異質性胞核核糖核蛋白K與腫瘤研究的最新進展

黃 昊，楊星九，李夢媛，朱瑞敏，高 苒

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，衛計委人類疾病比較醫學重點實驗室，北京 100021)

研究進展

異質性胞核核糖核蛋白K與腫瘤研究的最新進展

黃 昊，楊星九，李夢媛，朱瑞敏，高 苒*

(中國醫學科學院醫學實驗動物研究所，北京協和醫學院比較醫學中心，衛計委人類疾病比較醫學重點實驗室，北京 100021)

近幾十年來，癌基因和抑癌基因一直是腫瘤生物學中的一個重要分類，然而對于一些基因卻很難將其歸類。異質性胞核核糖核蛋白K(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，HNRNPK)是一個核酸結合蛋白，參與了基因表達調控、信號轉導等很多細胞進程。近些年發現HNRNPK在多種腫瘤中過表達，且其過表達與患者的預后呈負相關，提示其可能在這些腫瘤中發揮癌基因的功能。然而，在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的研究報道中發現HNRNPK可能扮演抑癌基因的角色。因此，本文對HNRNPK在腫瘤發生發展中的分子功能及作用機制的最新進展進行綜述。

異質性胞核核糖核蛋白K；腫瘤；分子功能

過去的幾十年里，臨床和基礎科學研究試圖確定直接影響腫瘤發生的關鍵的基因改變。在這一過程中，研究者們將這類基因分成致癌基因或抑癌基因，這使得研究者和臨床醫生可以描述多種基因改變可能導致的功能和臨床結果。然而，這種分類并不能如實反映異常的基因表達所導致的后果，如p53基因最初被定義為癌基因，但當對p53的細胞功能深入研究后被證明其是一個潛在的抑癌基因[1]。

近期研究發現，異質性胞核核糖核蛋白K(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，HNRNPK)在腫瘤的發生發展過程中發揮重要作用，但仍很難將其分類為癌基因或抑癌基因。很多研究中均顯示HNRNPK具有調節腫瘤發生和腫瘤抑制通路的能力，過表達和低表達均有導致細胞增殖和抑制凋亡的報道。臨床報道中也有不同的見解，在結直腸癌、鼻咽癌、前列腺癌、黑色素瘤、口腔鱗狀細胞癌及胃癌的報道中，HNRNPK發揮著癌基因的角色，其過表達與腫瘤的發生及預后呈負相關[2-7]。在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的研究中，卻發揮抑癌基因角色，HNRNPK單倍劑量不足的小鼠易患AML及淋巴瘤[8]。因此結合目前的細胞學和臨床資料，HNRNPK并不能簡單地分類為癌基因或抑癌基因。本文對HNRNPK的在腫瘤發生發展中的分子功能及作用機制進行綜述，為全面了解HNRNPK的功能提供一定的線索。

1 HNRNPK的結構特點

HNRNPK基因位于9號染色體q21.32～q21.33，序列相對保守，編碼蛋白是核不均一核糖核蛋白家族成員之一，含有3個參與RNA和單鏈DNA結合的K同源區，每個K同源區由65～70個氨基酸組成[9]。HNRNPK含有一個調節該蛋白胞漿胞核轉運的核定位信號，且含有一個調節雙向穿梭核孔復合體的核穿梭結構域[10]。K同源區之間含有一個非結構化的區域，是HNRNPK與其它分子伴侶結合的主要區域，包括DNA、RNA以及相互作用蛋白。HNRNPK包括四個選擇性剪接體，剪接體1與剪接體2在蛋白的C端有5～6個氨基酸的差別，剪接體3、4在C端分別與剪接體1、2相對應，但缺失第111～134位氨基酸，預測的分子量為48～51 × 103。然而在傳統的單向SDS-PAGE凝膠電泳中，胞漿HNRNPK呈現66 × 103大小單一條帶，胞核HNRNPK呈現66 × 103和64 × 103大小雙條帶，提示胞漿組分中不含HNRNPK的剪接體3與4[11]。

2 HNRNPK的分子功能

HNRNPK的特殊分子結構賦予了其招募組成多分子信號復合體的能力，包括一些激酶及因子，參與了基因表達調控、信號轉導等很多細胞進程，包括HNRNPK的轉錄調控、RNA的加工和翻譯，以及轉錄后修飾活化。

