尿道下裂流行病學及其危險因素的研究現狀

徐國順，倪建鑫，薛 慶，于 磊

·新進展·

尿道下裂流行病學及其危險因素的研究現狀

徐國順，倪建鑫，薛 慶，于 磊*

尿道下裂居于常見的男性先天性生殖器畸形第2位，近20～40年，全世界范圍發病率報道不一，其病因及發病機制尚不明確，且存在地理、區域及種族差異。目前絕大多數相關研究數據來自國外，國內尿道下裂流行病學及其危險因素的調查研究相對匱乏。本文就尿道下裂流行病學及其危險因素的研究現狀做一綜述，旨在為今后該領域的繼續研究提供幫助。

尿道下裂；流行病學；危險因素；綜述

徐國順，倪建鑫，薛慶，等.尿道下裂流行病學及其危險因素的研究現狀[J].中國全科醫學，2017，20(30)：3827-3834.[www.chinagp.net]

XU G S,NI J X,XUE Q,et al.Research status of epidemiology and risk factors of hypospadias[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3827-3834.

尿道下裂指尿道異常開口于陰莖、陰囊腹部或會陰，是最常見的男性泌尿生殖器畸形，是繼隱睪癥之后第2位常見的男性先天性疾病[1]。尿道下裂可能與基因突變、內分泌紊亂、環境污染、雄激素受體異常等相關，其發病原因及機制至今在學術界尚未達成共識。由于患者不能正常排尿，嚴重影響其身心健康，給個人及家庭均帶來沉重的思想和經濟負擔。因此，尿道下裂越來越受到各國學者的廣泛關注，然而目前國內尿道下裂流行病學及其危險因素的研究匱乏，開展此類研究顯得尤為重要。現對全世界范圍內尿道下裂流行病學及其危險因素的研究進行綜述如下。

1 尿道下裂流行病學特征

1.1 尿道下裂發病率及趨勢 尿道下裂是由于前尿道發育不全而導致尿道開口達不到正常位置的先天性畸形，然而病因機制尚不清楚。世界各地的相關研究表明，從19世紀80年代開始尿道下裂發病率呈現上升趨勢，其主要證據來源于數據庫的資料分析及流行病學研究，也有基礎研究佐證，匈牙利和英國最早開始，澳大利亞、美國、北歐國家緊隨其后；相反，也有大量研究表明尿道下裂發病率處于穩定或下降趨勢[2]。

本研究背景：

尿道下裂作為常見的男性生殖系統先天性畸形之一，多數研究報道表明全世界范圍其發病率呈上升趨勢，且存在地理、區域及種族差異。尿道下裂的病因及發病機制目前尚不明確，絕大多數尿道下裂流行病學及其危險因素的相關研究數據來自國外，國內的調查研究相對匱乏。本文通過整理分析大量文獻數據，了解目前尿道下裂流行病學及其危險因素的研究前沿，為下一步尿道下裂的相關研究奠定基礎。

基于人群的研究報道中，來自匈牙利先天性畸形病例對照研究表明，1980—1996年,匈牙利尿道下裂發病率呈上升趨勢[3]。來自美國阿肯色州出生缺陷監測中心數據表明，1998—2007年，新生兒尿道下裂發病率為74.2‰，其中1998—2002年為66.9‰，2003—2007年為81.0‰[4]。來自丹麥的研究表明，1986—2009年，丹麥菲英郡新生兒尿道下裂總體發病率為16.9‰，2000—2009年與1986—1999年相比，新生兒尿道下裂發病率呈明顯升高趨勢[5]。一項來自瑞典的全國范圍的研究表明，1973—1990年新生兒尿道下裂發病率約4.5‰，且在接下來的10年將上升至8.0‰[6]。一項來自中國的研究表明，1999—2008年，中國男性嬰兒尿道下裂發病率呈上升趨勢[7]。然而，來自澳大利亞的研究顯示，2001—2010年，澳大利亞新南威爾士州新生兒尿道下裂總體發病率為35.1‰，且基本保持不變[8]。來自歐洲23個先天異常監測中心的一項大樣本研究表明，2001—2010年，歐洲的尿道下裂總體發病率為18.61‰，基本維持穩定[9]。來自波多黎各衛生部門出生缺陷預防與監測系統的一項病例對照研究顯示，2007—2010年，波多黎各新生兒尿道下裂發病率為30.2‰，且保持相對穩定[10]。并且，來自美國德克薩斯州出生缺陷登記所的數據表明，1999—2008年新生兒尿道下裂總體發病率為46.8‰，中段型、后段型尿道下裂發病率為3.9‰。相對于1999年，2005—2007年中段型、后段型尿道下裂發病率明顯下降[11]。

基于醫院的研究報道中，來自6個不同國家(哥倫比亞、玻利維亞、巴西、阿根廷、智利、烏拉圭)159家醫院的一項研究表明，全球范圍內新生兒尿道下裂發病率為11.3‰，區域聚集增加了尿道下裂的發生風險，海拔高于2 000 m是發生尿道下裂的保護因素[12]。另外，來自伊朗東北部的一家私人醫院2006年10月—2008年9月的出生監測數據顯示，該地區新生兒尿道下裂發病率為4.0‰，且尿道下裂患兒大多數出生在夏季，而冬季較少[13]。

一項關于全球范圍尿道下裂發病率的研究表明，世界各地新生兒尿道下裂平均發病率不盡相同，歐洲為19.9‰，北美洲為34.2‰，南美洲為5.2‰，亞洲為0.6‰～69.0‰，非洲為5.9‰，澳大利亞為17.1‰～34.8‰，這其中有地理、區域、種族的差異[2]。亞洲馬來西亞新生兒尿道下裂發病率最低(0.6‰)，歐洲北部丹麥新生兒尿道下裂發病率最高(464‰)；然而，多數研究報道新生兒尿道下裂發病率為5‰～50‰[2]。

