影像學技術應用于阿爾茨海默病早期診斷的研究進展①

黃 蕊，華學思，張 蘭

·綜述·

影像學技術應用于阿爾茨海默病早期診斷的研究進展①

黃 蕊，華學思，張 蘭

對阿爾茨海默病(AD)的臨床診斷主要根據臨床病史，但敏感性和準確性有限。正電子發射計算機斷層顯像技術可通過葡萄糖代謝成像以及生物標記物成像較為準確地早期診斷AD；磁共振成像技術則通過結構成像以及功能成像，為AD的早期診斷和鑒別診斷提供基礎。近年來，多模態成像技術將放射學與核醫學緊密結合，可更為準確地診斷AD。

阿爾茨海默病；正電子發射型計算機斷層顯像技術；磁共振成像；示蹤劑；綜述

老年癡呆(senile dementia)是老年人發生的所有類型癡呆的統稱，包括阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、血管性癡呆(vascular dementia,VD)、混合性癡呆(AD與VD的病理變化同時存在)以及其他原因所致的癡呆。其中AD的患病率占老年癡呆的60%～70%[1]，是繼心血管疾病、癌癥和腦卒中之后引起老年人死亡的第四大病因。AD作為神經變性病，起病隱匿，其發病機制目前尚未明確[2]，其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積、神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)以及大量神經元數目減少[3-5]。輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是老年人出現輕度記憶或認知障礙，介于正常老化和早期癡呆之間，但不符合癡呆的診斷標準。MCI患者可呈現穩定的非進行性癥狀，但也可以觀察到疾病的進展(通常漸變)，發展到癡呆[6]。流行病學調查，MCI總發病率為20.8%[7]，每年約有10%～15%MCI老年人進展為AD[8-9]。目前AD發現時多為中、晚期，缺乏有效的治療方法[10]。如能準確預測MCI是否會進一步轉化為AD，對疾病的認識和早期干預均有重要意義。

1 正電子發射計算機斷層成像(positron emission computed tomography,PET)

PET是一種向生物體內部注入正電子同位素標記的化合物，體外測量它們的空間分布和時間特性的三維成像技術，它是目前核醫學成像的最新發展[11]。

1.1 葡萄糖代謝成像

PET可通過腦內放射性標記物18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的代謝來評價神經元功能障礙情況。AD早期能量代謝的降低其實是一種主動的保護性策略，而不是神經元損傷的被動后果[12]，通過檢測患者早期腦內能量代謝情況，可以很好地診斷AD。PET能夠在突觸水平檢測葡萄糖的消耗情況[13]，較為可靠地診斷癡呆；也可預測臨床前期癡呆，主要表現為特異性的葡萄糖代謝異常，提示神經元功能障礙[14]。對AD患者，尤其是早期患者，行18F-FDG-PET掃描30 min，能很好顯示代謝降低[15]。與年齡匹配的正常對照者相比，AD患者全腦葡萄糖代謝率降低30%～70%，且多呈雙側性[16]，也有報道顳葉內側葡萄糖代謝率降低呈單側性[17]。

正常老化的PET表現為隨著年齡增長，大腦葡萄糖代謝和額葉皮質血流量略有下降。在18F-FDG-PET研究中，AD早期可見以雙側顳葉、頂葉代謝低下為特征的代謝異常現象，可使大腦基底節、下丘腦、小腦和皮質代謝異常，從而導致人體感知和運動功能障礙。PET能夠借助放射性掃描成像獲取細胞活動或代謝的信息[18-19]。

1.2 生物標記物成像

通過生物標記物成像獲得的信息在早期癡呆患者的診斷和監測中發揮著越來越重要的作用[20]。老年斑(senile plaques,SP)和NFT是AD的特征性病理改變。以Aβ和NFT的核心成分tau蛋白為生物標記物的特異性分子探針，在AD早期診斷、病變程度分級以及藥物療效評估等方面具有較大優勢[21]。

目前，Aβ特異性分子探針的研究迅速發展，已有3種新藥被美國食品藥品管理局批準上市，用于AD的早期檢查和特異性治療，其中研究較多的Aβ特異性分子探針主要有11C-PIB(又稱匹茨堡化合物)[22]、18F-AV系列、11C-BF系列等。

11C-PIB是目前臨床應用最多的一種Aβ顯像劑[23]，屬于硫酸素衍生物。它可與Aβ特異性結合，在活體反映腦內Aβ沉積的部位和數量[24]。11C-PIB在正常人體中結合力較低，在AD患者中結合力較高[25]。11C-PIB具有較好的顱內清除率，能很快從健康腦組織中洗脫[26]，因此成為一種很有研究前景的特異性分子探針[27]。

18F-AV系列較11C-PIB半衰期長，因此顯像更穩定，與Aβ結合的特異性更好。有研究表明，18F-AV45作為顯像劑，可有效區分AD、MCI患者以及正常老年人，顯示出較高敏感性和特異性[28]。

