體外膜肺氧合治療兒童重癥心肌炎的研究進展

張軍綜述，陳良審校

綜述

體外膜肺氧合治療兒童重癥心肌炎的研究進展

張軍綜述，陳良審校

心肌炎為兒童常見的后天性心臟病之一，大多數(shù)臨床癥狀輕微，預后良好。少數(shù)患兒為重癥心肌炎，起病急驟，病情發(fā)展迅速，表現(xiàn)為嚴重慢性心力衰竭、難治性心律失常、心臟驟停等臨床癥狀，其死亡率很高，而傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）是體外循環(huán)技術的發(fā)展與延伸，其原理是將體內(nèi)的血液引出體外，經(jīng)特殊材質(zhì)的人工心肺旁路氧合后注入患者動脈或靜脈系統(tǒng)，起到部分心肺替代作用，以維持人體臟器組織足夠的氧合血供。對于傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的重癥心肌炎患兒，ECMO治療可提供心臟和（或）肺臟功能支持，同時也為自身心臟恢復或心臟移植提供時間，在治療重癥心肌炎方面具有獨特的優(yōu)勢。

綜述；體外膜肺氧合；心肌炎

心肌炎是心肌局限性或彌漫性的急性或慢性炎癥，多為病毒感染性疾病，心肌炎的發(fā)生還可能有免疫機制異常參與其中[1]，成人和兒童均可發(fā)病。兒童心肌炎臨床癥狀差異性較大，診斷存在一定困難，目前國際上無統(tǒng)一標準。臨床診斷主要是結合患兒癥狀、病原學檢驗及其他輔助檢查（心電圖、超聲心動圖等），盡管心內(nèi)膜心肌組織的活檢是心肌炎確診的金標準，但臨床很少采用。兒童心肌炎臨床表現(xiàn)各異，根據(jù)病情嚴重程度可分為輕型、中型和重型三種類型，其中重型心肌炎的心肌細胞病變廣泛而嚴重，多為彌漫性心肌纖維水腫、變性、壞死，臨床表現(xiàn)為暴發(fā)型即往往在發(fā)病后24 h內(nèi)出現(xiàn)頑固性心律失常、急性心力衰竭，心原性休克[2,3]，疾病發(fā)展迅速，死亡率高達50%以上[4]，此時心血管藥物及呼吸機等傳統(tǒng)治療效果欠佳，可考慮使用機械循環(huán)支持（mechanical circulatory support，MCS）治療。目前常用的MCS包括體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）、心室輔助裝置（ventricular assist device, VAD）、主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）等。隨著ECMO的不斷發(fā)展，ECMO治療兒童重癥心肌炎取得了很大的進展。

ECMO是體外循環(huán)（extracorporeal circulation, ECC）技術范圍的擴大和延伸，它是將患者血液從體內(nèi)引到體外，經(jīng)膜式氧合器氧合后，再用泵將血泵入體內(nèi)，可進行長時間心肺支持，是治療難治性心/肺功能衰竭的有效手段。ECMO包括三個類型，靜脈-動脈模式（V-A ECMO），靜脈-靜脈模式（V-V ECMO），動脈-靜脈模式（A-V ECMO）；其實第三種即為體外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal,ECCO2R）[5]。V-V ECMO僅提供呼吸功能支持，適用于無心功能不全的呼吸衰竭患者；V-A ECMO可同時提供呼吸和循環(huán)功能支持，所以治療兒童難治性、頑固性重癥心肌炎時選用V-A ECMO[6]。V-A ECMO通過大靜脈或右心房將患兒體內(nèi)的未氧合血引流至膜式氧合器，然后將氧合血經(jīng)大動脈泵入患者體內(nèi)，保證機體血供，使心肺得到充分休息，為心肺功能的恢復贏得寶貴時間。對于新生兒或體重＜25 kg的兒童，常采用頸動脈-頸靜脈插管；體重＞25 kg兒童可選用股動脈-股靜脈插管。動靜脈管插好后可開始低流量轉(zhuǎn)機，逐漸增加至目標流量：新生兒100～150 ml/（kg·min），兒童80～100 ml/（kg·min），并根據(jù)患兒血壓、氧飽和度適當調(diào)整流量[5]。

早在上個世紀，有學者報道了ECMO治療病毒性心肌炎的病例[7,8]，從此該領域的相關報道越來越多。大量數(shù)據(jù)顯示VA-ECMO是治療重癥心肌炎非常有效的措施（ⅠB類證據(jù)）[6,9,10]。全球體外生命支持組織（ELSO）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，此類患者的ECMO的生存率可達71%，不同國家和地區(qū)之間存在一定差別。