1.2 尿道下裂的區域差異 尿道下裂的分布存在區域差異。來自美國北卡羅萊納州出生缺陷監測中心的數據研究表明，2003—2005年，該州嚴重的尿道下裂患兒高度聚集在東部中心區域，包括從事農業工作在內的環境因素可能在尿道下裂區域分布中發揮重要作用[14]。一項波多黎各的病例對照研究表明，尿道下裂患者主要聚集在波多黎各北部中心區域[10]。來自美國德克薩斯州的數據表明，該州北部地區新生兒尿道下裂發病率明顯高于墨西哥灣沿岸地區[11]。

2 尿道下裂的分類及特征

目前，尿道下裂最為公認的臨床分型為DUCKETT臨床分型，主要分為前段型(尿道口位于陰莖頭腹側面，正常尿道口的下端或冠狀溝)、中段型(尿道口位于陰莖干)、后段型(尿道口位于陰莖根部及陰囊之間、陰囊、會陰)。尿道下裂常表現為一個孤立狀態，但也可同時合并其他畸形，特別是泌尿生殖系統畸形，最常見的畸形是單側或雙側隱睪癥、小陰莖(新生兒陰莖背側長度小于2.5 cm)[15]。而來自歐洲[9]和波多黎各[10]的研究結果證實了尿道下裂中單純性尿道下裂最為常見的觀點，但不同的是在合并其他畸形時，以合并心血管畸形的患兒最常見[10]。同時，來自美國[4]、澳大利亞[8]、丹麥[5]、荷蘭[16-17]的研究均表明，尿道下裂臨床分型中以前段型最為常見。許海華等[18]研究表明，尿道下裂的嚴重程度與直腸肛門畸形的發病率存在關系，兩種疾病可能擁有共同的致病或易患因素。林云華等[19]研究發現，不同類型的先天性心臟病合并尿道下裂的發病率不同，先天性心臟病與尿道下裂可能擁有共同的致病或易患因素。COX等[20]研究發現，低出生體質量與除尿道下裂之外的其他生殖器畸形也存在關系。

3 尿道下裂危險因素的研究現狀

3.1 內分泌干擾物 1991年7月，Wingspread會議首次提出“內分泌干擾物”(EDs)這一術語，認為人工合成化學物質可以通過各種途徑干擾人類的內分泌系統(胚胎發育階段尤為敏感)，對人類的健康特別是生殖健康產生不同程度的危害，還可危及后代。自此，EDs對人類內分泌系統的干擾作為全球性公共衛生問題而受到廣泛關注。EDs主要來源于農藥、石油、電子、涂料、塑料、醫藥及某些食物，分為三大類：工業化合物類、農藥類和激素類。工業化合物類包括樹脂原料及增塑劑、防腐劑、工業副產品以及某些重金屬等；農藥類包括殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑等；激素類包括合成雌激素和植物類雌激素等。伴隨著全球工業化進程的快速發展和人類科學技術的進步，大量人工合成的化學物質進入人類生產、生活領域，為人類生活帶來極大便利的同時，也造成了嚴重的環境污染，并通過空氣、水源、土壤、食物鏈等多種暴露途徑危害人類的健康，甚至潛在威脅人類的生存。在曾經被認為是“安全”的低劑量暴露條件下，人們生產生活中廣泛接觸的一些化學合成物質也會干擾人類的內分泌系統，從而對人體的生殖、發育等產生嚴重影響。

隨著尿道下裂發病率的不斷上升，許多國家尤其是發達國家已經提出假設：人們暴露于雌激素環境和抗雄激素環境頻率的增加可能促進了尿道下裂的發病[21-22]。一項來自法國的未發生基因突變的尿道下裂患兒的多中心前瞻性研究結果顯示，EDs是尿道下裂的一項危險因素，職業暴露和環境暴露的共同作用明顯增加了新生兒尿道下裂的發生風險，其中包括涂料(16.0%)、洗滌劑(11.0%)、農藥(9.0%)、化妝品(5.6%)、工業化學物(4.0%)[23]。QIN等[24]研究已證實，EDs在尿道下裂的發生中發揮著重要作用。

3.1.1 工業化合物類 在工業中，鄰苯二甲酸酯類化合物(PAEs)是一種產量大、用途廣的有機化合物，被廣泛應用于軟性聚氯乙烯(PVC)產品中。塑料、兒童玩具及常用的日用品(如香皂、洗發水和香水等)外包裝均含有PAEs。在有關PAEs與尿道下裂關系的研究中，關于鄰苯二甲酸酯(DEHP)、雙酚基丙烷(BPA)、環氧氯丙烷(PECH)的研究相對較多，且主要集中在分子水平層面。DEHP是一種使用非常廣泛的增塑劑，其在患者體內的水平與尿道下裂之間的關聯已被證實[25]。相關研究表明，暴露于BPA與尿道下裂的發生存在聯系[26-27]。常用于橡膠制造等的PECH也被證實對泌尿生殖系統有毒害作用，易導致尿道下裂的發生[28]。

3.1.2 農藥類 殺蟲劑和除草劑及其代謝產物是環境中最主要的農藥殘留物。2009年一項薈萃分析結果顯示，母親與父親職業性暴露于農藥環境與新生兒尿道下裂均存在正相關關系〔母親：RR=1.36,95%CI=(1.04，1.77)；父親：RR=1.19,95%CI=(1.00，1.41)〕[29]。莠去津(一種除草劑)也被證實對泌尿生殖系統有害，與尿道下裂的發生存在關系[28]。

3.1.3 激素類

3.1.3.1 雌激素 具有抗雄激素性能的類固醇激素可誘發尿道下裂，雖然尚未在臨床試驗中獲得證實，但相關動物實驗已證實[30-33]。來自匈牙利的研究表明，炔雌烯醇、炔雌醇與單純性尿道下裂的發生風險增加存在關系[3]。CARMICHAEL等[34]研究發現，在使用黃體酮保胎的母親中，其新生兒尿道下裂發生風險增加1倍，但是口服避孕藥中的黃體酮與尿道下裂無關聯。另有研究表明，盡管避孕藥富含雌激素，但口服避孕藥未被證實與尿道下裂的發生風險增高存在關聯[35]。這種不一致性可能是因為二者黃體酮類型和劑量以及作用機制不同。然而，一項美國多中心的病例對照研究表明，母親口服避孕藥中的黃體酮與尿道下裂存在關聯[36]。同時，一項荷蘭的病例對照研究也表明，母親孕期服用避孕藥增加了中段型、后段型尿道下裂的發生風險[17]。

