單味中藥治療膿毒癥的研究進展

袁曉雯,姜 楠,陳 冰,金香蘭,馬雅鑾

(中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

【綜述】

單味中藥治療膿毒癥的研究進展

袁曉雯,姜 楠,陳 冰,金香蘭,馬雅鑾△

(中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

膿毒癥是機體對感染的反應失調損傷了自身組織，表現為炎癥反應過度或免疫功能抑制，導致機體受到傷害，從而出現的一種威脅生命的狀況。因此，改善膿毒癥免疫紊亂成為治療膿毒癥的新方向。中醫在診治膿毒癥方面積累了豐富的經驗，中藥的免疫調節作用已受到廣泛的關注。近年來中醫藥治療膿毒癥取得了較好成果，發現中藥大黃、連翹、黃連、人參、冬蟲夏草等能有效改善膿毒癥癥狀，降低膿毒癥死亡，提高臨床療效，改善病人的預后，具有一定的臨床參考價值，故將療效顯著的單味藥物及其有效成分進行闡述，為臨床治療提供借鑒。

膿毒癥；中醫藥療法；研究進展

膿毒癥是一種臨床常見的綜合征，是因感染而導致的一系列病理生理方面的異常，并導致感染患者致死致殘的重要因素，因此一直是醫學界關注的焦點。目前最新觀點認為，膿毒癥是因為機體對感染的反應失調損傷了自身組織，炎癥反應過度或免疫功能抑制，從而出現的一種威脅生命的狀況[1-2]。

近年來，嚴重膿毒癥(severe sepsis)的發病率逐漸上升，治療耗資巨大，但至今臨床治療效果不佳，死亡率高居不下[3]。盡管科學家進行了大量研究，但近20余年來膿毒癥患者的預后幾乎沒有實質性的改善[4-5]。而且臨床采用抗生素治療，雖然能夠有效減少膿毒癥的死亡率，然而抗感染治療會導致機體產生抗生素耐藥性延誤治療，治療失敗則附帶損害[6],因此改善膿毒癥免疫紊亂成為治療膿毒癥的新方向[7]。近年來，中藥的免疫調節作用已受到廣泛關注，臨床及實驗證實很多中藥具有很好的抗炎作用，它們在防治急慢性炎癥、膿毒血癥或腹腔感染性疾病方面顯示出明顯療效。

有關中藥治療膿毒癥機理的研究方面，以往一般都采用復方中藥而較少使用單味藥，治療圍繞改善膿毒癥證候特征，而且研究指標相對簡單，目前研究逐步深入到細胞及分子水平的機理研究(見另文：中醫方劑治療膿毒癥的研究進展)。隨著研究的深入和挖掘，還發現一些療效相當明顯的單味藥物及其有效成分，下面逐一闡述。

1 大黃

大黃為蓼科大黃屬多年生植物，主要成分為大黃素、大黃酸、蘆薈和鞣酸等，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經之功效，促進胃腸蠕動和內毒素排出，保護腸道黏膜，減少細菌及毒素移位，抗炎抑菌作用，并可抑制NF-κB活性，減少炎癥細胞因子釋放，改善微循環，增加缺血臟器血流量，減輕對臟器的損害[8]。臨床觀察發現，大黃聯合基礎治療能夠在短期內降低膿毒癥患者炎性介質IL-2、IL-6、IL-8和胃腸功能衰竭發生率，改善危重病患者的全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[9-10]；膿毒血癥患者應用生大黃浸泡液鼻飼，能促進腸蠕動，減輕腹脹，降低應激性潰瘍出血的發病率，提高膿毒血癥患者的治愈率[11]。

大黃素是一種羥基蒽醌類衍生物，具有抗氧化、抗腫瘤、免疫調節等作用。大黃素抑制HMGB 1 (high mobility group box-1 protein, HMGB 1)胞外釋放，降低LPS刺激后巨噬細胞培養上清液中TNF-α的含量，降低腹腔嚴重感染大鼠的血小板活化因子PAF(platelet-activating factor, PAF)、降鈣素原PCT(procalcitonin, PCT)等炎性遞質，降低NO水平，控制炎性反應，清除體內毒素，減輕大鼠急性胰腺炎，緩解盲腸結扎穿孔(caecal ligation and puncture, CLP)膿毒癥模型大鼠肺組織水腫[12-14]。

2 連翹

連翹為木犀科連翹屬落葉灌木植物，具有清熱解毒、消腫散結、疏散風熱的功效，臨床常用于急性風熱感冒、癰腫瘡毒、淋巴結核、尿路感染等，主要成分包括苯乙醇苷類、木脂素類、萜類及黃酮類等[15]。動物實驗發現，連翹提取物降低IFN-g分泌，抑制膿毒癥早期T淋巴細胞的過度活化與增殖，抑制T淋巴細胞凋亡，保護膿毒癥小鼠T淋巴細胞不受膿毒血癥一些因素所引起的細胞，用于自身免疫性疾病實驗性自身免疫性腦脊髓炎/多發性硬化(EAE/MS)等治療[16-17]。

