散亂蛋白對神經發生影響的研究進展①

王志敏，梅彩琴

散亂蛋白對神經發生影響的研究進展①

王志敏，梅彩琴

散亂蛋白(Dvl)是廣泛存在于人體組織內的一種蛋白，含有三個結構域：散亂蛋白軸蛋白(DIX)結構域、突觸后密集區蛋白-95/大型腫瘤抑制基因/緊密連接跨膜蛋白(PDZ)結構域、散亂蛋白/Egl-10/普列克底物蛋白(DEP)結構域。散亂蛋白通過不同的結構域參與Wnt信號傳導，影響神經系統發育與神經損傷后神經發生。

散亂蛋白；Wnt信號；神經發生；綜述

從大多數靈長類動物，包括人類的Wnt-散亂蛋白(Dishevelled,Dvl)途徑均較為保守，包括在正常胚胎發育和干細胞小體中的細胞結局，及異常表達引起的疾病，最值得注意的是癌癥[1]。人類存在三種同源Dvl：Dvl1、Dvl2和Dvl3，廣泛存在于細胞質中，在細胞核內也有定位；是位于Wnt通路上游的調節因子，通過不同的結構域介導復雜的信號轉導，參與Wnt信號傳遞，在胚胎發育、組織修復、腫瘤形成、神經分化等方面起重要作用[2-3]。

1 Dvl的結構及功能

Dvl具有三個保守結構域：散亂蛋白軸蛋白(Dishevelled and Axin,DIX)結構域、突觸后密集區蛋白-95/大型腫瘤抑制基因/緊密連接跨膜蛋白(postsynaptic density protein-95,disc large tumour suppressor,zonula occludens-1,PDZ)結構域、散亂蛋白/ Egl-10/普列克底物蛋白(Dishevelled,Egl-10 and pleckstrin,DEP)結構域。還有兩個氨基酸殘基區域，一個由絲氨酸/蘇氨酸殘基伸到DIX和PDZ兩結構域之間形成，另一個是脯氨酸富聚區域，位于PDZ的下方。

N-末端的DIX結構域似乎是Wnt信號中一個支架因子。通過該結構域，Dvl能與軸蛋白結合并抑制其活性。通過置換軸蛋白，游離β-catenin破壞復合體中軸蛋白組件，招募晚期T細胞性淋巴瘤常重排蛋白(frequently rearranged in advanced T-cell lymphomas,FRAT)；磷酸化的Dvl對FRAT具有高親和力。依賴DIX的聚合反應，導致Dvl局部濃度急劇增加，使低親和力復合物的親和力增加，從而使Dvl與信號蛋白有效交互[4]。這些作用可誘導β-catenin破壞復合體崩解和Wnt通路激活[5]。

中央的PDZ結構域有蛋白激酶、磷酸酶、銜接蛋白的結合位點，但根據PDZ細胞分析提供的證據，卷曲蛋白(Frizzled, Frz)與Dvl產生功能交互發生在DEP結構域，而不是PDZ結構域[6]。

DEP結構域位于PDZ結構域和C-末端區域之間，而Dvl的C端序列對募集Dvl到Frz上起重要作用[7]。DEP結構域表面存在數個氨基酸殘基聚集而帶正電荷，細胞膜內帶負電荷，通過靜電引力募集Dvl結合到Frz，這種相互作用對胞內pH值比較敏感[8]。Dvl的DEP結構域還可通過這種靜電作用募集到細胞膜上，參與蛋白質的膜轉位和膜錨定等過程[9]。DEP結構域能與很多蛋白發生二聚作用，通過DEP結構域與DIX聚合物交聯，催化信號小體組件，從而激活Dvl；DEP結構域的點突變能阻止其二聚作用[10]。DEP結構域是Dvl易位到膜相關Frz上所必需的，而Dvl信號激活也依賴于DEP[6]。對于β-catenin信號傳導來說，Dvl的DEP結構域也至關重要，而PDZ域則可有可無[11]。