己烯雌酚(DES)是一種人工合成的雌激素，1940—1971年被指定用于預防流產、早產及妊娠相關的并發癥。KLIP等[37]研究發現，孕期服用DES的母親生育的男性后代患尿道下裂的風險增加20倍。同樣，其他研究結果也證實了DES會增加尿道下裂發生風險[38-41]。這表明DES在胎兒生殖結構發育過程中可能起到一定作用。

3.1.3.2 植物雌激素 300多種植物可產生至少20種植物雌激素，植物雌激素對泌尿生殖系統存在毒害作用已被證實，其可導致尿道下裂的發生[28]。然而，一項基于人群的多國病例對照研究發現，大量攝入一些植物雌激素(如大豆黃素、染料木黃酮、甘油、亞麻木脂素等)與中段型、后段型尿道下裂存在低風險相關性，但是低攝入與尿道下裂發生風險增加無關聯[42]。

3.2 輔助生殖技術及胎兒異常

3.2.1 輔助生殖技術 輔助生殖技術可增加新生兒尿道下裂的發生風險。大量研究發現，卵母細胞胞質內單精子注射(ICSI)[43-49]和體外受精聯合胚胎移植技術〔試管嬰兒(IVF)〕[6,43,50]會增加尿道下裂的發生風險。一項以醫院為基礎的研究表明，ICSI/IVF可增加早產和低出生體質量的風險，從而增加尿道下裂的發生風險[51]。并且，一項薈萃分析結果顯示，對于增加泌尿生殖系統畸形的發生風險而言，ICSI較IVF稍高[50]。然而，一些研究并沒有發現或不確定IVF會增加尿道下裂的發生風險[45-46,49]。

3.2.2 胎兒異常 一項基于人群的病例對照研究表明，早產和低出生體質量會明顯增加單純性尿道下裂的發生風險[52]。同時，丹麥一項關于1980-01-01至2008-12-31出生的934 538例男性胎兒的研究結果表明，早產和低出生體質量均與包括尿道下裂在內的泌尿生殖系統畸形存在強相關性[53]。其他相關研究也表明，早產與低出生體質量與尿道下裂存在關聯[10,54]。另有研究進一步證明，低出生體質量與尿道下裂特別是后段型尿道下裂存在強相關性[55]。一項丹麥的研究還表明，尿道下裂與極低出生體質量(VLBW)之間存在關聯，二者可能存在共同的致病因素[5]。

一項來自瑞典全國范圍的研究表明，小于胎齡兒、雙胞胎會增加尿道下裂的發生風險[6]。同樣，一項來自荷蘭的病例對照研究表明，雙胞胎/三胞胎、小于胎齡兒及早產兒與尿道下裂，特別是后段型尿道下裂存在關聯[17]。一項來自美國全國出生缺陷預防研究所(National Birth Defects Prevention Study)的大樣本量研究發現，與中段型尿道下裂相比，早產兒、低出生體質量兒和小于胎齡兒與后段型尿道下裂的關聯性更強[43]。來自伊朗東北部一家私人醫院和我國安徽省某醫院的研究數據均表明，雙胞胎或三胞胎會增加尿道下裂的發生風險[13,56]。同樣，來自美國猶他州的研究也表明，雙胞胎會增加尿道下裂的發生風險，并且這種風險不會因母親的年齡而改變[57]。

3.3 母親特征及孕期情況

3.3.1 母親特征 相關研究發現，肥胖的母親生育的后代患尿道下裂的風險增加[58-59]。有研究表明，母親年齡≥40歲與尿道下裂的發生風險增加存在關聯[10-11,60]。另有研究表明，與對照組相比，尿道下裂病例組母親年齡更大[14,61-62]。國內一項研究發現，母親年齡>35歲和<18歲會增加尿道下裂的發生風險[56]。然而，一項歐洲多中心大樣本研究表明，母親年齡與尿道下裂無明顯關聯[9]；中國的一項研究也得到同樣的結果[7]；但也有研究結論恰恰相反[63]。同時也有研究表明，母親體質量偏低與尿道下裂的發生存在關聯[64]。

大量研究表明，與對照組相比較，尿道下裂病例組母親常分娩次數更少[13-14,17,61]。國內研究結果顯示，尿道下裂與母親分娩次數并無關聯[7,56]。來自美國的研究表明，非西班牙裔母親生育的后代患尿道下裂的概率更高[11,14,61]。一項針對瑞典全國范圍的研究發現，來自亞洲或歐洲大陸的父母生育的后代患尿道下裂的風險更高[6]。一項來自新西蘭的研究發現，歐洲人生育的后代患尿道下裂的風險最高，相比之下，太平洋、亞洲及毛利人生育的后代患此病的風險要低40%左右[65]。一項關于中段型、后段型尿道下裂危險因素的研究表明，母親年齡、分娩次數與中段型、后段型尿道下裂均存在關聯；后段型尿道下裂患兒的母親更可能是非西班牙裔黑人或亞洲人；母親年齡、初產與后段型尿道下裂的關聯性較中段型尿道下裂更強[43]。

在針對母親自身疾病與尿道下裂之間的關系研究中，一項來自匈牙利的研究表明，母親宮頸糜爛與新生兒單純性尿道下裂的發生風險存在關聯[3]。但來自丹麥的研究未發現確切的證據證實母親炎性腸病與新生兒尿道下裂之間存在關聯[66]。

3.3.2 母親孕期情況 相關研究發現，母親孕早期惡心嘔吐會增加新生兒尿道下裂的發生風險[58,67]，妊娠期高血壓、子癇前期與新生兒尿道下裂也存在相關性[7,54]。一項基于人群的病例對照研究結果證實，母親妊娠期高血壓而未治療和孕后期用藥治療均與新生兒尿道下裂存在關聯[68]。相關研究顯示，妊娠期高血壓和子癇前期的母親生育的后代患尿道下裂的風險增加2～3倍[52,58,69-70]。