3 雷公藤

雷公藤系衛矛科雷公藤屬木質藤本植物，有大毒，具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結、殺蟲止血等功效及抗炎、抗菌、抗腫瘤、免疫調節和抗生育等多種藥理作用，用于治療類風濕關節炎、腎小球腎炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病及各種皮膚病[18]。雷公藤有效成分有二萜內酯雷公藤甲素和雷公藤內酯酮，生物堿類的雷公藤晉堿和雷公藤次堿，三萜類的雷公藤紅素和雷公藤內酯甲6種，其最主要活性成分雷公藤甲素和雷公藤內酯酮[19]。

雷公藤甲素降低LPS誘導的大鼠急性肺損傷(acute lung injury, ALI)，通過阻斷LPS-TLR4-NF-κB-TNF-α信號通路的傳導，減少炎癥介質TNF-α的釋放，同時還改善LPS誘導ALI大鼠的PaO2降低，減輕肺損害[20]。雷公藤內脂醇能同時降低血中促炎和抗炎因子水平，降低TNF-α、IL-1β和IL-10、TGF-b水平，減輕膿毒癥對肝腎功能與形態的損害[21]。

4 梔子

梔子來源于茜草科植物梔子的干燥成熟果實，具有泄火除煩、清熱利尿、涼血解毒之功效，臨床上可用治目赤腫痛、熱毒瘡瘍。現代研究表明，梔子具有解熱、抗炎和抗微生物作用，其主要成分為梔子苷(geniposide)、羥異梔子苷和山梔苷等[22]。梔子苷保護LPS膿毒癥模型小鼠通過與Lipid A(活性中心)結合中和LPS的活性，抑制LPS介導的細胞活化，減少細胞因子釋放[23]。

5 姜黃

姜黃系芭蕉目，姜科、姜黃屬多年生草本植物的根莖，具有活血行氣、通經止痛之功效。姜黃素是姜黃中提取的多酚類物質，通常認為它是姜黃中的最有效成分，在大多數姜黃制劑中含有2%～8%。姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗癌、清除自由基、抗微生物以及對心血管系統、消化系統等多方面的藥理作用。動物實驗研究發現，姜黃素通過阻斷LPS-TLR4-MyD88-NF-κB-TNF-α信號通路的傳導，降低炎性介質及細胞因子的過度表達，降低LPS誘導的小鼠急性肺損傷(acute lung injury, ALI)[24]；姜黃素通過抑制 TGF-β1、PI3K-γ的表達，防止心肌損傷，降低CLP小鼠血清ALT、AST的含量，減輕肝臟病理損害，提高CLP小鼠存活率[25]；姜黃素通過誘導血紅素氧化酶-1 (HO-1)的表達，抑制脂質過氧化反應，減輕壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis, NEC)小鼠氧化性損傷引起的腸道病理改變及細胞損傷，治療新生鼠NEC[26]。細胞實驗發現，姜黃素能提高銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa, Pa)感染的肺腺癌細胞HO-1表達，抑制細胞因子的過度分泌，用于防治各種感染性疾病[27]。

6 黃芩

黃芩為唇形科植物黃芩的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，臨床上廣泛用于治療多種急性感染性疾病，具有良好的解熱、抗炎、改善熱毒血瘀癥狀及一定的抗內毒素作用。黃芩治療急性肺損傷大鼠可提高血清乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)水平，降低血清TNF-α、NO水平，抑制炎癥反應[28]。黃芩主要活性成分包括黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、野黃芩苷等黃酮類化合物，其中黃芩苷是黃芩素的7位羥基接一個葡萄糖苷酸。研究發現，黃芩苷降低 LPS引起膿毒癥所導致的死亡，通過保護氧自由基清除系統，保護LPS誘導的小鼠腸損傷，尤其是結腸損傷[29]。細胞實驗表明，黃芩素和黃芩苷抑制金黃色葡萄球菌，且黃芩苷降低耐藥性金黃色葡萄球菌感染小鼠的死亡率[30-31]。

7 人參

人參為五加科物人參的干燥根，具有大補元氣、補脾益肺、生津、安神益智之功效，對多種疾病有防治效果和人體滋補強壯作用，主要有效成分為人參皂苷和人參多糖。人參及人參莖葉皂苷不直接抗內毒素，但通過增強機體免疫力改變應激狀態，恢復功能紊亂和機體損傷，防治內毒素引起的發熱、白細胞驟降、休克死亡[32]等。

研究發現，人參皂苷中的人參皂苷Rg5和人參二醇組皂苷(PDS)可改善膿毒癥損傷。人參皂苷Rg5保護CLP膿毒癥大鼠ALI，通過下調炎性介質，減少ALI時的肺水腫，減輕肺損傷程度[33]。人參二醇組皂苷(PDS)用于治療大鼠內毒素休克，通過提高超氧化物歧化酶(super oxide dismutase, SOD)活力，增加自由基的清除，抑制LPS激活的NF-κB信號通路，降低6-Keto-PGF1α與TXB2的比值，減少炎癥因子及其對腦組織的損傷，調節體內多項血管活性物質的含量，改善微循環。PDS還能降低心肌三酶活性，對心肌細胞膜有穩定作用，一定程度上保持心肌細胞膜的完整性，減少胞內酶釋出，從而提高心功能。PDS能逆轉LPS誘導的小鼠急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)腎功能，通過抑制腎臟iNOS表達，減少NO產生與釋放，抑制MDA的產生和上調SOD的表達，而起到抗氧化應激的作用[34-36]。