1 ECMO和VAD治療兒童心肌炎的對比

在機械輔助治療兒童心肌炎方面，ECMO和VAD均可以改善患兒預后[5,11]，兩者孰優(yōu)孰劣，不同的研究的結論略有不同。目前一般認為ECMO具有獨特的優(yōu)勢：首先，急性重癥心肌炎患兒常常雙心室受累，因此在右心功能不能精確估測的情況下，ECMO是比較合理的選擇；其次，急性心肌炎患兒多在2周內(nèi)恢復，短期支持正是ECMO的優(yōu)勢所在，而且ECMO較VAD容易撤機，ECMO也隨時可改為VAD[5]；第三，ECMO費用相對較低，而VAD因其操作復雜性和費用偏高不是治療心肌炎的首選[12]。即使是在IABP治療無效的嚴重休克患兒，機械輔助支持首選ECMO，而不是VAD[13]。值得注意的是，當ECMO治療超過14天時，因并發(fā)癥逐漸增加等原因，根據(jù)病情可及時轉(zhuǎn)換VAD治療?？傊?，ECMO因操作簡便、快捷、費用相對低廉等特點，被認為是機械輔助治療急性重度心肌炎的首選[14]。然而也有學者研究顯示VAD治療的生存率略高：Wilmot等[15]研究者分析了德克薩斯兒童醫(yī)院2001年至2009年的心肌炎患兒，共有16例心肌炎患兒接受ECMO和（或）VAD治療。其中6例接受ECMO治療，10例接受VAD治療，ECMO和VAD治療組生存率分別為67%和80%。

綜合目前研究數(shù)據(jù)，對于機械輔助支持時間較短的患兒，ECMO無疑是首選，但當預計時間較長，建議使用VAD[16]；當ECMO輔助時間長而又不存在脫機指征時，也可考慮轉(zhuǎn)換VAD治療，其技術還需要進一步研究和完善。VAD還有一個優(yōu)點是患者可以下床活動甚至可以帶機器出院。

2 ECMO治療心肌炎的適應證

及時ECMO輔助支持是成功治療重癥心肌炎的關鍵，而ECMO治療重癥心肌炎的最佳時機有時很難確定[17]。目前普遍認為，應根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及重要器官的功能盡早決定是否行ECMO治療，而無需等待所謂“必要的”檢查結果，因為重癥心肌炎的病情和血流動力學變化比較快，最佳時機往往稍縱即逝，片面強調(diào)檢驗結果有可能會錯過最佳時機。傳統(tǒng)治療無效且并發(fā)癥的可逆性是ECMO支持治療重癥心肌炎的主要依據(jù)，如藥物難以治療的心功能衰竭，心原性休克，頑固性心律失常[18]等。具體指標包括：心排指數(shù)＜2 L/（m2·min），代謝性酸中毒（BE＞-5 mmol/L）低血壓[新生兒平均動脈壓＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），嬰幼兒 ＜50 mmHg，兒童＜60 mmHg]等上述指標持續(xù)3 h以上，少尿（＜0.5 ml/（kg·h）6 h以上，應用大劑量正性肌力藥物等。應當注意的是這部分患者往往需要較高的輔助流量，輔助剛開始心臟功能比較差，易出現(xiàn)左心室運動減弱或者心室膨脹，需要定期做心臟超聲及時了解心臟功能[5]。

盡管ECMO輔助治療可明顯減少惡性心律失常（如完全性房室傳導阻滯、心室顫動等）和其他臟器不可逆損傷的發(fā)生率[18,19]，提高生存率，但當發(fā)生了心臟驟停則提示ECMO治療效果差[9]。選擇ECMO治療還必須考慮患者是否存在禁忌證：不可恢復的中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò▏乐氐娘B內(nèi)出血）、凝血功能障礙、免疫抑制性疾患、多器官功能衰竭等[5]。但隨著EMCO的相關材料技術的發(fā)展及管理策略的提高，ECMO的適應證在不斷拓寬[20-22]。

3 ECMO撤機與輔助時間

對于病情逐漸好轉(zhuǎn)的患兒，當機械通氣達到吸入氧濃度（FiO2）＜50%，最大吸氣壓（PIP）＜30 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）＜8 cmH2O，血氣指標滿意，可逐漸降低膜肺氧濃度和輔助流量（＜1 L/min），當流量降至正常流量的10%～25%后，仍能維持血流動力學穩(wěn)定可考慮停機。

不同的研究中ECMO輔助時間略有不同，大部分為1周左右[1,10,23]，但有時脫機時機和使用ECMO時機一樣很難把握，特別是持續(xù)10天以上心臟功能未明顯變化的患者，決定何時停機確實比較困難，因判斷治療是否有效，重要器官是否出現(xiàn)“不可逆損傷”有時很難確定[5]，所以ECMO可安全輔助多長時間一直是討論的熱點。正如Duncan等[24]所說“我們應該采取一切必要的、合適的治療措施使患者臟器恢復自主功能”。大部分學者認為對于那些能耐受ECMO的患兒至少要治療10～12天，為心臟自身恢復提供足夠的時間[10]。