一項病例對照研究結果表明，慢性高血壓母親在孕早期用藥治療會增加胎兒前段型尿道下裂的發生風險，未用藥治療的子癇前期與中段型、后段型尿道下裂存在關聯[71]。另一項研究也表明，妊娠期高血壓與中段型、后段型尿道下裂均存在關聯[43]。來自美國德克薩斯州的研究表明，新生兒單純性尿道下裂和嚴重的尿道下裂與母親妊娠期高血壓存在關聯，未觀察到與孕前高血壓有關聯[72]。一項基于人群的病例對照研究發現，病例組母親子癇前期的發生率較高[52]。然而，國內研究發現，母親孕期發生上呼吸道感染(病毒或細菌感染)和應用抗生素類藥物(具體種類無法考證)可增加新生兒尿道下裂的發生風險[56]。王金平等[73]研究發現，母親流產史、孕期先兆流產及應用保胎藥與新生兒尿道下裂均存在關聯。

3.4 母親飲食及用藥

3.4.1 母親飲食 飲食可能成為暴露于EDs的潛在來源。相關研究顯示，孕婦素食與胎兒尿道下裂發生風險存在關聯，這可能是由于其更多地暴露于植物雌激素[74]，或是更多地攝入殺蟲劑和除草劑[75]。這說明EDs暴露與尿道下裂之間可能存在潛在聯系。

研究發現，母親孕期過量攝入維生素E與尿道下裂發病存在關聯[75-76]。同時，一項流行病學調查發現，母親過量攝入魚類、肝臟和新鮮水果與胎兒尿道下裂的發生存在關聯[67]。一項來自瑞典和丹麥的共同研究發現，母親孕期飲食缺乏魚類和肉類會使胎兒尿道下裂的發生風險增加4倍[58]。然而，一項大樣本數據研究表明，肉類或其他動物制品、鐵劑或其他營養素的攝入頻次與胎兒尿道下裂無關聯，并不支持母親素食、糟糕的飲食質量與胎兒尿道下裂發生風險增加相關的結論[61]。一項來自挪威的研究還表明，母親孕期攝入有機食物與尿道下裂的低發病率存在關聯[77]。

3.4.2 母親用藥 母親應用一些藥物可導致后代尿道下裂發生風險增高，例如丙戊酸鈉(抗癲癇藥)[3,78]、氯苯哌酰胺(止瀉、抗動力藥)[79]、萬拉法新(抗抑郁藥)[36]、克羅米酚(人工合成助生育藥)[36]、帕羅西汀[80]、制霉菌素[3,81]、呋喃類藥物[28]、避孕藥[17]、DES[37-41]、炔雌烯醇/炔雌醇[3]、降壓藥[70]等。但WOUD等[43]研究發現，孕婦孕早期服用降壓藥與尿道下裂無關聯，但孕后期用藥和未治療的妊娠期高血壓與胎兒中段型、后段型尿道下裂均相關。

3.5 生活習慣、生活環境和工作環境

3.5.1 生活習慣 母親吸煙可增加后代尿道下裂的發生風險[38]，同時與尿道下裂危險因素之一的低出生體質量也存在關聯[82]。然而一項系統性回顧研究指出，母親吸煙與后代尿道下裂之間無明確的關聯[83]。一項國內研究發現，母親孕期飲酒可增加后代尿道下裂的發生風險[56]。兩項以醫院為基礎的研究表明，父親吸煙、飲酒與新生兒尿道下裂無關聯[51,56]。然而有趣的是，PIERIK等[84]研究發現，父親吸煙增加了尿道下裂的發病率。ESTORS SASTRE等[62]研究發現，父親吸煙、飲酒增加了后代尿道下裂的發生風險。

3.5.2 生活環境和工作環境 一項前瞻性研究發現，尿道下裂病例組中母親和父親職業暴露更加頻繁，對母親而言，特別是清潔工、美發師、美容師、實驗室人員更加明顯[23]。該研究還發現，生育尿道下裂患兒的母親在半徑3公里以內存在工廠、焚化廠、垃圾廠的環境中生活的概率很高[23]。同時，對于生活在危險廢物處理站附近的居民來說，后代患尿道下裂的風險也高[85]，但這個結論隨后遭到質疑和反駁[86]。一項多重分析結果表明，母親職業性暴露于EDs和母親孕早期在家中使用頭發化妝品與新生兒尿道下裂之間存在強相關性，是尿道下裂發生的危險因素[87]。關于職業暴露，從事皮革相關產業的母親[88]和軍事人員[89]，從事農業勞動人員[7,56]的后代患尿道下裂的風險會更高。對于父親而言，一些工作(比如司機、警察、消防員)[90]和暴露于研磨金屬粉塵[41]會增加其后代尿道下裂的發生風險。一項研究顯示，尿道下裂病例組母親職業性暴露于EDs(主要是鄰苯二甲酸鹽)和父親職業性暴露于EDs(主要是殺蟲劑和除草劑)與對照組存在顯著性差異[62]。

3.6 家族聚集及遺傳性 大量證據表明，迄今為止，家庭成員中存在尿道下裂患者是尿道下裂遺傳因素中最主要的危險因素[56,91-92]。尿道下裂的遺傳率為57%～77%[93-94]，并且通過父系和母系的遺傳率大致相等[94]。0～10%的尿道下裂患者存在家族聚集現象[22]，尿道下裂患者的兄弟患病風險為9%～17%[94]。來自伊朗和美國的研究表明，家族史與尿道下裂存在關聯，是尿道下裂的潛在危險因素[13,43]。然而，2015年歐洲曾報道，一對沒有血緣關系的健康夫婦生育的5個男孩均為尿道下裂患兒，出現如此極端的家族聚集現象此前還從未有過報道[95]。尿道下裂的遺傳概率因其嚴重程度而有所不同，前段型、中段型尿道下裂患者較后段型尿道下裂患者發生家族聚集更常見[41,96]。