以Aβ作為生物標記物進行PET成像存在一些限制性缺點，其中之一就是正常老年人淀粉樣蛋白檢出陽性率也很高[29]。有研究顯示，經PET測量，76%AD患者、38%MCI患者和14%認知正常受試者淀粉樣蛋白呈陽性[30]。

tau蛋白是一種低相對分子質量的微管相關蛋白，主要分布于中樞神經系統的神經元中。尸檢中根據tau蛋白在腦中的分布，將AD分為具有不同臨床特征的病理亞型[31-32]。其特異性分子探針有18F-FDDNP,、11C-PBB3、18F-T807、18F-T808、THK系列等[33]。研究顯示[34]，18F-FDDNP能同時標記Aβ和tau蛋白，特異性差。臨床研究顯示[35-36]，隨著AD病情進展，18F-T807、18F-T808在腦內的濃度逐步增高，與tau蛋白結合力強。

tau蛋白作為PET的靶蛋白也存在諸多問題：tau蛋白位于細胞內，要求示蹤劑必須透過血腦屏障和細胞膜；且tau蛋白在腦內的含量約為Aβ的5%～20%，成像時易受Aβ干擾。目前針對tau蛋白的正電子示蹤劑及PET成像研究尚處于起步階段，臨床報道不多，仍需更多基礎與臨床研究進一步證實其在AD診斷與治療中的價值。

2 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)

MRI是利用原子核在磁場內共振所產生的信號，經重建后成像的技術。最廣泛應用的MRI容積測量技術是半自動閾值跟蹤技術[37]。

MRI可分為結構MRI(structural magnetic resonance imaging,sMRI)和功能MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)。sMRI主要通過T1WI成像技術，反映大腦皮層灰質的形態學改變，可有效檢測腦萎縮等結構上的變化[38]。也可進行腦內結構的長度、面積和體積測量。

有學者應用MRI根據所選的大腦體積測量數據對MCI患者制定6、12以及24個月隨訪計劃，結果顯示，16.8%的MCI患者發展成AD，體積測量預測MCI發展為AD的敏感性為64.7%。海馬體積測量可以幫助醫生預測MCI轉化為AD的可能性[39-40]。由于敏感性不高，在臨床上還不能單獨應用，需要與臨床評估相結合[41]。

MRI顯示腦白質病變較為敏感，在CT尚無白質密度減低時，MRI能顯示白質高信號[42]。通常AD患者無腦白質病變或病變程度較輕，而VD患者腦白質病變嚴重，因此MRI在AD與VD的鑒別診斷方面有一定的輔助作用。

fMRI通過檢驗血流進入腦細胞的磁場變化，實現腦功能成像，主要檢測腦功能區血流量的改變。對遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者進行fMRI檢測，在與認知功能有關的大腦區域，如左側顳葉內側，可以看到血流量降低[43]。近年來，fMRI已逐漸成為一種具有較高空間、時間分辨率的非創傷性神經影像檢查手段，檢測腦神經元功能。嗅覺fMRI可以根據血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent,BOLD)檢測AD和VD患者嗅覺相關腦區的神經細胞活動水平，從而早期診斷AD并與VD相鑒別[44-45]。

MRI具有軟組織分辨率高、能分辨灰白質界限、無損傷、無輻射及無骨偽影、可在任意方向直接斷層，對腦內結構的線性、面積和體積進行測量等優點[46]，特別是在斜冠狀面顯示顳葉、海馬的萎縮更準確可靠，目前被認為是用于測量AD患者顳葉和海馬體積的最佳影像學方法之一。

MRI對設備和技術要求較高，且費用較高。MRI對患者體動敏感，易產生偽影，AD患者一般難以配合檢查，常導致檢查失敗；MRI對早期AD患者的診斷價值尚無明確定論，因為對MRI圖像的解釋很大程度受個人主觀影響，缺乏一致性，因此在診斷方面有一定限制。

3 計算機斷層成像(computerized tomography,CT)

CT在不破壞物體結構的前提下，根據物體周邊所獲取的某種物理量(如波速、X線光強等)的投影數據，重建物體特定層面上的二維或三維圖像[47]。腦的老化是隨年齡增長而發生的改變，病理上可見腦萎縮。按照腦萎縮累及部位的不同，可將之分為腦灰質萎縮和腦白質萎縮[48]。前者表現為腦溝和腦裂增寬、加深，后者以腦室擴大為主要表現。

AD患者CT上表現出嚴重腦老化，早期能見到腦溝增寬，中期和晚期可見到腦室擴大，大腦呈彌漫性萎縮[49]。為定量分析腦萎縮，學者們進行了CT的測量研究，按所用方法不同，將其分為線性測量、面積測量和體積測量[50]。AD患者未鈣化松果體組織的體積顯著小于其他類型癡呆，褪黑激素下降更明顯。有學者研究通過CT確定松果體鈣化程度，以及未鈣化松果體組織的大小，確定松果體鈣化率，以鑒別AD與其他類型癡呆[51]。AD是以腦神經細胞病性為主的癡呆，VD是由血管性病變所致的腦神經元變性為主的癡呆，且以多發梗死、白質內異常病灶、腦組織血流灌注低為主要特征[52]。AD患者CT掃描可見梗死灶或軟化灶，與VD有重疊。有研究通過低劑量CT血流灌注成像(CT perfusion imaging,CTPI)檢測，發現VD患者血流灌注明顯降低，與AD患者無顯著性差異[53]。這種檢測技術在AD的鑒別與診斷上具有一定的限制。