2.1HNRNPK參與轉錄調控

HNRNPK能夠與單鏈或雙鏈DNA結合，以DNA-蛋白復合體的形式調控基因的轉錄。HNRNPK可以作為轉錄激活因子或轉錄抑制因子參與轉錄調控[12]。如通過結合轉錄激活c-myc、BRCA1、eIF4E、c-Src、CHRNA4等，轉錄抑制人胸苷激酶啟動子、CD43基因啟動子[11]。HNRNPK對轉錄的調控方式一般分為兩類：通過嘧啶富集區(CT元件)的調控和不依賴CT元件的調控。c-myc的啟動子上游150 bp處含有5個CT重復序列，HNRNPK則通過識別這一啟動子區域的CT元件，以CT元件依賴的方式調控基因的表達[13]。HNRNPK也可以通過與富含CG片段結合，改變DNA的二級結構來激活血管內皮細胞生長因子的表達[14]。HNRNPK作為p53的共激活因子，在調節DNA損傷修復過程中發揮著重要的作用。DNA損傷能使HNRNPK依賴性地被招募到p53下游基因的啟動子上，進而促進如p21、HDM2、C/EBPα以及C/EBPβ的表達，HNRNPK下調表達減少p53的轉錄，從而導致DNA損傷誘導的細胞周期停滯[15]。HNRNPK缺失的細胞不能誘導p21的表達，抗癌藥物nutlin與MDM2結合后，可以競爭抑制HNRNPK的降解，使p21轉錄正常進行，調節細胞周期[16]。

2.2HNRNPK參與RNA的加工及翻譯

HNRNPK的K同源區能與RNA剪接相關的分子結合，參與調控RNA的選擇性剪接，如9G8、SRp20、Bcl-Xs、G6PD等[17-19]。HNRNPK作為轉錄因子參與多種蛋白的翻譯過程。HNRNPK可以直接與EF-1α以及eIF4E的啟動子區域結合，增加翻譯起始、細胞分裂以及腫瘤形成[20,21]。在神經元分化過程中，HNRNPK通過與p21 mRNA的3’端非翻譯區結合，抑制p21的翻譯[22]。HNRNPK的C端含有一段富含AT區域，能與Src家族的SH3結構域相互作用，特異性的激活c-Src，同時HNRNPK的酪氨酸殘基被磷酸化，則影響了HNRNPK與RNA的結合活性，抑制15-脂氧化酶(15-lipoxygenase)基因(LOX)mRNA的3’端非翻譯區的分化調控元件(differentiation control element，DICE)結合，表現為DICE對mRNA的抑制作用消失，從而激活翻譯過程[23]。

2.3HNRNPK的轉錄后修飾

HNRNPK通過自身的轉錄后修飾調節與其它分子的相互作用及功能，包括甲基化、類泛素化和磷酸化。精氨酸甲基化調節HNRNPK細胞內分布、抑制與c-Src的相互作用、增強p53的轉錄活性[24-26]。紫外線導致的DNA損傷誘導HNRNPK中422位賴氨酸的類泛素化，促進了p53的轉錄活性增強[27,28]。白介素1、胰島素和氧化應激等細胞外信號促進HNRNPK的絲、蘇氨酸及酪氨酸殘基發生磷酸化，且一些激酶也參與其中[11]。MEK/ERK通路的活化導致HNRNPK的284位與353位絲氨酸的磷酸化，對HNRNPK的生物學功能的影響與c-Src途徑相似，調節其在細胞內的定位及胞漿聚集[29]。

3 HNRNPK與腫瘤

HNRNP家族與目前威脅人類生命的腫瘤疾病密切相關，多種腫瘤的形成和發展都與該家族蛋白有關。大多關于HNRNPK與腫瘤的研究數據均來自于臨床患者組織標本的病理及免疫組化分析結果，據報道HNRNPK與結直腸癌、鼻咽癌、前列腺癌、黑色素瘤、口腔鱗狀細胞癌及胃癌的預后呈負相關[2-7]。雖然HNRNPK在多數腫瘤中呈高表達，并其與腫瘤患者的預后相關，提示HNRNPK的過表達可能發揮著一個致癌基因的功能。然而，HNRNPK的單倍劑量不足卻在AML中扮演一個抑癌基因的角色。另外，近期癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)揭示了HNRNPK的突變具有導致AML發生的能力，但仍不清楚HNRNPK突變后是導致其功能增加還是發揮單倍劑量不足表型的作用[8,30]。

