脊髓灰質炎后綜合征的概念及病理生理機制①

張愛民，王玉明，宮慧明，張俊義，孫 青，張 然，李 晶

·專題·

脊髓灰質炎后綜合征的概念及病理生理機制①

張愛民1，王玉明2,3，宮慧明2,3，張俊義4，孫 青2，張 然2，李 晶2

脊髓灰質炎后綜合征(PPS)是患者急性感染脊髓灰質炎病毒，經過后遺癥期后新發生的綜合征。PPS發病率高，老年患者越來越多。PPS患者有累及肌肉的慢性神經源性損害，導致疲勞、疼痛、呼吸和睡眠障礙以及跌倒風險等，嚴重時影響健康狀況和生活質量。PPS的發病機制有運動神經元過度負荷學說、脊髓灰質炎病毒持續存在學說等。PPS是一種相對穩定、緩慢進展的神經肌肉疾病。

脊髓灰質炎后綜合征；病理生理；綜述

脊髓灰質炎的應對大致經過了三個階段：地方性階段、流行階段、后疫苗階段[1]。人感染脊髓灰質炎病毒(poliovirus,PV)后，連續發生的病程也包括三個疾病階段：急性麻痹性脊髓灰質炎、脊髓灰質炎后遺癥、脊髓灰質炎后綜合征(post-polio syndrome,PPS)。脊髓灰質炎讓成千上萬的兒童殘疾，部分患者需要持續數年接受昂貴的治療和照顧。PPS又對脊髓灰質炎后遺癥患者產生極大影響[1]。這三個連續疾病從兒童到老年，時間跨度漫長，涉及到許多健康問題。

1 急性麻痹性脊髓灰質炎和脊髓灰質炎后遺癥

脊髓灰質炎是PV感染引起的急性腸道傳染病，曾是高致殘率的流行疾病。疫苗問世前，每年超過600萬兒童遭受感染，在20世紀50年代傳播達到頂峰[2-3]。脊髓灰質炎病灶散在、多發及不對稱，可累及大腦、中腦、延髓、小腦及脊髓，以脊髓損害為主，腦干次之，尤以運動神經細胞病變顯著。脊髓灰質炎患者不僅脊髓前角運動神經元顯著破壞，脊髓后角和背根神經節，以及前額葉皮層區感官區域、下丘腦、丘腦、小腦、顱神經核、網狀結構、腦干也有病變，是一個彌漫性神經元疾病。脊髓灰質炎患者臨床表現為急性弛緩性癱瘓，以肢體癱瘓為主要表現。

PV屬于單鏈核糖核酸病毒科的腸道病毒C組，有三個類型：PV1、PV2、PV3。現在由于PV1和PV3引起的脊髓灰質炎新病例已經減少到每年數百例。病毒要形成持續性感染，必須要降低其細胞病變效應，即殺死或破壞感染細胞的能力，在宿主細胞內保持它的基因組一段時間，避免被宿主的免疫系統消除。有證據表明，持久的PV感染可能與PPS及重癥肌無力有關[3]。

1955年開始應用滅活脊髓灰質炎疫苗。隨著減毒活疫苗的推廣，脊髓灰質炎發病率明顯下降。世界衛生組織記錄，1988年共有35萬新發病例，以后全球脊髓灰質炎病例數減少99%以上，到2012年僅有新發223例。全球正處于消滅脊髓灰質炎的邊緣[2-4]。但事實證明，這最后的一步并不容易[1]。

2014年，巴基斯坦、阿富汗、尼日利亞、索馬里、赤道幾內亞、伊拉克、喀麥隆、敘利亞、埃塞俄比亞繼續出現散發新發急性病例。這些地區都有戰爭、饑荒、被迫遷徙的情況。尚未根除的原因有忽視常規免疫接種、口服脊髓灰質炎疫苗免疫效果差、疫苗政策不完善、WPV1和WPV3病毒傳染性強、操作規范及其他因素。這種狀況阻礙了預期的脊髓灰質炎根除目標[3]。

中國自1994年10月起已無本土脊髓灰質炎新發病例，2000年10月世界衛生組織證明中國本土脊髓灰質炎野生病毒傳播已被阻斷[5-6]。盡管如此，只要還有一名兒童感染PV，所有國家的兒童就仍有感染該疾病的危險。如果不能消滅脊髓灰質炎的傳播，十年內會使全世界每年出現多達20萬新發病例[7]。美國提出2014年公共衛生面臨的10大挑戰，第6項就是消滅脊髓灰質炎[7]。根治脊髓灰質炎是一項龐大、復雜、耗資大的計劃，需要時間、人力物力支持以及制定相關政策。