4 小結

綜上所述，我國人口數量眾多，尿道下裂患者樣本量豐富，非常必要在我國開展多中心、大樣本的尿道下裂流行病學及其危險因素的調查研究，以充分了解中國國內尿道下裂流行病學特征，篩選出中國人群中尿道下裂的危險因素，為后期病因學研究、相關預防策略及措施奠定前期研究基礎。同時，隨著分子層面技術的不斷發展，臨床醫生期待對尿道下裂的環境及基因因素獲取更進一步的理解，并為預防和干擾尿道下裂的形成提供路徑。環境暴露與基因多態性之間復雜的相互作用和尿道下裂表現型及嚴重程度的不同，仍需要進一步的研究，以更好地了解這個復雜的疾病。即使在生物因素與尿道下裂之間可能存在一些無法改變的關聯，但普及、宣教優生優育知識，向每個家庭充分闡明危險因素，優化健康理念，便能降低尿道下裂的發生風險。

作者貢獻：徐國順進行綜述的設計、文獻搜索整理、撰寫論文并對文章負責；倪建鑫、薛慶進行部分文獻的搜集與整理；于磊進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]SAGODI L,KISS A,KISS-TOTH E,et al.Prevalence and possible causes of hypospadias[J].Orv Hetil,2014,155(25):978-985.DOI:10.1556/OH.2014.29858.

[2]SPRINGER A,VAN DEN HEIJKANT M,BAUMANN S.Worldwide prevalence of hypospadias[J].J Pediatr Urol,2016,12(3):151-152.DOI:10.1016/j.jpurol.2015.12.002.

[3]MAVROGENIS S,URBAN R,CZEIZEL A E,et al.Maternal risk factors in the origin of isolated hypospadias:a population-based case-control study[J].Congenit Anom (Kyoto),2014,54(2):110-115.DOI:10.1111/cga.12041.

[4]CANON S,MOSLEY B,CHIPOLLINI J,et al.Epidemiological assessment of hypospadias by degree of severity[J].J Urol,2012,188(6):2362-2366.DOI:10.1016/j.juro.2012.08.007.

[5]NISSEN K B,UDESEN A,GARNE E.Hypospadias:prevalence,birthweight and associated major congenital anomalies[J].Congenit Anom (Kyoto),2015,55(1):37-41.DOI:10.1111/cga.12071.

[6]NORDENVALL A S,FRISEN L,NORDENSTROM A,et al.Population based nationwide study of hypospadias in Sweden,1973 to 2009:incidence and risk factors[J].J Urol,2014,191(3):783-789.DOI:10.1016/j.juro.2013.09.058.

[7]SUN G,TANG D,LIANG J,et al.Increasing prevalence of hypospadias associated with various perinatal risk factors in Chinese newborns[J].Urology,2009,73(6):1241-1245.DOI:10.1016/j.urology.2008.12.081.

[8]SCHNEUER F J,HOLLAND A J,PEREIRA G,et al.Prevalence,repairs and complications of hypospadias:an Australian population-based study[J].Arch Dis Child,2015,100(11):1038-1043.DOI:10.1136/archdischild-2015-308809.

[9]BERGMAN J E,LOANE M,VRIJHEID M,et al.Epidemiology of hypospadias in Europe:a registry-based study[J].World J Urol,2015,33(12):2159-2167.DOI:10.1007/s00345-015-1507-6.

[10]AVILES L A,ALVELO-MALDONADO L,PADRO-MOJICA I,et al.Risk factors,prevalence trend,and clustering of hypospadias cases in Puerto Rico[J].J Pediatr Urol,2014,10(6):1076-1082.DOI:10.1016/j.jpurol.2014.03.014.

[11]AGOPIAN A J,LANGLOIS P H,RAMAKRISHNAN A,et al.Epidemiologic features of male genital malformations and subtypes in Texas[J].Am J Med Genet A,2014,164A(4):943-949.DOI:10.1002/ajmg.a.36389.

[12]FERNANDEZ N,LORENZO A,BAGLI D,et al.Altitude as a risk factor for the development of hypospadias.Geographical cluster distribution analysis in South America[J].J Pediatr Urol,2016,12(5):301-307.DOI:10.1016/j.jpurol.2016.03.015.

[13]MOHAMMADZADEH A,FARHAT A,ESMAIELI H,et al.Prevalence and risk factors of hypospadias in a private hospital in northeast iran[J].Iran J Pediatr,2011,21(4):497-501.

[14]WINSTON J J,MEYER R E,EMCH M E.Geographic analysis of individual and environmental risk factors for hypospadias births[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2014,100(11):887-894.DOI:10.1002/bdra.23306.

[15]BOUTY A,AYERS K L,PASK A,et al.The genetic and environmental factors underlying hypospadias[J].Sex Dev,2015,9(5):239-259.DOI:10.1159/000441988.

[16]VAN DER ZANDEN L F,GALESLOOT T E,FEITZ W F,et al.Exploration of gene-environment interactions,maternal effects and parent of origin effects in the etiology of hypospadias[J].J Urol,2012,188(6):2354-2360.

[17]VAN ROOIJ I A,VAN DER ZANDEN L F,BROUWERS M M,et al.Risk factors for different phenotypes of hypospadias:results from a Dutch case-control study[J].BJU Int,2013,112(1):121-128.DOI:10.1111/j.1464-410X.2012.11745.x.

[18]許海華,徐國棟,張富義,等.男性兒童尿道下裂與先天性直腸肛門畸形的關聯性[J].廣東醫學,2015,36(14):2202-2204.

XU H H,XU G D,ZHANG F Y,et al.The correlation between the hypospadias of the male and congenital rectal abnormality [J].Guangdong Medical Journal,2015,36 (14):2202-2204.

[19]林云華,肖倩,王俊生,等.先天性心臟病合并尿道下裂的臨床研究[J].中華男科學雜志,2014,20(2):169-171.DOI:10.13263/j.cnki.nja.2014.02.015.

[20]COX K,BRYCE J,JIANG J,et al.Novel associations in disorders of sex development:findings from the I-DSD registry[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(2):E348-355.DOI:10.1210/jc.2013-2918.

[21]LUND L,ENGEBJERG M C,PEDERSEN L,et al.Prevalence of hypospadias in Danish boys:a longitudinal study,1977—2005[J].Eur Urol,2009,55(5):1022-1026.DOI:10.1016/j.eururo.2009.01.005.