3.1HNRNPK與腫瘤發生

HNRNPK參與多種癌基因及抑癌基因的表達調控，促進細胞的增殖、分裂，與多種腫瘤發生發展有關。Ostareck-Lederer等[31]證明了HNRNPK能與c-Src相互作用并導致其激活，反過來c-Src磷酸化HNRNPK的KH3結構域第458位酪氨酸，使胞漿HNRNPK蛋白組分失活，并抑制其與DICE結合，從而激活翻譯機制。HNRNPK在轉錄和翻譯水平上皆能影響c-myc的活性，在體內、外實驗中證明其通過與c-myc啟動子的嘧啶富集區(CT元件)結合，促進c-myc的轉錄[32]。乳腺癌、前列腺癌細胞及黑色素瘤組織的HNRNPK高表達通常伴隨c-myc水平升高[5,33,34]。在肝癌組織及細胞中，Tcl1以一種HNRNPK依賴性形式激活G6PD，并促進G6PD的前體RNA加工及其蛋白的表達。而另一方面抑癌基因編碼蛋白PTEN與HNRNPK形成復合物，抑制HNRNPK對G6PD前體RNA的剪切作用，從而抑制肝癌的發生[35]。如前文所述，HNRNPK與p53以協同作用參與調節DNA損傷修復，且能通過自身的甲基化、賴氨酸類泛素化、以及絲/蘇氨酸磷酸化增強其與p53的親和力，調節下游信號通路[15]。HNRNPK作為轉錄因子，能與eIF4E啟動子區域結合，也能通過與p21 mRNA的3’端非翻譯區結合，抑制p21的翻譯，增加翻譯起始、細胞分裂以及腫瘤形成[20,21]。因此，HNRNPK自身水平的變化或轉錄后的修飾能夠調節腫瘤發生的幾條關鍵通路。

3.2HNRNPK與腫瘤轉移

HNRNPK和腫瘤的轉移也有密切聯系。Inoue等[36]利用轉移功能缺失篩選體系，篩選出HNRNPK可能作為一種癌癥轉移相關的蛋白，其在胞漿內的聚集效應在細胞轉移過程中發揮重要作用。Gao等[37]證明了HNRNPK能夠激活Ras-Raf-MAPK信號通路，并且上調在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用的基質金屬蛋白酶家族成員MMP3和MMP10，促進腫瘤的發生及發展。Strozynski等[38]通過雙向電泳聯合質譜技術發現HNRNPK在放射線處理后的細胞中高表達，靶向抑制HNRNPK的表達能夠抑制頭頸鱗狀細胞癌細胞的轉移能力，提示其可能參與了頭頸鱗狀細胞癌的轉移過程。HNRNPK的胞漿聚集顯著促進腎小細胞癌細胞的侵襲能力[39]。國內有研究表明，HNRNPK在肺癌原發灶及支氣管切緣(+)組肺癌組織中均呈現較高水平的表達(65%)；正常組織及炎性對照組中HNRNPK的陽性表達率則較低(33.3%)，該研究提示HNRNPK在肺癌的發生中起重要作用。同時該研究還發現HNRNPK在肺癌轉移及浸潤組織(轉移淋巴結+支氣管切緣)中有高的陽性表達率，而且在肺癌轉移淋巴結組有最高的表達強度，提示其高表達可能與肺癌轉移相關[40]。