急性感染脊髓灰質炎后，部分患者留有永久肢體癱瘓，稱為脊髓灰質炎后遺癥，殘疾程度不同。脊髓灰質炎后遺癥患者根據癱瘓部位及程度，可能接受各種矯形手術及康復治療。治療后患者可長期處于功能穩定狀態，在穩定的殘疾狀態下生活、工作。在法國有5.5萬例脊髓灰質炎后遺癥患者，歐洲有70萬，全世界有1500萬～2000萬[2]。部分脊髓灰質炎后遺癥患者身體結構永久損傷和畸形，終生與輪椅、拐杖、下肢矯形器、呼吸器相伴[1]。

在西方，脊髓灰質炎后遺癥患者多是老年人，而在發展中國家各個年齡段均有[3]。醫學界需要增加相關知識并充分應對[3]。美國有脊髓灰質炎后遺癥患者約42.6萬[8]，多數年齡在65歲以上，預期壽命與非殘疾人口類似。隨著年齡的增長，脊髓灰質炎后遺癥患者面臨多重病癥，行走變得更加困難，由于運動障礙或體質量增加、骨關節退變、疼痛、心肺功能等問題，可能出現PPS。

2 概念

PPS是指兒時患過急性麻痹性脊髓灰質炎的患者，其運動功能部分或全部恢復并穩定若干年(至少15年)后，再次出現新的神經肌肉癥狀和體征，表現為原來受累或未受累的肌肉出現新的無力或無力加重、肌肉萎縮、疲勞或疼痛、不耐受寒冷。同時，大多數患者感到功能變差，表現在日常生活活動、移動、上肢功能、呼吸量等方面存在困難。

PPS的特點完全不同于脊髓灰質炎后遺癥，是一種繼發性運動神經元疾病，在患者功能穩定15～30年后出現，多數在急性脊髓灰質炎后20～40年出現，平均35年[9]。隨著PPS患者逐漸增加，該病征逐漸受到重視[2,10-18]。

由于20世紀50年代全球脊髓灰質炎大流行，至80年代，大量脊髓灰質炎后遺癥患者相繼出現新的神經功能障礙。此后，PPS患者增加，目前全世界約15萬～20萬人，在全球范圍內均有報道[3]。PPS的發病率各國報道不一。法國PPS患者占脊髓灰質炎后遺癥患者的30%～65%[19]。我國脊髓灰質炎曾有較大規模流行，后遺癥患者眾多，近年來PPS的報道及研究逐漸增加。目前中國尚無關于該病的流行病學資料。據研究，脊髓灰質炎后遺癥患者PPS患病率20%～60%[2]，已引起高度重視，相關研究不斷深入。

3 病理生理

脊髓灰質炎后遺癥患者肌電圖顯示前角細胞損傷，表現為異常重復F波增加、F波持續性減少。F波是脊髓灰質炎前角細胞損傷引起的功能障礙的指標，且可以預測PPS的發生和進展[20]。研究還發現，PPS患者有累及肌肉的慢性神經源性損傷，可見自發電位；運動單位電位增寬、波幅增高；重用力時募集相減少、多相波增多、纖顫，正相電位逐漸變小、消失。運動神經傳導速度可正常或波幅降低，感覺神經傳導一般正常。肌電圖顯示大力收縮時峰值電壓明顯升高，可高出正常范圍10倍；PPS患者有多個肢體神經源性受損，以下肢多見，遠端肌肉重于近端，無癥狀的肌肉也可出現異常。下肢運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度輕度減慢[2,16,18,21-23]。

PPS患者CT檢查顯示有節段性肌肉萎縮。一例53歲男性PPS患者，兩歲患病，完全恢復將近50年，左腿萎縮3年；腿部肌電圖顯示神經傳導正常、運動單位高幅。CT顯示S1和S2水平神經支配的肌肉重度脂肪變性[24]。

PPS患者的肺功能與健康人群及沒有PPS的脊髓灰質炎后遺癥患者相比，最大呼吸量減低，但沒有明顯肺功能障礙。PPS患者可有呼吸道癥狀，包括勞力性呼吸困難及耐力下降，可由延髓中心受累、顱神經受累、呼吸肌功能障礙所致。關于PPS患者肺功能檢查結論有爭議[25]。

PPS患者的骨骼肌中前列腺素E2合成酶表達升高。前列腺素酶的表達主要在細胞和血管，前列腺素是體內炎癥、發熱和疼痛的一個關鍵介質，可以調節免疫反應，支持PPS患者免疫功能障礙假說。研究顯示PPS患者的腦脊液、肌肉和脊髓有炎癥表現[8-10]。前列腺素E2酶與患者的疼痛有關，有針對性藥物和物理治療可能導致疼痛減少、增加活動和功能[26]。糖皮質激素和非甾體抗炎藥抑制前列腺素E2通路[25-26]。