2 Dvl在Wnt信號通路中的作用

Dvl結構域中包含大量不同蛋白質的結合位點，參與Wnt信號轉導，包括經典Wnt/β-catenin通路、非經典Wnt/平面細胞極性(planar cell polarity,PCP)和Wnt/Ca2+通路。幾乎所有的Wnt信號通路都是Wnt配體和Frz受體家族激活，隨后募集細胞質效應因子Dvl結合到Frz上，進而激活下游信號發生[12]。DIX結構域是經典的β-catenin信號通路的關鍵部位，DIX結構域還參與非經典PCP信號途徑。PDZ和DEP結構域調節細胞質到細胞膜的轉運，是PCP信號傳遞的關鍵；DEP結構域能還影響β-catenin信號通路[13]。此外，兩種渦蟲Dvls中，只有Dvl2參與經典Wnt通路，Dvl1和Dvl2傳遞非經典Wnt信號[14]。

2.1 經典Wnt信號通路

當Wnt信號未到達細胞膜時，β-catenin降解復合物形成。該復合物包含有軸蛋白、結腸腺瘤性息肉病基因產物、酪蛋白激酶1(casein kinase 1,CK1)和糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3β)，導致β-catenin磷酸化、泛素化，并被蛋白酶降解。當信號分子到達細胞膜時，Wnt信號分子與Frz受體家族結合，7次跨膜傳遞信號分子，傳到Frz共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP)5/6，并與之協同形成膜受體復合物。進而Dvl被招募到細胞膜上，并與Frz受體直接接觸。Dvl通過一對旁系同源跨膜E3泛素連接酶環指蛋白43(ring finger protein 43, RNF43)和/或鋅環指蛋白3(zinc and ring finger 3,ZNRF3)，促進Frz振動；在缺乏Wnt信號時，RNF43和/或ZNRF3可從細胞質膜上清除Frz[10]。Dvl與Frz結合也是LRP5/6、GSK3β和CK1磷酸化必不可少的環節。LRP5/6可通過磷酸化激活，也可通過LRP的胞質尾區與軸蛋白結合而旁路激活，結果軸蛋白被募集到細胞膜上，不能參與β-catenin降解復合物形成，導致β-catenin降解減少，在胞質內積累，并轉運入核。

Dvl可能與其他蛋白質一樣，進入和離開細胞核的調節受核定位信號和核輸出信號活性的影響。基于DEP結構域交換的Dvl構象轉換，為功能信號小體裝配以及Wnt信號傳導到細胞核所必需[6]。當Dvl定位于細胞核內時，它與磷酸化c-Jun和細胞核內β-catenin相互作用，介導形成功能性復雜體Dvl-c-Jun-β-catenin-T細胞因子(T cell factor,TCF)，通過TCF序列特異性結構域與DNA結合。新形成的復合體與Wnt靶基因的啟動子結合，并調節基因的轉錄活動[15]。

2.2 非經典Wnt/PCP信號通路

非經典Wnt/PCP信號通路涉及小三磷酸鳥苷酸酶，如Ras相關的C3肉毒素底物(Ras-related C3 Botulinum toxinsubstrate, Rac)、Rho亞族(RhoA、RhoB、RhoC)和細胞分裂周期蛋白42 (cell division cycle protein 42,Cdc42)、RhoA-Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rho-associated coiled coil forming protein kinase, ROCK)和Rac-c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等途徑，這些通路可能在胚胎發育階段調控細胞骨架的重排，并參與原腸胚形成。已知從果蠅到哺乳動物都有一組PCP通路共同的核心基因，如Frz、Dvl、Strabismus/Van Gogh(Stam/Vangl)、Flamingo(Fmi)/Celsr、Prickle(Pk)和Diego(Dgo)[16]。通過這些蛋白質的重新分配建立PCP通路，細胞質Dvl和PK都招募到膜上，分別與Frz和Vang形成不對稱膜復合物[17]；在Vang缺乏時，Dvl和PK錯誤定位，PCP信號受損[18]。

PCP通路的下游分子包括小G蛋白(Rho/Rac/Daam)和JNK。Dvl能激活小分子Rho家族的三磷酸鳥苷激酶，進一步介導JNK等通路的激活，引起細胞極化效應。在果蠅中，Dvl的DEP結構域通過與Frz結合聚集到細胞膜上，傳遞PCP信號，介導上皮細胞沿頂-底軸形成極性，也與頂-底軸在垂直的平面上建立極性有關[19]。