[22]KALFA N,PHILIBERT P,BASKIN L S,et al.Hypospadias:interactions between environment and genetics[J].Mol Cell Endocrinol,2011,335(2):89-95.DOI:10.1016/j.mce.2011.01.006.

[23]KALFA N,PARIS F,PHILIBERT P,et al.Is hypospadias associated with prenatal exposure to endocrine disruptors A French collaborative controlled study of a cohort of 300 consecutive children without genetic defect[J].Eur Urol,2015,68(6):1023-1030.DOI:10.1016/j.eururo.2015.05.008.

[24]QIN X Y,SONE H,KOJIMA Y,et al.Individual variation of the genetic response to bisphenol a in human foreskin fibroblast cells derived from cryptorchidism and hypospadias patients[J].PLoS One,2012,7(12):e52756.DOI:10.1371/journal.pone.0052756.

[25]CHOI H,KIM J,IM Y,et al.The association between some endocrine disruptors and hypospadias in biological samples[J].J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng,2012,47(13):2173-2179.DOI:10.1080/10934529.2012.680387.

[26]LIU D,SHEN L,TAO Y,et al.Alterations in gene expression during sexual differentiation in androgen receptor knockout mice induced by environmental endocrine disruptors[J].Int J Mol Med,2015,35(2):399-404.DOI:10.3892/ijmm.2014.2015.

[27]FERNANDEZ M F,ARREBOLA J P,JIMENEZ-DIAZ I,et al.Bisphenol A and other phenols in human placenta from children with cryptorchidism or hypospadias[J].Reprod Toxicol,2016,59:89-95.DOI:10.1016/j.reprotox.2015.11.002.

[28]NASSAR N,ABEYWARDANA P,BARKER A,et al.Parental occupational exposure to potential endocrine disrupting chemicals and risk of hypospadias in infants[J].Occup Environ Med,2010,67(9):585-589.DOI:10.1136/oem.2009.048272.

[29]ROCHELEAU C M,ROMITTI P A,DENNIS L K.Pesticides and hypospadias:a meta-analysis[J].J Pediatr Urol,2009,5(1):17-24.DOI:10.1016/j.jpurol.2008.08.006.

[30]NEGULESCU R I,STRECKER J R,LAURITZEN C,et al.The influence of betamethasone on the feto-placental unit:a preliminary report[J].J Perinat Med,1977,5(3):120-132.

[31]YUCEL S,DESOUZA A,BASKIN L S.In utero prednisone exposure affects genital development[J].J Urol,2004,172(4 Pt 2):1725-1730.

[32]AJAYI G O,FADIRAN E O.The effect of combined iron therapy (Chemiron) and single iron therapy on the dexamethasone-estriol reaction test for placenta insufficiency during normal pregnancy[J].Clin Exp Obstet Gynecol,1999,26(1):27-30.

[33]REINISCH J M,SIMON N G,KAROW W G,et al.Prenatal exposure to prednisone in humans and animals retards intrauterine growth[J].Science,1978,202(4366):436-438.

[34]CARMICHAEL S L,SHAW G M,LAURENT C,et al.Maternal progestin intake and risk of hypospadias[J].Arch Pediatr Adolesc Med,2005,159(10):957-962.

[35]NORGAARD M,WOGELIUS P,PEDERSEN L,et al.Maternal use of oral contraceptives during early pregnancy and risk of hypospadias in male offspring[J].Urology,2009,74(3):583-587.DOI:10.1016/j.urology.2009.04.034.

[36]LIND J N,TINKER S C,BROUSSARD C S,et al.Maternal medication and herbal use and risk for hypospadias:data from the National Birth Defects Prevention Study,1997—2007[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2013,22(7):783-793.

[37]KLIP H,VERLOOP J,VAN GOOL J D,et al.Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero:a cohort study[J].Lancet,2002,359(9312):1102-1107.

[38]BROUWERS M M,FEITZ W F,ROELOFS L A,et al.Risk factors for hypospadias[J].Eur J Pediatr,2007,166(7):671-678.

[39]PONS J C,PAPIERNIK E,BILLON A,et al.Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero[J].Prenat Diagn,2005,25(5):418-419.

[40]PALMER J R,WISE L A,ROBBOY S J,et al.Hypospadias in sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero[J].Epidemiology,2005,16(4):583-586.

[41]BROUWERS M M,VAN DER ZANDEN L F,DE GIER R P,et al.Hypospadias:risk factor patterns and different phenotypes[J].BJU Int,2010,105(2):254-262.DOI:10.1111/j.1464-410X.2009.08772.x.

[42]CARMICHAEL S L,COGSWELL M E,MA C,et al.Hypospadias and maternal intake of phytoestrogens[J].Am J Epidemiol,2013,178(3):434-440.DOI:10.1093/aje/kws591.

[43]WOUD S G,VAN ROOIJ I A,VAN GELDER M M,et al.Differences in risk factors for second and third degree hypospadias in the national birth defects prevention study[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2014,100(9):703-711.DOI:10.1002/bdra.23296.

[44]EISENBERG E.Long-term outcomes in children conceived with assisted reproductive technologies[J].Minerva Ginecol,2014,66(5):431-441.

[45]KALLEN B,FINNSTROM O,LINDAM A,et al.Congenital malformations in infants born after in vitro fertilization in Sweden[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2010,88(3):137-143.DOI:10.1002/bdra.20645.

[46]FUNKE S,FLACH E,KISS I,et al.Male reproductive tract abnormalities:more common after assisted reproduction?[J].Early Hum Dev,2010,86(9):547-550.DOI:10.1016/j.earlhumdev.2010.06.015.

[47]PINBORG A,LOFT A,NYBOE ANDERSEN A.Neonatal outcome in a Danish national cohort of 8602 children born after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection:the role of twin pregnancy[J].Acta Obstet Gynecol Scand,2004,83(11):1071-1078.

[48]KALLEN B,FINNSTROM O,NYGREN K G,et al.In vitro fertilization (IVF) in Sweden:risk for congenital malformations after different IVF methods[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2005,73(3):162-169.

[49]ERICSON A,KALLEN B.Congenital malformations in infants born after IVF:a population-based study[J].Hum Reprod,2001,16(3):504-509.