Moumen等[15]通過蛋白質組學研究發現HNRNPK以DNA損傷信號激酶ATM或ATR激活的方式，在DNA損傷時能被快速誘導表達；HNRNPK缺失能導致p53靶基因的轉錄失活，并引發DNA損傷導致的細胞周期阻滯缺陷。DNA損傷誘導的HNRNPK的小泛素相關修飾(small ubiquitin-like modifier，SUMO)作用，能夠調節p53的轉錄激活[27]。另外有研究表明HNRNPK蛋白第296位和第299位精氨酸的甲基化，抑制了促凋亡激酶PKCδ介導的第302位絲氨酸磷酸化，從而使DNA損傷導致的細胞凋亡減少，提示HNRNPK可能在抗凋亡及腫瘤細胞中避免凋亡的過程中發揮重要作用[41]。Chen等[3]在鼻咽癌的研究中發現HNRNPK通過調節下游的抗凋亡基因發揮抗凋亡活性，證明了HNRNPK能與抗凋亡基因FLIP的啟動子結合并導致其轉錄激活。結直腸癌的研究中發現長鏈非編碼RNA CASC11通過與HNRNPK相互作用，激活WNT/β-catenin通路，從而促進結直腸癌細胞的生長及轉移[42]。

3.3HNRNPK與腫瘤耐藥

近些年發現HNRNPK可能與腫瘤細胞的耐藥性具有相關性。Eder等[43,44]在惡性黑色素瘤細胞中發現，MAPK通路的活性與HNRNPK的表達具有相關性，射線處理NRAS突變的黑色素瘤細胞后HNRNPK呈劑量依賴性升高并向胞漿聚集，從而導致細胞對放射治療耐受，靶向抑制HNRNPK的表達與絲裂原活化的細胞外信號調節激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK)抑制劑對細胞的凋亡促進作用相符，MEK抑制劑能下調HNRNPK的表達，從而與射線聯用可以顯著增加細胞凋亡及促進放療敏感性；其在結直腸癌細胞的研究中發現類似的結果，KRAS突變的結直腸癌細胞，射線處理后HNRNPK快速上調，從而導致細胞放療耐受，MEK抑制劑處理后能下調HNRNPK的表達，從而增強放療敏感性。HNRNPK在AML耐藥的患者骨髓中以及耐藥的細胞系中均高表達，靶向抑制HNRNPK的表達能夠逆轉耐藥的細胞對阿霉素的化療耐受性，另外還發現HNRNPK可能通過調節細胞自噬參與了阿霉素耐受的過程[45]。肺癌細胞系H1299經過腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)處理后，HNRNPK從胞核向胞漿轉移，并在胞漿中與GSK3β相互作用，并抑制其第9位絲氨酸的磷酸化，從而穩定c-FLIP蛋白，導致細胞對TRAIL產生耐受[46]。

3.4HNRNPK與腫瘤治療

近些年也有研究者發現一些藥物成分能夠靶向HNRNPK發揮抑瘤效果。印度人參的乙醇提取物能夠選擇性的殺傷腫瘤細胞活性，且能在體內、外發揮抗腫瘤轉移、侵襲及抗腫瘤血管生成的作用；進一步通過生物信息學和生物化學系列研究方法發現印度人參乙醇提取物通過下調轉移相關蛋白HNRNPK、VEGF及基質金屬蛋白酶發揮抗腫瘤轉移及血管生成的作用[47]。國內學者也有研究發現一種怒江藤黃提取物中的化合物，通過促進泛素化蛋白酶體依賴的HNRNPK降解下調HNRNPK的水平，進而誘導細胞周期阻滯，從而發揮抗腫瘤的作用[48]。

4 總結和展望

HNRNPK在腫瘤的發生發展過程中發揮多種細胞學功能，鑒于目前的研究成果，仍然很難確定HNRNPK是否可以作為一個腫瘤發生發展過程中的驅動基因。HNRNPK在腫瘤的發生發展過程中的作用很有可能依賴于組織類型或微環境，包括其募集結合的RNA、DNA和蛋白。HNRNPK在大部分腫瘤中高表達，且與患者的預后呈負相關，但因其缺乏組織特異性限制了其作為腫瘤診斷標記物的可能，另外缺少可以檢測其表達豐度的檢測方法；因此仍需要進一步的研究HNRNPK作為潛在腫瘤標記物的可能性。HNRNPK敲除小鼠模型提示HNRNPK缺失與小鼠的生長發育相關，完全缺失導致小鼠胚胎致死，HNRNPK的單倍劑量不足也能導致小鼠的生長發育缺陷，同時易發血液惡性腫瘤及淋巴瘤，說明HNRNPK可能在血液系統惡性腫瘤或淋巴瘤中扮演抑癌基因的角色。因此很有必要開發系統過表達HNRNPK的轉基因小鼠模型，以觀察HNRNPK過表達對腫瘤發生發展的作用，同時也能開發HNRNPK過表達依賴的靶向藥物。綜上所述，雖然關于HNRNPK的研究報道很多，但若想全面了解其在腫瘤發生發展中的作用，仍有很多的工作需要開展。

[1] Mishra A, Brat DJ, Verma M. P53 tumor suppression network in cancer epigenetics [J]. Methods Mol Biol, 2015, 1238: 597-605.