一例男性PPS患者，童年急性脊髓灰質炎病史，后遺癥累及左下肢致輕癱，疾病沒有復發或進展。患者60歲時開始有緩慢進展的四肢肌無力和萎縮。72歲時，患者肌無力發展迅速，并出現勞累后呼吸困難和吞咽困難。患者在肌無力癥狀發作14年后死亡。尸檢結果顯示脊髓前角斑塊樣病變，運動神經元損失和膠質瘢痕，這是原有脊髓灰質炎的病理；沒有發現布尼納小體、TAR DNA結合蛋白-43、泛素。研究認為患者的病理檢查結果與肌無力發展有關[27]。

瑞典一項研究顯示，PPS患者總膽固醇、低密度脂蛋白水平正常或減低，高密度脂蛋白和三酰甘油水平很低。說明PPS患者可能持續的炎癥過程似乎并未導致脂質沉積和冠心病事件風險增加[28]。但也有研究顯示PPS患者中高血壓、缺血性心臟病、高脂血癥、腦卒中的患病率較高[28]。

老年脊髓灰質炎后遺癥患者功能獨立程度低于年輕患者。老化及并發疾病對老年脊髓灰質炎后遺癥患者的功能獨立性和感知功能有負面影響。PPS新的癥狀會導致身體功能越來越受限，特別是行走、站立、上下樓梯和日常生活等移動性相關的活動[29]。

PPS患者的繼發健康情況有疲勞、疼痛、抑郁、呼吸和睡眠障礙、跌倒風險、骨疾病、膀胱功能障礙，嚴重時影響健康狀況和生活質量。患者在整個生命過程中，殘疾和老化以復雜的方式相互作用。目前對PPS患者隨著時間發展的繼發健康狀況仍認識不足，需要進一步研究其頻率和嚴重程度，縱向跟蹤其隨時間發生和發展的過程；還需要與相應年齡組進行對照比較，把典型老化過程從PPS中分開；需要縱向研究了解繼發健康情況和PPS老年人多個輔助條件的影響。這將有助于臨床醫生預見繼發健康狀況，患者更好地準備預防，并盡可能減少其負面影響[30]。

4 發病機制

盡管PPS在脊髓灰質炎后遺癥患者中出現的比率較大，但其原因并不十分清楚。PPS的發病機制存在多種學說，仍無定論。

首先是神經元過度負荷學說，即殘存運動神經元遠端軸突變性學說。推測脊髓前角細胞在急性期被PV損傷后，殘存前角細胞在恢復過程中，通過遠端軸突芽生實現對鄰近失神經肌肉的再支配，從而使運動單位擴大，肌力代償性恢復。隨年齡增長或肌肉負荷過重等其他原因，擴大的運動單位負擔過重，遠端軸突逐漸變性而出現失代償，導致肌肉再次出現無力和萎縮。這是一個慢性過程，其中失神經支配和再支配失代償到了剩余健康運動神經元不能再維持新出芽的程度，因此失神經支配超過神經支配[9,11-13,15,17-18]。PPS患者肌肉活檢發現孤立成角的萎縮肌纖維，提示近期局部運動單位喪失，與遠端軸索變性所致的形態學改變相似，支持上述學說。脊髓灰質炎后前角細胞廣泛受累，病毒對脊髓前角細胞的損害較臨床所見更為廣泛；但脊髓前角細胞減少超過50%時臨床才出現癥狀，故急性期癱瘓和未癱瘓的肌肉均可發生PPS，以癱瘓肌肉風險更大。脊髓灰質炎后遺癥范圍和持續時間都很難預測[1]。

其次是PV持續存在學說，可能是由于持續存在的潛伏病毒重新激活使運動神經元損失[9,13,15]。PPS患者活檢已發現，除了肌肉萎縮和去神經支配，還有血管周圍和間質炎癥細胞病灶；也發現活化的T細胞，免疫球蛋白M、免疫球蛋白G抗體[18]。這些證據支持PV持續存在引起發病。

PPS的第三個發病機制可能是脊髓灰質炎幸存者的運動神經元被腸病毒感染。持續的PV感染和慢性炎癥可能起致病作用。這些因素可能使脊髓灰質炎后遺癥患者的神經功能和體力下降[3]。應研制抗PV的新型化合物和單克隆抗體，在最后階段消滅脊髓灰質炎，同時也可以治療或預防PPS。臨床試驗顯示正常人免疫球蛋白靜脈滴注治療PPS具有可行性[3]。