[50]MASSARO P A,MACLELLAN D L,ANDERSON P A,et al.Does intracytoplasmic sperm injection pose an increased risk of genitourinary congenital malformations in offspring compared to in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis[J].J Urol,2015,193(5 Suppl):1837-1842.DOI:10.1016/j.juro.2014.10.113.

[51]BANG J K,LYU S W,CHOI J,et al.Does infertility treatment increase male reproductive tract disorder?[J].Urology,2013,81(3):644-648.DOI:10.1016/j.urology.2012.12.003.

[52]MAVROGENIS S,URBAN R,CZEIZEL A E.Pregnancy complications in the mothers who delivered boys with isolated hypospadias-a population-based case-control study[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2015,28(4):489-493.DOI:10.3109/14767058.2014.921902.

[53]JENSEN M S,WILCOX A J,OLSEN J,et al.Cryptorchidism and hypospadias in a cohort of 934,538 Danish boys:the role of birth weight,gestational age,body dimensions,and fetal growth[J].Am J Epidemiol,2012,175(9):917-925.DOI:10.1093/aje/kwr421.

[54]VAN DER ZANDEN L F,VAN ROOIJ I A,FEITZ W F,et al.Aetiology of hypospadias:a systematic review of genes and environment[J].Hum Reprod Update,2012,18(3):260-283.DOI:10.1093/humupd/dms002.

[55]GIORDANO F,ABBALLE A,DE FELIP E,et al.Maternal exposures to endocrine disrupting chemicals and hypospadias in offspring[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2010,88(4):241-250.DOI:10.1002/bdra.20657.

[56]XU L F,LIANG C Z,LIPIANSKAYA J,et al.Risk factors for hypospadias in China[J].Asian J Androl,2014,16(5):778-781.DOI:10.4103/1008-682X.131704.

[57]RIDER R A,STEVENSON D A,RINSKY J E,et al.Association of twinning and maternal age with major structural birth defects in Utah,1999 to 2008[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2013,97(8):554-563.DOI:10.1002/bdra.23156.

[58]AKRE O,BOYD H A,AHLGREN M,et al.Maternal and gestational risk factors for hypospadias[J].Environ Health Perspect,2008,116(8):1071-1076.DOI:10.1289/ehp.10791.

[59]MARENGO L,FARAG N H,CANFIELD M.Body mass index and birth defects:Texas,2005—2008[J].Matern Child Health J,2013,17(10):1898-1907.DOI:10.1007/s10995-012-1214-5.

[60]GILL S K,BROUSSARD C,DEVINE O,et al.Association between maternal age and birth defects of unknown etiology:United States,1997—2007[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2012,94(12):1010-1018.DOI:10.1002/bdra.23049.

[61]CARMICHAEL S L,MA C,FELDKAMP M L,et al.Nutritional factors and hypospadias risks[J].Paediatr Perinat Epidemiol,2012,26(4):353-360.DOI:10.1111/j.1365-3016.2012.01272.x.

[62]ESTORS SASTRE B,BRAGAGNINI RODRGUEZ P,FERNNDEZ ATUAN R,et al.Endocrine disrupting chemicals exposure and other parental factors in hypospadias and cryptorchidism etiology[J].Cir Pediatr,2015,28(3):128-132.

[63]ADAMS S V,HASTERT T A,HUANG Y,et al.No association between maternal pre-pregnancy obesity and risk of hypospadias or cryptorchidism in male newborns[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2011,91(4):241-248.DOI:10.1002/bdra.20805.

[64]RANKIN J,TENNANT P W,STOTHARD K J,et al.Maternal body mass index and congenital anomaly risk:a cohort study[J].Int J Obes (Lond),2010,34(9):1371-1380.DOI:10.1038/ijo.2010.66.

[65]GURNEY J K,STANLEY J,SHAW C,et al.Ethnic patterns of hypospadias in New Zealand do not resemble those observed for cryptorchidism and testicular cancer:evidence of differential aetiology?[J].Andrology,2016,4(1):82-86.DOI:10.1111/andr.12121.

[66]ANDERSEN A B,EHRENSTEIN V,ERICHSEN R,et al.Maternal inflammatory bowel disease and hypospadias in male offspring:a population-based study in Denmark[J].BMJ Open Gastroenterol,2016,3(1):e000121.

[67]GEORGE M,SCHNEUER F J,JAMIESON S E,et al.Genetic and environmental factors in the aetiology of hypospadias[J].Pediatr Surg Int,2015,31(6):519-527.DOI:10.1007/s00383-015-3686-z.

[68]VAN ZUTPHEN A R,WERLER M M,BROWNE M M,et al.Maternal hypertension,medication use,and hypospadias in the national birth defects prevention study[J].Obstet Gynecol,2014,123(2 Pt 1):309-317.DOI:10.1097/AOG.0000000000000103.

[69]NELSON D B,CHALAK L F,MCINTIRE D D,et al.Is preeclampsia associated with fetal malformation? A review and report of original research[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2015,28(18):2135-2140.DOI:10.3109/14767058.2014.980808.

[70]CATON A R,BELL E M,DRUSCHEL C M,et al.Maternal hypertension,antihypertensive medication use,and the risk of severe hypospadias[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2008,82(1):34-40.

[71]VAN GELDER M M,VAN BENNEKOM C M,LOUIK C,et al.Maternal hypertensive disorders,antihypertensive medication use,and the risk of birth defects:a case-control study[J].BJOG,2015,122(7):1002-1009.DOI:10.1111/1471-0528.13138.

[72]AGOPIAN A J,HOANG T T,MITCHELL L E,et al.Maternal hypertension and risk for hypospadias in offspring[J].Am J Med Genet A,2016,170(12):3125-3132.DOI:10.1002/ajmg.a.37947.

[73]王金平,王濱有.尿道下裂危險因素的病例對照研究[J].中華流行病學雜志,2004，25(3):83-86.DOI:10.3760/j.issn:0254-6450.2004.03.020.

[74]NORTH K,GOLDING J.A maternal vegetarian diet in pregnancy is associated with hypospadias.The ALSPAC Study Team.Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood[J].BJU Int,2000,85(1):107-113.