2.3 Wnt/Ca2+信號通路

Dvl在此通路的機制尚不清楚。已知Dvl信號下游刺激三聚體G蛋白和磷脂酶C，增加三磷酸肌醇生產，觸發細胞內Ca2+增加。

2.4 Dvl對Wnt信號通路的調控

Dvl有兩個細胞池，一個轉移細胞核介導的經典信號，另一個保持在細胞質中，并介導經典和非經典的信號[20]。由于可用的Dvl細胞池有限，意味著激活了一個通路，Dvl就難以再獲得其他位點，以激活其他途徑，即激活經典Wnt途徑能下調非經典Wnt信號，反之亦然。通過內生Dvl超表達可阻礙Wnt信號傳導[6]。

Dvl通過蛋白磷酸化對Wnt信號通路起正向調節作用[15]，這種高度磷酸化事件涉及激酶和其他因素，如CK1、CK2和β-arrestin，磷酸化還與同源細胞質Dvl3定位有關[21]。

Dvl對Wnt信號通路的負向調控通過與Dvl相互作用的蛋白質泛素化完成。在Wnt信號轉導中，Dvl影響DEP-Frz交互。在缺乏Wnt時，DEP結構域通過E3泛素連接酶ZNRF3促進Frz泛素化，從而促進Frz包涵體細胞內吞作用和溶酶體降解[10]。Dvl的DEP結構域可以促進Dvl與泛素蛋白連接酶結合，通過蛋白酶體途徑降解磷酸化的Dvl[22]；DEP結構域還可以與G蛋白的βγ亞單位結合，激活磷脂酶C、Ca2+和蛋白激酶C信號途徑，導致Dvl降解，從而關閉Wnt信號通路[23]。

胞質中β-catenin降解復合物的成分是典型Wnt信號途徑的負調節蛋白。Wnt信號負調節器(如Dapper、Naked或Dvl的C-末端)與Dvl的PDZ結構域結合，抑制信號傳導[24]，故Dvl被認為是救援細胞質β-catenin降解的關鍵調節器。

3 Dvl與神經發生

含DEP結構域的蛋白如Dvl對神經退行性疾病起一定作用[25]。Dvl通過傳導經典和非經典Wnt信號，參與胚胎神經系統發育及中樞神經系統的神經發生。

3.1 胚胎神經系統的形成

已知Wnt基因突變導致特殊的發育缺陷。在小鼠中發現，胚胎期敲除Dvl基因之后，小鼠出生后會出現行為及神經方面的缺陷。Wnt信號在哺乳動物胚胎發育中是必需的，控制著神經板、神經管、腦、脊髓、感覺和運動神經元的正常發育。神經管畸形(neural tube defects,NTDs)是第二常見的先天畸形。Vangl2基因(D255E,S464N)突變引起環尾小鼠出現嚴重的神經管缺陷。

哺乳動物Vangl1和Vangl2是在發育中發揮關鍵作用的膜蛋白，涉及PCP的是神經發生期間會聚延伸運動。Vang的羧基末端有PDZ結構域結合基序，Vangl被認為可以通過這些基序與其他PCP蛋白質(Dvl、PK)聚集，形成膜結合PCP信號復合物，為細胞提供極性信息。Vangl1和Vangl2的C-末端一部分(251～526)與Dvl1、Dvl2和Dvl3中的DIX、PDZ結構及N-末端部分有物理上相互作用。環尾小鼠相關D255E突變廢除Vangl與Dvl1、Dvl2和Dvl3的相互作用，導致顱脊柱裂[26]。

在神經管發育的關鍵時期，Wnt/PCP-JNK通路關鍵蛋白分子Dvl過表達，激活下游RhoA同步增高，然后活化JNK，使JNK磷酸化增加，影響細胞的增殖和凋亡進程，參與NTDs的發生[27]。

在神經管閉合過程中，Dvl2最重要，它可以促進神經管的閉合，而Dvll和Dvl3只起輔助作用，只有在Dvl2完全缺失時，Dvll和Dvl3才發揮作用[28]。

Dvl1/2 mRNA水平與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、Mark2水平有關，而在20例腰骶脊柱裂患者中，Dvl1和Mark2的mRNA水平降低。通過細胞分析，損耗Mark2可減少Dvl基因表達；而在人類，葉酸缺乏會導致Mark2和Dvl1表達減少，中斷神經干細胞生長和分化。說明人腦組織中Dvl不足可導致神經管缺陷[29]。