相關研究及ELSO數(shù)據(jù)提示ECMO輔助治療超過14天，患兒生存率明顯下降，當大于28天時，死亡率高達87%左右，并發(fā)癥發(fā)生率也增高[16,25]。但在ECMO支持最長為21天的病例報道中，并沒有發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎并發(fā)癥[9]，也提醒我們ECMO輔助時間選擇更重要的是結合患者實際病情綜合考慮。

4 ECMO治療的并發(fā)癥和預后

從目前研究看，ECMO治療常見的并發(fā)癥有腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（包括腦出血和腦梗死）、感染、下肢神經(jīng)損傷或輕偏癱等[1,6,10,14,,26]。通過早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，加強護理等措施，大部分并發(fā)癥可得到明顯改善或緩解。出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥提示預后欠佳，如腎功能不全中的透析治療可使死亡率從45%上升至77%，透析是增加ECMO治療死亡率的危險因素（P=0.0069）[14]。

在長期隨訪的相關研究中均提示ECMO治療心肌炎預后良好[1,5,14]。影響患者生存率的三大因素為ECMO治療的醫(yī)院、是否透析和肌鈣蛋白Ⅰ水平（TnI）。然而需要指出的是，ECMO治療前TnI的水平對預后影響不大，而ECMO治療后48 h內(nèi)TnI的下降的程度則是影響患者預后的重要因素。早期心肺復蘇并不增加ECMO治療后的風險，提示只要采取合適、積極的治療措施，早期的心肌損傷可能不影響患者心肌的恢復和患者預后。即使經(jīng)過高級機械輔助之后，暴發(fā)性心肌炎的死亡率仍然比較高（36%）；在存活的患者中絕大多數(shù)無需心臟移植，生活質(zhì)量無明顯影響。

除單中心的研究外，大樣本多中心的相關研究進一步分析了影響ECMO預后的危險因素。根據(jù)多中心注冊的ELSO數(shù)據(jù)庫，ECMO治療心肌炎的24例新生兒（出生＜15天），ECMO治療支持時間為11天（7～15天），平均體重為3 kg（2.1～4.5 kg）。ECMO治療期間并發(fā)癥越多的患兒死亡率越高，且大部分存在多器官功能衰竭，其中腎功能衰竭發(fā)生率最高。進一步分析發(fā)現(xiàn)，除FiO2外，ECMO持續(xù)的時間、插管直徑的大小、4 h和24 h時的輔助流量、ECMO參數(shù)等并不影響患者生存率；所以治療期間多臟器功能的保護，特別是腎臟的保護是重中之重，當出現(xiàn)了多臟器功能衰竭時應綜合判斷患者病情，權衡利弊決定是否繼續(xù)ECMO的支持治療；但這并不意味著ECMO持續(xù)時間對患兒沒有影響，畢竟此研究中大部分患兒治療時間較短。在一項ECMO長期治療（＞14天）心肌炎的研究中[27]，ECMO支持的時間劃分為三個等級：14～20.9天，21～27.9天，＞28天，其生存率分別為25%、23%和13%，前兩組之間未見統(tǒng)計學差異。引起患兒死亡的危險因素為年齡、體重、ECMO支持時間和并發(fā)癥。

5 展望

ECMO為患兒提供有效的心肺功能支持，為自身心臟恢復或心臟移植贏得寶貴時間，與心室輔助裝置相比，具有創(chuàng)傷小，操作簡便、花費較少等優(yōu)點，是治療急性重癥心肌炎的有效措施[28]。ELSO注冊的相關數(shù)據(jù)表明ECMO治療心肌炎兩組年齡段（1～12個月、1～16歲）患兒生存率分別為66%和68%[10]，但不同國家、地區(qū)之間仍存在較大差別[8,10,17]。在治療兒童重癥心肌炎時，應抓住時機，盡早進行ECMO輔助，同時ECMO治療最佳時機以及不同類型心肌炎的管理經(jīng)驗需要更多的臨床實踐去積累，隨著ECMO材料技術改進和管理策略的不斷完善，我們深信ECMO在兒童重癥心肌炎的治療中將發(fā)揮更大的作用[29-31]。

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2016-11-26）

（編輯：許菁）

301700 天津市，天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 心內(nèi)科CCU（張軍）；首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 麻醉科（陳良）

張軍 副主任醫(yī)師 學士 主要從事冠心病研究 Email：qadvip@sina.com 通訊作者：陳良 Email：51210516@qq.com

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1000-3614（2017）11-1128-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.023