝腎功、血糖、甲功、自身抗體、眼底檢查，可檢測基因分型。

9.3.2 生化學檢測 治療期間每個月檢測肝功，治療結束后6個月內每2個月檢測1次，

9.3.3 病毒學檢查 在治療過程中采用敏感、準確的HCV RNA檢測方法監測療效。在基線、治療4周、12周、24周、48周以及治療結束后24周，檢測血HCV RNA水平有助于監測治療并指導療程。

9.3.4 不良反應的監測 每次隨訪中都應評估不良反應。包括嚴重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應和呼吸困難等。干擾素和利巴韋林對血液的不良反應包括：中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、和淋巴細胞減少。一旦確診為慢性丙型病毒性肝炎且血液中檢測到HCV RNA，就應進行規范的抗病毒治療。治療前應進行病毒載量、基因分型、肝纖維化分期、有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降＜2 log 10 IU/mL，或24周仍可測到，則考慮停藥。

10 直接抗病毒藥物治療

10.1 直接抗病毒藥物種類非結構蛋白3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等。詳見表1。

10.2 治療方案不同HCV患者，采用的DAA治療方案以及療程不同。因此患者在進行DAA抗病毒治療之前，一定要檢測HCV基因型。下面以NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑為例做簡單的介紹。

10.2.1 基因1型初治或PR治療失敗 ①Sofosbuvir 400 mg和Ledipasvir 90 mg復合片劑，1片, 2次/d。無肝硬化患者療程12周，代償期肝硬化患者應聯合利巴韋林療程12周，如利巴韋林不耐受，則療程延長至24周。如代償期經治肝硬化患者以及存在不利應答因素，應聯合利巴韋林并延長療程治療至24周，國外數據顯示應用此方案治療的患者總體SVR率為93%～99%。②Sofosbuvir 400 mg，2次/d和Daclatasvir 60 mg，2次/d，療程12周。肝硬化患者聯合利巴韋林，對于利巴韋林禁忌的肝硬化患者，則療程延長至24周。國外數據顯示此方案的SVR率為95%～100%。

10.2.2 基因2型初治或PR治療失敗 Sofosbuvir 400 mg，2次/d和利巴韋林(＜75 kg，1 000 mg，2次/d；≥75 kg，1 200 mg，2次/d)，療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經治患者，療程應延長至16～20周。

10.2.3 基 因 3型 初治 或P R治 療 失敗 的患者 ①Sofosbuvir 400 mg，2次/d和利巴韋林，療程24周(肝硬化經治患者SVR率僅60%)。②Sofosbuvir 400 mg，2次/d和 Daclatasvir 60 mg，2次/d。無肝硬化患者療程12周，有肝硬化患者聯合利巴韋林，療程24周。

10.2.4 基因4型初治或PR治療失敗 同基因1型初治或PR治療失敗方案。

10.2.5 基因5/6型初治或P R治療失敗的患者 ①Sofosbuvir 400 mg和Ledipasvir 90 mg復合片劑，1片，2次/d。具體方案同基因1型。②sofosbuvir 400 mg，2次/d和 Daclatasvir 60 mg，2次/d，療程12周。肝硬化患者聯合利巴韋林，利巴韋林禁忌的肝硬化患者則療程延長至24周。

10.3 注意事項①患者治療過程中應進行療效檢測和安全性檢測；②接受Sofosbuvir治療的患者，應定期檢測腎功能；③在使用利巴韋林期間及停藥后6個月以內不宜妊娠；④HCV治療期間應停止有相互作用的合并用藥，或者轉換為具有較少相互作用的合并用藥。

11 急性丙型肝炎患者的治療和管理

急性丙型肝炎患者的慢性化率高達50%～90%，因此對于此類患者應積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療目前觀點不一。部分學者認為若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀均建議抗HCV治療；而其他學者建議每4周復查1次HCV RNA，對持續12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療。單用干擾素治療獲得持續病毒清除率高達90%。若早期抗HCV治療病毒應答佳，則建議持續單用聚乙二醇干擾素α治療12周；若應答不佳則考慮聯合或不聯合利巴韋林抗病毒治療，治療療程為48周。

12 監測和隨訪

對于肝硬化失代償和肝癌(HCC)患者，優先應考慮肝移植。對于有肝硬化基礎的患者推薦每6個月復查1次超聲和甲胎蛋白(AFP)。每年復查1次胃鏡。

R512.6

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1672-7185(2017)03-0007-05

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.03.004

2017-01-06)