8 黃連

黃連為毛莨科植物黃連的干燥根莖，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，用于濕熱痞滿、嘔吐、瀉痢、黃疸、高熱神昏、心火亢盛、心煩不寐、目赤吞酸、牙痛、消渴及癰腫疔瘡，外治濕疹、濕瘡、耳道流膿。黃連是臨床治療感染性疾病的常用藥物，對許多細菌、真菌以及病毒均有較好的拮抗作用，用于降熱鎮痛、抗腸道細菌感染。近年來，黃連老藥新用用于抗癌、降糖、調節免疫功能、改善心血管功能、降血壓、抗血小板聚集等[37]。黃連主要含小蘗堿(berberine, BBR)(含量高達3.6%以上)、黃連堿、藥根堿、甲基黃連堿等。

小檗堿又名黃連素，是從黃連的根莖中提取出來的異喹啉生物堿，作為廣譜抗菌藥被廣泛應用于各類感染性疾病的治療。在動物實驗中，在CLP模型大鼠腹腔感染早期，BBR可以通過降低TNF-a、CRP及IL-2等促炎因子的表達，減輕炎癥反應；BBR通過減緩緊密連接蛋白的消失和腸上皮細胞的死亡，進而起到腸屏障保護功能[38]。體外實驗發現，BBR可以抑制金黃色葡萄球菌(S. aureus)誘導的ECV-304細胞凋亡[39]。

9 黃芪

黃芪為豆科草本植物黃芪的根，是有益氣作用的中藥，具有健脾補中、升陽舉陷、益衛固表、利尿、托毒排膿、斂瘡生肌之功。主要成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮類化合物等68種有效化學成分，具有增強人體免疫等方面的作用[40]。在體外實驗中，黃芪多糖及黃芪甲苷保護脂多糖誘導的肝細胞損傷是通過抑制NF-κB通路、降低炎癥因子水平[41-42]實現的。

10 三七

三七是五加科人參屬植物三七的塊根，具有止血、散瘀、消腫止痛等功效，主治咯血、外傷出血、跌打損傷等，其主要成分有三七素、三七總皂苷、黃酮等[43]。三七皂甙單體Rg1保護LPS誘導急性肝損傷，是通過抑制肝細胞凋亡與壞死以及抗炎、抗氧化、抗衰老作用用于防治MODS[44]。

11 冬蟲夏草

冬蟲夏草(cordyceps sinensis)為麥角菌科冬蟲夏草菌，寄生蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲子座及幼蟲尸體的干燥復合體。其味甘性溫，具有補腎益肺、止血化痰之功效，為扶正補虛、“秘精益氣”要藥(清·龍柏《脈藥聯珠藥性考》)。現代藥理研究認為，冬蟲夏草具有增強單核/巨噬細胞吞噬功能，促進 T、B淋巴細胞分化、增殖，影響多種細胞因子的產生[45-46]。其主要的有效成分(包括蟲草素、腺苷和蟲草多糖等成分)能夠抑制多種細菌的生長，又是抗癌的活性物質；蟲草多糖還是免疫調節劑，可增強機體對細菌和病毒的抵抗力[47-48]。目前，蟲草菌絲臨床常用于多種慢性炎癥疾病、虛損和癌癥的治療[49-50]。

近年來，中藥防治膿毒癥的研究方興未艾，無論在理論方面還是在臨床和實驗研究領域都取得了顯著成果，并發現一系列改善膿毒癥癥狀，降低膿毒癥死亡，提高臨床療效，有效改善病人預后，是具有一定臨床參考價值的中藥。但是對中藥作用機理的研究缺乏從臨床、整體、細胞到基因調控水平等方面有比較系統而深入的研究。隨著抗炎免疫藥理研究方法的不斷提高和適合中藥研究體內外模型的建立，對尋找和篩選高效、低毒、抗炎免疫中藥及其活性成分，為預防和治療膿毒癥開拓更廣闊的思路和更合理的方案。

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國家自然科學基金資助項目(81573955)-扶正解毒方通過調控髓系細胞的吞噬能力治療膿毒癥的機理；中國中醫科學院自主選題研究項目(YZ-1406)-扶正解毒方調控髓系細胞吞噬能力治療膿毒癥研究

袁曉雯(1990-)，女，在讀碩士，從事中西醫結合基礎免疫研究。

△通訊作者：馬雅鑾(1968-)，女，研究員，醫學博士，碩士研究生導師，從事中醫藥抗炎與免疫研究，Tel:010-64089027， E-mail: yaluanma@163.com。

R289.5

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1006-3250(2017)05-0736-04

2016-10-16