哺乳動物及果蠅的PCP基因Vangl、Frz、Dvl和Celsr1基因突變，引起神經管嚴重畸形。在非洲爪蟾，Dvl1和Dvl2調節Wnt依賴性信號，控制神經嵴正常發育。在嚙齒類動物，Dvl2和Dvl3參與神經嵴發育，Dvl1不參與[14]。小鼠缺乏Dvl3影響神經管、心臟和內耳形成；當小鼠缺乏一個以上Dvl家族成員時，這些器官缺陷會比較嚴重。Dvls有冗余和重疊的功能[30]。Dvl2-/-/3-/-小鼠出生時死于心臟缺陷，Dvl2-/-/3-/-小鼠早期胚胎致死原因是嚴重原腸胚形成缺陷[31]。大部分單、雙基因敲除小鼠Dvls的表型，導致形成非經典Wnt/PCP途徑缺陷，而不是經典Wnt通路，說明Dvl通過非經典信號途經參與神經器官形成。

3.2 神經發生

在中樞神經系統中，Dvl1顯著表達于胚胎和出生后發育早期神經元高密度區；抑制Dvl2表達會使神經元祖細胞增殖減少[32]；Dvl3在嗅球各層均有表達，參與嗅覺感覺神經元細胞分化和軸突形成[33]。富亮氨酸重復序列激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)能促進神經元成熟，其RocCOR結構域能與所有三種人類Dvl直接相互作用，導致Dvl驅使經典Wnt活性增大，通過參與自噬、軸突生長、調節神經元細胞骨架等方式參與神經發生[34]。相關受體酪氨酸激酶(related to receptor tyrosine kinase,RYK)是一種酪氨酸激酶受體，能與Wnt配體結合。Dvl通過PDZ結構域結合到RYK的C-末端，介導Wnt信號誘導軸突排斥、細胞遷移、軸突生長和TCF激活[20]。

在未成熟的海馬神經元中，Dvl的DIX結構域對軸突生長和形態發生至關重要，通過Dvl、Rac、JNK激活的Wnt信號，使樹突分支及長度和數目增加。DIX域依賴囊泡相關的信號通路，決定N2A細胞神經元分化的細胞骨架和形態重排。在神經發生中，Dvl表達下調使軸突分化減少，過度表達則誘導大量軸突形成，并能穩定微管，增大生長錐和軸突直徑，降低軸突長度；Dvl通過抑制GSK-3β磷酸化微管相關蛋白Maplb以穩定微管[20]。

Dvl在神經元連接方面也起重要作用。Dvl1和Dvl2參與形成和穩定神經元突觸[32-33]。長期給予可卡因可降低Dvl2和其他幾個Wnt信號組件的表達，使大腦獎賞區伏隔核的中型多棘神經元密度增加；伏隔Dvl2過表達可上調Rac1活性，防止可卡因誘導伏隔核樹突棘變化[35]。Ohata等[36]使用基因敲除小鼠，表明Dvls復合基因敲除導致腦積水，此時雖然室管膜細胞正常分化，但室管膜的運動纖毛細胞內和細胞間的旋轉路線破壞，導致室管膜細胞生產腦脊液的流量較對照小鼠緩慢；利用它莫西芬誘導去除成年小鼠Dvl，也可導致室管膜運動纖毛細胞內旋轉路線和定位缺陷，說明運動纖毛頂端表面需要Dvl正確定位，才能實現室管膜運動纖毛協調的定向擺動，維持腦脊液正常流速及物質循環。

這些資料證實，Dvl表達于腦的多個部位，參與神經元祖細胞增殖、分化，并通過形態重排的神經元細胞骨架遷移，參與神經元間突觸形成和穩定，促進神經元軸突分化、形成及增粗，增加樹突分支、長度和數量，參與形成室管膜細胞的正常極性，維持腦脊液循環。Dvl通過以上多個環節維持腦的正常功能，在一定程度上可避免疾病及藥物引起的神經功能障礙；這些環節也是神經發生所必須的條件。

Wnt信號通路在胚胎發育和成年動物神經發生中起重要作用[37]。在大鼠大腦中動脈阻塞模型中，Wnt3a和β-catenin表達均有顯著變化[38]。腦卒中后Wnt/β-catenin通路組件在腦室下區表達上調，通過激活下游靶基因介導細胞存活、神經干細胞增殖及分化等活動，從而促進缺血損傷區神經發生[39-40]。Wnt3a增加使分泌的卷曲蛋白相關蛋白3減少，導致Wnt信號增加，細胞增殖，增加神經元復雜性，如樹突數量增加、長度延長、分支密度增多[41]。