近年也有人提出免疫介導學說，即自身免疫機制可能參與PPS發病[3,11,18]。

PPS其他原因僅是推測。由于老化和體質量增加，肌力減弱的肌肉力弱更加明顯[31]。脊髓灰質炎急性期初始癥狀嚴重、發病年齡大、癥狀恢復良好、下肢癱瘓、女性和體力活動過多等，可能增加患PPS的風險[9,15,18,32]。急性脊髓灰質炎后恢復良好可能對運動神經元施加了額外壓力，更可能發生PPS。

5 預后及并發癥

PPS是一種相對穩定、緩慢進展的神經肌肉疾病。PPS患者多為一側下肢肌肉萎縮及肌無力，且癥狀局限，極少進行性發展，總體預后相對良好[21,23,33]。少數患者因累及呼吸肌影響換氣功能，延髓性麻痹出現呼吸功能異常，需機械通氣輔助呼吸[16]。發生PPS后數年，多數患者肌力輕度下降，也可相對穩定無明顯變化；疲勞和行動不便進展緩慢[33-34]。在沒有干預的情況下，肌力每年下降1%～2%，40～60歲間下降11.22%，60～90歲間下降17.5%[10]。

PPS很少危及生命，但嚴重肌無力可導致并發癥。①跌倒：腿部肌肉疲軟容易失去平衡而跌倒，可能導致骨折及其他并發癥[35]。②營養不良、脫水、吸入性肺炎：由咀嚼和吞咽障礙引起。③急性呼吸衰竭：隔肌和肋間肌無力影響深呼吸和咳嗽功能，加上肥胖、吸煙、脊柱側彎、麻醉、長期制動、某些藥物，進一步影響呼吸功能，導致急性呼吸衰竭，需要輔助呼吸。④骨質疏松癥：活動障礙導致廢用性骨密度損失和骨質疏松癥[35]。

4年隨訪研究發現，PPS患者的功能障礙有緩慢微小變化，行走速度降低較明顯。但仍不能確定哪些患者有障礙加重風險。對脊髓灰質炎后遺癥患者給予支持，使患者提出其想法、經驗、問題，并讓他人理解、接受其情況和意愿，以便開始適應過程。自我選擇改變生活方式可能影響癥狀和功能。希望PPS患者能通過臨床支持、改變自我生活方式，減輕癥狀及維持功能。患者行走時使用輔助裝置雖不增加行走速度，但更能應對疼痛、跌倒和疲勞。因為PPS患者出現的問題比較復雜，應通過設置跨學科康復小組來解決[36]。

總之，鑒于PPS的發病率高、慢性疾病的成本高以及老齡化趨勢，而醫療解決方法緩慢滯后、病因和發病機制仍不清楚、治療方法局限，應引起醫學界高度重視。

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Concept and Pathophysiology of Post-polio Syndrome(review)

ZHANG Ai-min1,WANG Yu-ming2,3,GONG Hui-ming2,3,ZHANG Jun-yi4,SUN Qing2,ZHANG Ran2,LI Jing2
1.Research Institute of Rehabilitation Information,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China; 2.Department of Spinal and Neural Functional Reconstruction,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;3.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China;4.Dongsheng People's Hospital,Erdos,Inner Mongolia 017000,China

WANG Yu-ming.E-mail:wym.sq@163.com

Post-polio syndrome(PPS)is a syndrome after acute infection of poliovirus and sequelae of polio.The incidence of PPS is high,and more in old patients.The pathological features of PPS include chronic nerve damage affected muscles,result in fatigue,pain, breathing and sleep disorders,fall risk,and so on,which impair their health and quality of life.The hypotheses of pathogenesis of PPS include over load of motor neurons,and the continuous existence of the poliovirus,etc.PPS is a stable neuromuscular disease progressing slowly.

post-polio syndrome;pathophysiology;review

R512.4

A

1006-9771(2017)05-0497-04

2016-11-23

2017-02-09)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.001

[本文著錄格式]張愛民，王玉明，宮慧明，等.脊髓灰質炎后綜合征的概念及病理生理機制[J].中國康復理論與實踐,2017, 23(5):497-500.

CITED AS:Zhang AM,Wang YM,Gong HM,et al.Concept and pathophysiology of post-polio syndrome(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):497-500.

1.中國康復研究中心康復信息研究所，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院脊柱脊髓神經功能重建科，北京市100068；3.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；4.東勝區人民醫院，內蒙古鄂爾多斯市017000。作者簡介：張愛民(1965-)，男，漢族，河南博愛縣人，副編審，主要研究方向：康復信息與學術期刊研究。通訊作者：王玉明。E-mail:wym.sq@163.com。