CT組織密度分辨率高，顯示鈣化敏感[51]，掃描速度快，檢查方便、安全，是臨床醫生對癡呆患者進行影像學檢查的常用手段。頭顱CT能顯示腦解剖結構和形態改變。但CT的軟組織分辨率有限，區分腦灰、白質不佳。AD主要累及內側顳葉海馬區，但CT難以準確顯示海馬萎縮的情況，且對腦白質的改變敏感性不高，顱底骨質結構偽影干擾大，對幕下結構顯示不清。顱腦CT主要用于顯示腦組織的解剖結構和形態改變，難以顯示腦功能情況及腦代謝狀態。近年來應用CT診斷AD的文獻報道逐漸減少。

4 多模態成像

近年來，多模態成像，如PET/CT、PET/MRI已成為重要的診斷工具。這是將放射學和核醫學相結合的技術，更加契合精準醫療和疾病分子水平診斷的發展趨勢，有著“醫療界的GPS”的美譽。

目前，一體化PET/CT在臨床已常規應用，主要用于腫瘤學、心臟病學及神經精神醫學等領域。PET/CT能從分子水平反映腦細胞的代謝水平及病變分布區域[54]。雖然具有很多優勢，但仍有局限性，主要還是CT有限的軟組織分辨率。

MRI分辨率高，軟組織對比度佳，能夠排除非神經變性病導致的認知功能障礙；PET可以定量測量血流、細胞代謝、增殖、受體狀態、突觸傳遞、轉運蛋白活性、基因表達及分子異常(如病理性蛋白沉積、Aβ斑塊)，為MRI提供更多的補充信息。PET與MRI的結合即PET/MRI有著PET/CT無法超越的優勢[55]。通常PET和MRI檢查時間均較長，患者的生理活動和不同設備間的運動會導致圖像不穩定，也會產生偽影，如金屬偽影、截斷偽影以及衰減系數造成的偽影等[56]。

有研究顯示，PET可比臨床診斷方法，包括血液學檢查、反復神經心理學測試、腦電圖和MRI，提前2.5年檢出AD，準確率在90%以上[57]。PET有助于癡呆的診斷和治療，但決不能替代常規良好的臨床評定。目前確診AD的方法仍然只有神經病理檢查。

5 結語

PET、MRI、CT等影像學技術在AD的診斷與鑒別診斷方面均有各自特點，結構和功能神經影像學的結合提高了預測AD的準確性[58]。目前為止，對AD的影像學診斷尚無明確的標準，以上任何一種影像學檢查技術均不能獨立對AD進行確診。盡管AD的神經影像學研究已經取得很大進步，但對于AD個體化早期診斷仍存在諸多不足。雖然目前臨床上不建議將這些影像學方法作為認知功能下降的初級常規檢查，但影像學的發展對于AD的診斷具有良好的應用前景，期待在未來的研究中會有更大突破。

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Advance in Imaging Techniques for Early Diagnosis ofAlzheimer's Disease(review)

HUANG Rui,HUA Xue-si,ZHANG Lan
Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University;Beijing Engineering Research Center for Nerve System Drugs;Beijing Institute for Brain Disorders;Key Laboratory for Neurodegenerative Diseases of Ministry of Education,Beijing 100053,China

ZHANG Lan.E-mail:lanizhg@126.com

At present,the clinical diagnosis of Alzheimer's disease(AD)is mainly based on clinical history,however,the sensitivity and accuracy is limited.Positron emission computed tomography can accurately diagnose AD early by glucose metabolism imaging and biomarker imaging.Magnetic resonance imaging provides the basis for early diagnosis and identification of AD by structural imaging and functional imaging.In recent years,the multi-modality imaging technology closely combines radiology and nuclear medicine,which can more accurately diagnoseAD.

Alzheimer's disease;positron emission computed tomography;magnetic resonance imaging;tracer;review

R749.1

A

1006-9771(2017)05-0534-05

2016-09-23

2017-01-16)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.009

[本文著錄格式]黃蕊，華學思，張蘭.影像學技術應用于阿爾茨海默病早期診斷的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2017, 23(5):534-538.

CITED AS:Huang R,Hua XS,Zhang L.Advance in imaging techniques for early diagnosis of Alzheimer's disease(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):534-538.

1.國家自然科學基金項目(No.81473373)；2.北京市自然科學基金項目(No.7164315)；3.北京市衛生系統高層次衛生技術人才項目(No.2014-2-014)；4.北京市新世紀百千萬人才工程項目(No.008-0014)。

首都醫科大學宣武醫院藥物研究室，北京市神經藥物工程研究中心，北京腦重大疾病研究院，神經變性病教育部重點實驗室，北京市100053。作者簡介：黃蕊(1992-)，女，漢族，河北任丘市人，碩士研究生，主要研究方向：神經藥理學。通訊作者：張蘭，女，教授，博士生導師，主要研究方向：神經藥理學。E-mail:lanizhg@126.com。