[2] Carpenter B, McKay M, Dundas SR, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K is over expressed, aberrantly localised and is associated with poor prognosis in colorectal cancer [J]. Br J Cancer, 2006, 95(7): 921-927.

[3] Chen LC, Chung IC, Hsueh C, et al. The antiapoptotic protein, FLIP, is regulated by heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K and correlates with poor overall survival of nasopharyngeal carcinoma patients [J]. Cell Death Differ, 2010, 17(9): 1463-1473.

[4] Ciarlo M, Benelli R, Barbieri O, et al. Regulation of neuroendocrine differentiation by AKT/hnRNPK/AR/β-catenin signaling in prostate cancer cells [J]. Int J Cancer, 2012, 131(3): 582-590.

[5] Wen F, Shen A, Shanas R, et al. Higher expression of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K in melanoma [J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17(10): 2619-2627.

[6] Wu CS, Chang KP, Chen LC, et al. Heterogeneous ribonucleoprotein K and thymidine phosphorylase are independent prognostic and therapeutic markers for oral squamous cell carcinoma [J]. Oral Oncol, 2012, 48(6): 516-522.

[7] Yang R, Zeng Y, Xu H, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K is overexpressed and associated with poor prognosis in gastric cancer [J]. Oncol Rep, 2016, 36(2): 929-935.

[8] Gallardo M, Lee HJ, Zhang X, et al. hnRNP K is a haploinsufficient tumor suppressor that regulates proliferation and differentiation programs in hematologic malignancies [J]. Cancer Cell, 2015, 28(4): 486-499.

[9] Siomi H, Matunis MJ, Michael WM, et al. The pre-mRNA binding K protein contains a novel evolutionarily conserved motif [J]. Nucleic Acids Res, 1993, 21(5): 1193-1198.

[10] Chkheidze AN, Liebhaber SA. A novel set of nuclear localization signals determine distributions of the αCP RNA-binding proteins [J]. Mol Cell Biol, 2003, 23(23): 8405-8415.

[11] Barboro P, Ferrari N, Balbi C. Emerging roles of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) in cancer progression [J]. Cancer Lett, 2014, 352(2): 152-159.

[12] Choi HS, Hwang CK, Song KY, et al. Poly(C)-binding proteins as transcriptional regulators of gene expression [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 380(3): 431-436.

[13] Tomonaga T, Levens D. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K is a DNA-binding transactivator [J]. J Biol Chem, 1995, 270(9): 4875-4881.

[14] Uribe DJ, Guo K, Shin YJ, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K and nucleolin as transcriptional activators of the vascular endothelial growth factor promoter through interaction with secondary DNA structures [J]. Biochemistry, 2011, 50(18): 3796-3806.

[15] Moumen A, Masterson P, O’Connor MJ, et al. hnRNP K: an HDM2 target and transcriptional coactivator of p53 in response to DNA damage [J]. Cell, 2005, 123(6): 1065-1078.

[16] Enge M, Bao W, Hedstr?m E, et al. MDM2-dependent downregulation of p21 and hnRNP K provides a switch between apoptosis and growth arrest induced by pharmacologically activated p53 [J]. Cancer Cell, 2009, 15(3): 171-183.

[17] Shnyreva M, Schullery DS, Suzuki H, et al. Interaction of two multifunctional proteins. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K and Y-box-binding protein [J]. J Biol Chem, 2000, 275(20): 15498-15503.

[18] Revil T, Pelletier J, Toutant J, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K represses the production of pro-apoptotic Bcl-xS splice isoform [J]. J Biol Chem, 2009, 284(32): 21458-21467.