給予Wnt3a后，Dvl1與β-catenin的水平均顯著升高，并呈濃度依賴性；使用Wnt/β-catenin通路抑制劑DKK-1后明顯降低。說明Wnt3a可能通過與Dvl1作用，激活經典Wnt信號通路促進神經發生[42]。

Wnt7a能促進細胞生長和發育進程，抑制神經膠質再生[43]。在非經典Wnt信號途徑中，Dvl通過形成Dvl-Daaml-RhoA、Dvl-Racl等復合物，介導PCP，進而通過環指蛋白XRNFl85調節細胞遷移，促進神經發生。JNK的激活可導致腦缺血神經元凋亡，通過調控上游信號分子Dvl抑制JNK，可能對腦缺血引起的神經元細胞凋亡或壞死發揮神經保護作用[44]。

人上皮細胞激活蛋白C通過β-arrestin2和Dvl2的作用及其兩者的結合，促進蛋白酶-激活受體(protease-activated receptor, PAR1)介導的上皮細胞屏障保護途徑；β-arrestin2和Dvl2基因敲除后，Rac1的激活被抑制，內皮細胞屏障的通透性增加。表明β-arrestin2和Dvl2在激活蛋白C介導的PAR1激活Rac1通路中發揮一定作用，產生血管屏障保護作用[45]。

以上研究證明，Dvl通過激活經典和非經典Wnt信號通路促進腦缺血后神經發生，防止腦缺血后神經細胞凋亡及壞死，降低受損部位血管通透性，減輕缺血部位組織損傷，保護血管，為以后的神經發生提供基礎。

綜上所述，Dvl通過與Vangl1、Vangl2、LRRK2、RYK、Rac1、XRNFl8、Wnt3a、JNK、GSK-3β、β-arrestin2等之間發生的作用，參與Wnt信號傳導，影響神經系統發育及神經干細胞增殖、分化及成熟，增加神經元復雜性、神經細胞遷移，通過自噬、軸突生長、樹突生長、調節神經元細胞骨架等方面，參與神經發生，維持神經系統的正常功能及腦缺血性損傷后組織修復。Dvl在中樞神經系統的發育和神經發生過程中起著關鍵作用。其作用機制有待于深入研究。

今后研究中可通過上調Dvl以誘導神經發生，為神經系統損害性疾病提供新的診斷依據和治療靶點。

[1]Clevers H,Nusse R.Wnt/β-catenin signaling and disease[J]. Cell,2012,149(6):1192-1205.

[2]Martin BL,Kimelman D.Canonical Wnt signaling dynamically controls multiple stem cell fate decisions during vertebrate body formation[J].Dev Cell,2012,22(1):223-232.

[3]Huang MY,Yen LC,Liu HC,et al.Significant overexpression of DVL1 in Taiwanese colorectal cancer patients with liver metastasis[J].Int J Mol Sci,2013,14(10):20492-20507.

[4]Bienz M.Signalosome assembly by domains undergoing dynamic head-to-tail polymerization[J].Trends Biochem Sci, 2014,39(10):487-495.

[5]Hino S,Michiue T,Asashima M,et al.Casein kinase1 epsilon enhances the binding of Dvl-1 to Frat-1 and is essential for Wnt-3a-induced accumulation of beta-catenin[J].J Biol Chem, 2003,278(16):14066-14073.

[6]Gammons MV,Renko M,Johnson CM,et al.Wnt signalosome assembly by DEP domain swapping of Dishevelled[J].Mol Cell,2016,64(1):92-104.

[7]Xu W,He X.DEEP insights through the DEP Domain[J]. Structure,2010,18(10):1223-1225.

[8]Simons M,Gault WJ,Gotthardt D,et al.Electrochemical cues regulate assembly of the Frizzled/Dishevelled complex at the plasma membrane during planar epithelial polarization[J].Nat Cell Biol,2009,11(3):286-294.

[9]Capelluto DG,Zhao X,Lucas A,et al.Biophysical and molecular-dynamics studies of phosphatidic acid binding by the Dvl-2 DEP domain[J].Biophys J,2014,106(5):1101-1111.