[75]GIORDANO F,CARBONE P,NORI F,et al.Maternal diet and the risk of hypospadias and cryptorchidism in the offspring[J].Paediatr Perinat Epidemiol,2008,22(3):249-260.DOI:10.1111/j.1365-3016.2007.00918.x.

[76]GILBOA S M,LEE K A,COGSWELL M E,et al.Maternal intake of vitamin E and birth defects,national birth defects prevention study,1997 to 2005[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2014,100(9):647-657.DOI:10.1002/bdra.23247.

[77]BRANTSAETER A L,TORJUSEN H,MELTZER H M,et al.organic food consumption during pregnancy and hypospadias and cryptorchidism at birth:the Norwegian mother and child cohort study (MoBa)[J].Environ Health Perspect,2016,124(3):357-364.DOI:10.1289/ehp.1409518.

[78]RODRIGUEZ-PINILLA E,MEJIAS C,PRIETO-MERINO D,et al.Risk of hypospadias in newborn infants exposed to valproic acid during the first trimester of pregnancy:a case-control study in Spain[J].Drug Saf,2008,31(6):537-543.

[79]KALLEN B,NILSSON E,OTTERBLAD OLAUSSON P.Maternal use of loperamide in early pregnancy and delivery outcome[J].Acta Paediatr,2008,97(5):541-545.DOI:10.1111/j.1651-2227.2008.00718.x.

[80]REIS M,KALLEN B.Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs in pregnancy:an update using Swedish data[J].Psychol Med,2010,40(10):1723-1733.DOI:10.1017/S0033291709992194.

[81]CZEIZEL A E,KAZY Z,PUHO E.A population-based case-control teratological study of oral nystatin treatment during pregnancy[J].Scand J Infect Dis,2003,35(11/12):830-835.

[82]VARVARIGOU A A,ASIMAKOPOULOU A,BERATIS N G.Impact of maternal smoking on birth size:effect of parity and sex dimorphism[J].Neonatology,2009,95(1):61-67.DOI:10.1159/000151756.

[83]HAKONSEN L B,ERNST A,RAMLAU-HANSEN C H.Maternal cigarette smoking during pregnancy and reproductive health in children:a review of epidemiological studies[J].Asian J Androl,2014,16(1):39-49.DOI:10.4103/1008-682X.122351.

[84]PIERIK F H,BURDORF A,DEDDENS J A,et al.Maternal and paternal risk factors for cryptorchidism and hypospadias:a case-control study in newborn boys[J].Environ Health Perspect,2004,112(15):1570-1576.

[85]ELLIOTT P,BRIGGS D,MORRIS S,et al.Risk of adverse birth outcomes in populations living near landfill sites[J].BMJ,2001,323(7309):363-368.

[86]MORRIS S E,THOMSON A O,JARUP L,et al.No excess risk of adverse birth outcomes in populations living near special waste landfill sites in Scotland[J].Scott Med J,2003,48(4):105-107.

[87]HARAUX E,BRAUN K,BUISSON P,et al.Maternal exposure to domestic hair cosmetics and occupational endocrine disruptors is associated with a higher risk of hypospadias in the offspring[J].Int J Environ Res Public Health,2016,14(1):E27.DOI:10.3390/ijerph14010027.

[88]GARCIA A M,FLETCHER T.Maternal occupation in the leather industry and selected congenital malformations[J].Occup Environ Med,1998,55(4):284-286.

[89]ARANETA M R,SCHLANGEN K M,EDMONDS L D,et al.Prevalence of birth defects among infants of Gulf War veterans in Arkansas,Arizona,California,Georgia,Hawaii,and Iowa,1989-1993[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2003,67(4):246-260.

[90]SCHNITZER P G,OLSHAN A F,ERICKSON J D.Paternal occupation and risk of birth defects in offspring[J].Epidemiology,1995,6(6):577-583.

[91]THORUP J,NORDENSKJOLD A,HUTSON J M.Genetic and environmental origins of hypospadias[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2014,21(3):227-232.DOI:10.1097/MED.0000000000000063.

[92]BOUTY A,AYERS K L,PASK A,et al.The genetic and environmental factors underlying hypospadias[J].Sex Dev,2015,9(5):239-259.DOI:10.1159/000441988.

[93]STOLL C,ALEMBIK Y,ROTH M P,et al.Genetic and environmental factors in hypospadias[J].J Med Genet,1990,27(9):559-563.

[94]SCHNACK T H,ZDRAVKOVIC S,MYRUP C,et al.Familial aggregation of hypospadias:a cohort study[J].Am J Epidemiol,2008,167(3):251-256.

[95]MAVROGENIS S,CZEIZEL E.Isolated hypospadias in 5 brothers[J].Orv Hetil,2015,156(33):1348-1352.DOI:10.1556/650.2015.30230.

[96]FREDELL L,ISELIUS L,COLLINS A,et al.Complex segregation analysis of hypospadias[J].Hum Genet,2002,111(3):231-234.

(本文編輯：毛亞敏)

ResearchStatusofEpidemiologyandRiskFactorsofHypospadias

XUGuo-shun,NIJian-xin,XUEQing,YULei*

DepartmentofUrologicSurgery，XijingHospital，Xi′an710032,China

*Correspondingauthor:YULei，Associateprofessor，Associatechiefphysician；E-mail:yulei1@fmmu.edu.cn

Hypospadias is the second most common malformation of the male genitalia.In recent 20 to 40 years,there are conflicting reports about the overall morbidity of hypospadias worldwide,and the etiology and pathogenesis are not fully clear.Moreover,there are geographical,regional and ethnic differences in the prevalence of hypospadias.At present,most of the research data are from abroad.In contrast,the investigation of epidemiology and risk factors is lacking domestically.In this article,the research status of epidemiology and risk factors of hypospadias were reviewed,in order to provide an assistance for future research in this field.

Hypospadias；Epidemiology；Risk factor；Review

R 695

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y38

2017-02-06；

2017-06-08)

710032陜西省西安市，西京醫院泌尿外科

*通信作者：于磊，副教授，副主任醫師；E-mail:yulei1@fmmu.edu.cn