鎂與慢性腎臟病礦物質-骨代謝異常關系的研究進展

管文瑜 姜麗麗 魏玉丹 譚 虹 王 欣 杜玉君

(吉林大學第一醫院 腎病科，吉林 長春 130021)

鎂與慢性腎臟病礦物質-骨代謝異常關系的研究進展

管文瑜 姜麗麗 魏玉丹 譚 虹 王 欣 杜玉君

(吉林大學第一醫院 腎病科，吉林 長春 130021)

鎂；CKD-MBD

在健康人體內，鎂離子的攝入和排出是一個平衡狀態〔1〕，包括腸道吸收、骨骼的存儲交換和腎臟的排泄。腎臟是調節鎂平衡的重要器官，約95%的鎂離子通過腎小管被重吸收，髓袢升支粗段可重吸收60%左右。正常成人血清鎂水平在0.75～1.0 mmol/L，低鎂血癥定義為血清鎂低于0.75 mmol/L，高鎂血癥即血鎂含量高于1.0 mmol/L〔2〕。人體內50%～60%的鎂位于骨組織中，其中約1/3的鎂存在于骨骼中，剩余2/3的鎂離子存在于礦物質元素結構表面。鎂離子在細胞外間質中小于1%，絕大多數的鎂離子位于細胞內，是細胞內含量位居第二的陽離子〔3〕，可參與體內多種酶的激活及離子通道的調節，在鉀和鈣進出細胞的跨膜轉運中發揮重要作用〔4〕。同時鎂離子還在細胞生長、再生及維持人體內平滑肌興奮性等方面發揮作用〔5〕。

腎功能受損時，特別是終末期腎病患者，機體內鎂離子水平失去平衡，血清鎂往往有不同水平的升高〔6,7〕。Tin等〔8〕入組了年齡在45～65歲(腎小球率過濾大于60 ml·min-1·1.73 m-2)且具有動脈硬化風險的13 226名社區參與者，隨訪21年，在除外其他影響因素后，數據統計分析提示低鎂是慢性腎臟病及終末期腎臟病的獨立危險因素，不過鎂離子水平是否能夠成為加速慢性腎臟病進展的因素尚需論證。

1 慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)

CKD-MBD是CKD患者常見的并發癥，涵蓋三個主要分支：①鈣、磷、甲狀旁腺素及維生素D失調；②骨代謝紊亂；③血管或其他軟組織鈣化〔9〕。目前比較認同的是CKD患者腎功能下降，長期的鈣磷代謝異常可導致骨代謝異常和血管鈣化，從而加快CKD的進展，使死亡率大大增加。故CKD-MBD中三個分支之間相互影響，共同組成礦物質和骨異常綜合征。

有研究統計顯示，中國18歲以上的成年人群中，CKD患病率約11%〔10，11〕，即我國現有 CKD患者約1.2億例。

臨床上常用的預防及治療手段包括限制磷攝入、磷結合劑、擬鈣劑、活性維生素D的適量應用、改善營養不良及炎性狀態、血管鈣化的防治等，但缺少針對性強、特異性高的預防及治療手段。因此，研究其發生發展中的致病因素及臨床用藥靶點這一需求就顯得格外迫切。

在動物模擬腎病模型中有一些新指標被證實參與CKD-MBD疾病進展，如成纖維生長因子(FGF)23可參與鈣磷代謝過程從而延緩CKD-MBD進程；重組骨形態發生蛋白(BMP)-7可降低血磷、抑制血管鈣化，鐵調素可促進鈣離子的增加從而參與骨代謝等〔12〕，以上物質在臨床用藥方面仍待論證。

2 鎂與礦物質代謝紊亂

礦物質代謝紊亂包括鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)或維生素D等失調〔9〕，磷代謝紊亂是CKD-MBD發生發展的中心環節〔13〕。目前臨床上多以降低PTH及血磷，補充鈣劑及活性維生素D等為主要治療手段來糾正礦物質代謝紊亂，以期延緩CKD-MBD的進展，如補充碳酸鈣、補充維生素D以及甲狀旁腺切除等，但治療效果均欠佳。有研究統計分析2011～2014年1 318例規律透析CKD患者的礦物質及骨代謝相關指標后顯示，在CKD早期血清鈣、磷和全段甲狀旁腺素(iPTH)含量相對恒定，在CKD4期血磷、iPTH含量明顯增多，血鈣含量減少，即血鈣、磷、iPTH含量隨著腎小球濾過率的下降而失衡，且失衡比例隨腎功能不全的進展而增加〔14〕。

人體內鈣離子、PTH和1，25二羥維生素D的平衡與鎂離子含量相關。當體內鎂離子減少時，不光引起鈣離子平衡失調，也會導致PTH 和1，25二羥維生素D減少〔15〕；當鎂增加時，人體內PTH可恢復正常。Huang等〔16〕通過招募56例非透析CKD患者，證實血清鎂的含量與iPTH含量呈正相關，低血鎂會導致PTH分泌減少，但鎂與PTH存在上述相關性的具體機制，目前仍未產生定論〔7〕。有研究推測鎂離子和鈣離子同為2價陽離子，其影響PTH分泌的機制與鈣的作用方式相近，即通過結合甲狀旁腺細胞上鈣敏感的受體，使細胞內鈣的增加，進而PTH的分泌減少〔4〕。

3 鎂與腎性骨營養不良(ROD)