[10]Jiang X,Charlat O,Zamponi R,et al.Dishevelled promotes Wnt receptor degradation through recruitment of ZNRF3/ RNF43 E3 ubiquitin ligases[J].Mol Cell,2015,58(3): 522-533.

[11]Gammons MV,Rutherford TJ,Steinhart Z,et al.Essential role of the Dishevelled DEP domain in a Wnt-dependent human-cell-based complementation assay[J].J Cell Sci,2016, 129(20):3892-3902.

[12]Tauriello DV,Jordens I,Kirchner K,et al.Wnt/β-catenin signaling requires interaction of the Dishevelled DEP domain and C terminus with a discontinuous motif in Frizzled[J].Proc NatlAcad Sci U SA,2012,109(14):E812-E820.

[13]Consonni SV,Maurice MM,Bos JL.DEP domains:structurally similar but functionally different[J].Nat Rev Mol Cell Biol, 2014,15(5):357-362.

[14]Dillman AR,Minor PJ,Sternberg PW.Origin and evolution of disheveled[J].G3(Bethesda),2013,3(2):251-262.

[15]Gan XQ,Wang JY,Xi Y,et al.Nuclear Dvl,c-Jun,beta-catenin,and TCF form a complex leading to stabilization of beta-catenin-TCF interaction[J].J Cell Biol,2008,180(6): 1087-1100.

[16]Tada M,Kai M.Noncanonical Wnt/PCP signaling during vertebrate gastrulation[J].Zebrafish,2009,6(1):29-40.

[17]Strutt DI.The asymmetric subcellular localisation of components of the planar polarity pathway[J].Semin Cell Dev Biol, 2002,13(3):225-231.

[18]Bastock R,Strutt H,Strutt D.Strabismus is asymmetrically localised and binds to Prickle and Dishevelled during Drosophila planar polarity patterning[J].Development,2003,130(13): 3007-3014.

[19]Schulte G,Bryja V.The Frizzled family of unconventional G-protein-coupled receptors[J].Trends Pharmacol Sci,2007, 28(10):518-525.

[20]Gao C,Chen YG.Dishevelled:The hub of Wnt signaling[J]. Cell Signal,2010,22(5):717-727.

[21]Bernatík O,Sedová K,Schille C,et al.Functional analysis of dishevelled-3 phosphorylation identifies distinct mechanisms driven by casein kinase 1? and frizzled5[J].J Biol Chem, 2014,289(34):23520-23533.

[22]Wei W,Li M,Wang J,et al.The E3 ubiquitin ligase ITCH negatively regulates canonical Wnt signaling by targeting dishevelled protein[J].Mol Cell Biol,2012,32(19):3903-3912.

[23]Jung H,Kim HJ,Lee SK,et al.Negative feedback regulation of Wnt signaling by Gbetagamma-mediated reduction of Dishevelled[J].Exp Mol Med,2009,41(10):695-706.

[24]Lee HJ,Shi DL,Zheng JJ.Conformational change of Dishevelled plays a key regulatory role in the Wnt signaling pathways[J].Elife,2015,4:e08142.

[25]Davies J,Zachariades E,Rogers-Broadway KR,et al.Elucidating the role of DEP TOR in Alzheimer's disease[J].Int J Mol Med,2014,34(5):1195-1200.

[26]Gravel M,Iliescu A,Horth C,et al.Molecular and cellular mechanisms underlying neural tube defects in the loop-tail mutant mouse[J].Biochemistry,2010,49(16):3445-3455.

[27]劉陽,張慶華,張莉,等.Wnt/PCP-JNK信號通路在牛磺酸預防小鼠神經管畸形中的介導作[J].中華神經外科雜志,2014, 30(11):1175-1178.

[28]Wu G,Huang X,Hua Y,et al.Roles of planar cell polarity pathways in the development of neural tube defects[J].J Biomed Sci,2011,18:66.

[29]Chen S,Zhang Q,Bai B,et al.MARK2/Par1b insufficiency attenuates DVL gene transcription via histone deacetylation in lumbosacral spina bifida[J].Mol Neurobiol,2016.[Epub ahead of print].

[30]Wynshaw-Boris A.Dishevelled:in vivo roles of a multifunctional gene family during development[J].Curr Top Dev Biol, 2012,101:213-235.