[19] Cyphert TJ, Suchanek AL, Griffith BN, et al. Starvation actively inhibits splicing of glucose-6-phosphate dehydrogenase mRNA via a bifunctional ESE/ESS element bound by hnRNP K [J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1829(9): 905-915.

[20] Bomsztyk K, Van Seuningen I, Suzuki H, et al. Diverse molecular interactions of the hnRNP K protein [J]. FEBS Lett, 1997, 403(2): 113-115.

[21] Lynch M, Chen L, Ravitz MJ, et al. hnRNP K binds a core polypyrimidine element in the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) promoter, and its regulation of eIF4E contributes to neoplastic transformation [J]. Mol Cell Biol, 2005, 25(15): 6436-6453.

[22] Yano M, Okano HJ,Okano H. Involvement of Hu and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K in neuronal differentiation through p21 mRNA post-transcriptional regulation [J]. J Biol Chem, 2005, 280(13): 12690-12699.

[23] Naarmann IS, Harnisch C, Flach N, et al. mRNA silencing in human erythroid cell maturation: heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K controls the expression of its regulator c-Src [J]. J Biol Chem, 2008, 283(26): 18461-18472.

[24] Chang YI, Hsu SC, Chau GY, et al. Identification of the methylation preference region in heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K by protein arginine methyltransferase 1 and its implication in regulating nuclear/cytoplasmic distribution [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011, 404(3): 865-869.

[25] Ostareck-Lederer A, Ostareck DH, Rucknagel KP, et al. Asymmetric arginine dimethylation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K by protein-arginine methyltransferase 1 inhibits its interaction with c-Src [J]. J Biol Chem, 2006, 281(16): 11115-11125.

[26] Chen Y, Zhou X, Liu N, et al. Arginine methylation of hnRNP K enhances p53 transcriptional activity [J]. FEBS Lett, 2008, 582(12): 1761-1765.

[27] Pelisch F, Pozzi B, Risso G, et al. DNA damage-induced heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K SUMOylation regulates p53 transcriptional activation [J]. J Biol Chem, 2012, 287(36): 30789-30799.

[28] Lee SW, Lee MH, Park JH, et al. SUMOylation of hnRNP-K is required for p53-mediated cell-cycle arrest in response to DNA damage [J]. EMBO J, 2012, 31(23): 4441-4452.

[29] Habelhah H, Shah K, Huang L, et al. Identification of new JNK substrate using ATP pocket mutant JNK and a corresponding ATP analogue [J]. J Biol Chem, 2001, 276(21): 18090-18095.

[30] The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia [J]. N Engl J Med, 2013, 368(22): 2059-2074.

[31] Ostareck-Lederer A, Ostareck DH, Cans C, et al. c-Src-mediated phosphorylation of hnRNP K drives translational activation of specifically silenced mRNAs [J]. Mol Cell Biol, 2002, 22(13): 4535-4543.

[32] Takimoto M, Tomonaga T, Matunis M, et al. Specific binding of heterogeneous ribonucleoprotein particle protein K to the human c-myc promoter,invitro[J]. J Biol Chem, 1993, 268(24): 18249-18258.

[33] Mandal M, Vadlamudi R, Nguyen D, et al. Growth factors regulate heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K expression and function [J]. J Biol Chem, 2001, 276(13): 9699-9704.

[34] Nagano K, Masters JR, Akpan A, et al. Differential protein synthesis and expression levels in normal and neoplastic human prostate cells and their regulation by type I and II interferons [J]. Oncogene, 2004, 23(9): 1693-1703.

[35] Hong X, Song R, Song H, et al. PTEN antagonises Tcl1/hnRNPK-mediated G6PD pre-mRNA splicing which contributes to hepatocarcinogenesis [J]. Gut, 2014, 63(10): 1635-1647.

[36] Inoue A, Sawata SY, Taira K, et al. Loss-of-function screening by randomized intracellular antibodies: identification of hnRNP-K as a potential target for metastasis [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(21): 8983-8988.

[37] Gao R, Yu Y, Inoue A, et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP-K) promotes tumor metastasis by induction of genes involved in extracellular matrix, cell movement, and angiogenesis [J]. J Biol Chem, 2013, 288(21): 15046-15056.