ROD是CKD常見的并發癥之一，可通過骨活檢確診，但臨床中并未廣泛普及〔17〕。纖維性骨炎、骨軟化癥、無動力性骨病和混合性骨病、輕度骨損害等均為ROD的病理表現〔9〕。

有研究證實雙能X線骨吸收儀可用于ROD的早期診斷〔18〕。如今診斷上應用較多且相對可靠的實驗學方法除了常規PTH的檢測，還有堿性磷酸酶(ALP)含量的測定。ALP是一種位于成骨細胞膜上的蛋白，在骨基質成熟期出現，與骨形成相關，故可在臨床上用于反映ROD的嚴重程度〔19〕。

流行病學研究顯示，骨質疏松及骨質疏松性骨折的發病率在CKD患者中高于普通人群，且潛在骨折可能性隨CKD的進展逐漸增高〔20〕。約10%～40%的終末期腎病患者會發生骨折，其中年齡為重要影響因素，特別是50歲以上的患者，其骨折發生率將大大增加〔13〕。目前的治療原則是以預防為主，減少骨折風險。由于慢性腎臟病患者腎臟排毒功能的減退，骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、骨礦化促進劑及其他如生長激素、鈣受體拮抗劑等藥物在治療ROD上存在很大局限性〔21〕。

骨密度可隨血清鎂離子含量的減少而降低，即低鎂可加速骨質疏松的進程。Huang等〔16〕通過分析56例非透析CKD患者相關數據證實低鎂可加劇CKD患者的骨質疏松，其中低血鎂組、中等和較高血鎂組骨質疏松發病率分別為66.7%、39.4%和29.4%。新近有研究顯示高鎂也與骨質疏松的病理過程相關〔22〕，故骨組織代謝平衡需要體內鈣/鎂離子比的相對穩定。

4 鎂與血管鈣化

CKD-MBD中的血管鈣化(VC)多是指動脈壁中膜上礦物質彌漫增多，致使動脈僵硬及血壓升高，從而導致左心室負荷加重等一系列的病理改變〔9〕，它是CKD并發心血管病變的重要因素，也是CKD死亡率顯著增多的原因。VC在未透析CKD患者中的發病率甚至達到約50%〔23〕。在一項關于MHD患者中CKD-MBD患病情況的單中心橫斷面研究中提示，入選217例MHD患者中X片顯示合并VC的患者高達154人(約70.97%)〔18〕。

臨床上，主動脈鈣化可通過側位腹部X線檢測，心瓣膜鈣化則通過超聲心動圖診斷，多排計算機掃描由于價格昂貴并未在患者中廣泛應用。

既往動物和細胞實驗證實，鎂離子可抑制動脈硬化斑塊鈣化形成，從而延緩潛在心血管疾病的進展。Hruby等〔24〕通過問卷調查研究鎂飲食攝入量與動脈硬化關系，得出鎂的攝入量與動脈鈣化呈負相關且鎂在中風和冠心病中起到保護作用，鎂攝入總量最高組與最低組相比，冠狀動脈及腹主動脈鈣化率分別下降了58%、34%。

在慢性腎衰竭血液透析階段患者的動脈硬化及VC的發生發展過程中，鎂離子也可發揮積極作用〔25〕。于玲等〔26〕對120例MHD患者相關數據分析后得出結論與上述一致，他們也認為動脈硬化發病率與血清鎂含量呈負相關。即可通過適當增加鎂離子的攝入量，使動脈硬化的發生減少。在基礎動物實驗模型中，也支持鎂與VC呈負相關，其可利用高血磷引發慢性腎衰竭大鼠血管鈣化，通過分組實驗證明，大鼠平滑肌細胞鈣化的過程在高鎂組(3 mmol/L硫酸鎂)中得到有效延緩〔27〕。

新近研究表明鎂離子與FGF-23濃度水平同為糖尿病合并慢性腎臟病動脈硬化的獨立預測因素〔28〕。Silva等〔29〕研究150名合并輕度到中度慢性腎病的糖尿病患者，得出低鎂與高FGF-23水平可用來預測透析前糖尿病腎病患者的二尖瓣鈣化程度及動脈內膜中膜厚度，故可用來評估CKD患者中心血管疾病的風險。亦有研究表明鎂離子可以誘導生成血管鈣化抑制蛋白如骨橋蛋白、BMP-7等，從而阻礙血管鈣化的進程〔30〕。

綜上，鎂離子與CKD-MBD的礦物質代謝紊亂、ROD以及VC均存在相關性。目前研究相對熱門的是鎂與VC的關系，眾多學者較為統一的觀點是在普通人群和透析患者中，低血清鎂與心血管危險的發生呈正相關，亦是患者死亡的獨立預測因素〔31〕。

鎂離子為人體最常見的陽性離子之一，在人體中發揮強大的生物學作用，而目前其與CKD-MBD的發生發展的關系，特別是疾病機制的研究在動物及細胞等基礎層面較多，臨床層面相對較少，需要更深入細致的研究來探索鎂離子與CKD-MBD發生發展具體有哪些密切聯系，今后如何應用于臨床治療及改善疾病預后。

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〔2016-04-15修回〕

(編輯 郭 菁)

杜玉君(1963-)，女，教授，碩士生導師，主要從事慢性腎臟病的診斷及基礎研究。

管文瑜(1992-)，女，在讀碩士，主要從事鎂與慢性腎臟病關系及進展研究。

R692.5

A

1005-9202(2017)01-0252-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.109