[31]Hashimoto M,Shinohara K,Wang J,et al.Planar polarization of node cells determines the rotational axis of node cilia[J]. Nat Cell Biol,2010,12(2):170-176.

[32]Almuedo-Castillo M,Saló E,Adell T.Dishevelled is essential for neural connectivity and planar cell polarity in planarians[J].Proc NatlAcad Sci U SA,2011,108(7):2813-2818.

[33]Rodriguez-Gil DJ,Hu W,Greer CA.Dishevelled proteins are associated with olfactory sensory neuron presynaptic terminals[J].PLoS One,2013,8(2):e56561.

[34]Berwick DC,Harvey K.LRRK2:an éminence grise of Wnt-mediated neurogenesis?[J].Front Cell Neurosci,2013,7: 82.

[35]Dias C,Dietz D,Mazei-Robison M,et al.Dishevelled-2 regulates cocaine-induced structural plasticity and Rac1 activity in the nucleus accumbens[J].Neurosci Lett,2015,598:23-28.

[36]Ohata S,Nakatani J,Herranz-Perez V,et al.Loss of Dishevelleds disrupts planar polarity in ependymal motile cilia and results in hydrocephalus[J].Neuron,2014,83(3):558-571.

[37]Wu MV,Hen R.The young and the restless:regulation of adult neurogenesis by Wnt signaling[J].Cell Stem Cell,2013, 12(2):139-140.

[38]李艷菲,孫芳玲,艾厚喜,等.局灶性腦缺血-再灌注大鼠β-連環蛋白表達的變化[J].中國腦血管病雜志,2014,11(2): 89-92.

[39]Kuwabara T,Hsieh J,Muotri A,et al.Wnt-mediated activation of NeuroD1 and retro-elements during adult neurogenesis[J].Nat Neurosci,2009,12(9):1097-1105.

[40]Inestrosa NC,Arenas E.Emerging roles of Wnts in the adult nervous system[J].Nat Rev Neurosci,2010,11(2):77-86.

[41]Jang MH,Bonaguidi MA,Kitabatake Y,et al.Secreted frizzled-related protein 3 regulates activity-dependent adult hippocampal neurogenesis[J].Cell Stem Cell,2013,12(2):215-223.

[42]李卓,姜惠麗,劉殿瑋,等.Wnt3a在蛛網膜下腔出血后早期腦損傷中對神經發生的作用[J].山東大學學報(醫學版),2014, 52(5):15-19.

[43]Prajerova I,Honsa P,Chvatal A,et al.Distinct effects of sonic hedgehog and Wnt-7a on differentiation of neonatal neural stem/progenitor cells in vitro[J].Neuroscience,2010,171(3): 693-711.

[44]何倩倩,崔桂云.蓬亂蛋白在中樞神經系統疾病中的研究進展[J].實用醫學雜志,2015,31(5):849-851.

[45]Soh UJ,Trejo J.Activated protein C promotes protease-activated receptor-1 cytoprotective signaling through β-arrestin and dishevelled-2 scaffolds[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(50):E1372-E1380.

Role of Dishevelled in Neurogenesis(review)

WANG Zhi-min,MEI Cai-qin
Qujing Medical College,Qujing,Yunnan 655000,China

WANG Zhi-min.E-mail:qjyzwangzhimin@126.com

Dishevelled(Dvl)is a kind of protein widely existing in human tissue,containing three structural domains:Dishevelled and Axin(DIX);postsynaptic density protein-95,disc large tumour suppressor,zonula occludens-1(PDZ);and Dishevelled,Egl-10 and pleckstrin(DEP).Dvl participates in the Wnt signaling through different structure domains to play a role in nervous system development and neurogenesis after nerve injury.

Dishevelled;Wnt signaling;neurogenesis;review

R741

A

1006-9771(2017)05-0548-05

2016-10-11

2016-12-23)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.012

[本文著錄格式]王志敏，梅彩琴.散亂蛋白對神經發生影響的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2017,23(5):548-552.

CITED AS:Wang ZM,Mei CQ.Role of Dishevelled in neurogenesis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5): 548-552.

曲靖醫學高等專科學校，云南曲靖市655000。作者簡介：王志敏(1971-)，女，漢族，云南曲靖市人，副教授，主要研究方向：神經藥理。E-mail:qjyzwangzhimin@126.com。