[38] Strozynski J, Heim J, Bunbanjerdsuk S, et al. Proteomic identification of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K as irradiation responsive protein related to migration [J]. J Proteomics, 2015, 113: 154-161.

[39] Otoshi T, Tanaka T, Morimoto K, et al. Cytoplasmic accumulation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K strongly promotes tumor invasion in renal cell carcinoma cells [J]. PLoS One, 2015, 10(12): e0145769.

[40] 陳艷, 李為民, 張尚福. hnRNP K在肺癌組織中的表達 [J]. 中國肺癌雜志, 2008, 11(2): 241-245.

[41] Yang JH, Chiou YY, Fu SL, et al. Arginine methylation of hnRNPK negatively modulates apoptosis upon DNA damage through local regulation of phosphorylation [J]. Nucleic Acids Res, 2014, 42(15): 9908-9924.

[42] Zhang Z, Zhou C, Chang Y, et al. Long non-coding RNA CASC11 interacts with hnRNP-K and activates the WNT/β-catenin pathway to promote growth and metastasis in colorectal cancer [J]. Cancer Lett, 2016, 376(1): 62-73.

[43] Eder S, Lamkowski A, Priller M, et al. Radiosensitization and downregulation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) upon inhibition of mitogen/extracellular signal-regulated kinase (MEK) in malignant melanoma cells [J]. Oncotarget, 2015, 6(19): 17178-17191.

[44] Eder S, Arndt A, Lamkowski A, et al. Baseline MAPK signaling activity confers intrinsic radioresistance toKRAS-mutantcolorectal carcinoma cells by rapid upregulation of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) [J]. Cancer Lett, 2017, 385: 160-167.

[45] Zhang J, Liu X, Lin Y, et al. HnRNP K contributes to drug resistance in acute myeloid leukemia through the regulation of autophagy [J]. Exp Hematol, 2016, 44(9): 850-856.

[46] Gao X, Feng J, He Y, et al. hnRNPK inhibits GSK3β Ser9 phosphorylation, thereby stabilizing c-FLIP and contributes to TRAIL resistance in H1299 lung adenocarcinoma cells [J]. Sci Rep, 2016, 6: 22999.

[47] Gao R, Shah N, Lee JS, et al. Withanone-rich combination of Ashwagandha withanolides restricts metastasis and angiogenesis through hnRNP-K [J]. Mol Cancer Ther, 2014, 13(12): 2930-2940.

[48] Zhang L, Feng J, Kong S, et al. Nujiangexathone A, a novel compound fromGarcinianujiangensis, suppresses cervical cancer growth by targeting hnRNPK [J]. Cancer Lett, 2016, 380(2): 447-456.

RecentprogressinresearchofheterogeneousnuclearribonucleoproteinKrelatedwithtumorpathogenesisandprogression

HUANG Hao， YANG Xing-jiu， Li Meng-yuan， ZHU Rui-min， GAO Ran*

(Institute of Laboratory Animal Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College (PUMC); Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine, National Health and Family Planning Commission of P.R.C, Beijing 100021, China)

Over the past few decades, the classification of oncogenes or tumor suppressor genes has been an important topic in cancer biology. However, it is difficult to classify some genes. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (HNRNPK) is a nucleic acid-binding protein, which is involved in the regulation of gene expression, signal transduction and many other cellular processes. In recent years, it has been found that HNRNPK is overexpressed in many types of tumors, and its overexpression is negatively correlated with the prognosis of patients, suggesting that HNRNPK may play a role as an oncogene in tumorigenesis. In contrast, however, HNRNPK has also been considered as a tumor suppressor gene in acute myeloid leukemia (AML). Therefore, in this article we summarize and discuss the recent progress in the molecular functions and regulatory mechanisms of HNRNPK in tumorigenesis and progression.

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K, HNRNPK; Tumors; Molecular functions

協和青年科研基金(編號：3332016078)；中央級公益性科研院所基本業務費(編號：2016RC310012)。

黃昊(1986 -)，男，助理研究員，研究方向：實驗動物腫瘤模型。E-mail: huanghao@cnilas.org

高苒(1980 -)，女，副研究員，研究方向：比較醫學、實驗動物模型的開發及應用。E-mail: gaoran@cnilas.org

R-33

A

1671-7856(2017) 11-0100-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.11.021

2017-01-09