膿毒癥并發急性腎損傷患者RAAS水平與GFR的關系

葉聲 方麗 王迪芬 唐忠平△

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽， 550004；2.貴陽市第一人民醫院重癥醫學科，貴州 貴陽，550001；3.貴州醫科大學附屬醫院重癥醫學科，貴州 貴陽，550004)

膿毒癥并發急性腎損傷患者RAAS水平與GFR的關系

葉聲1方麗2王迪芬3唐忠平2△

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽， 550004；2.貴陽市第一人民醫院重癥醫學科，貴州 貴陽，550001；3.貴州醫科大學附屬醫院重癥醫學科，貴州 貴陽，550004)

目的 探討膿毒癥并發急性腎損傷(AKI)患者腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)水平與腎小球濾過率(GFR)的關系。方法 測定ICU膿毒癥AKI患者的RAAS水平、血清肌酐(serum creatinine,SCr)與Cys C水平，并評估GFR，分析各指標間的相關性。結果 Cys C、腎素、血管緊張素I濃度與GFR呈負相關；Cys C和血清肌酐正相關。結論 膿毒癥AKI患者Cys C是GFR的內源性標志物，RAAS水平可能影響GFR。

急性腎損傷； 膿毒癥； 胱抑素C； 腎小球濾過率

膿毒癥并發急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)往往提示病情惡化。朱艷等[1]的研究指出膿毒癥患者腎素—血管緊張素—醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度活化，可造成肝、腎、心臟等臟器的功能障礙。AKI作為腎功能障礙的早期階段，其發生、發展將導致急性腎功能衰竭、慢性腎功能障礙等嚴重后果，因此AKI的早期診斷與干預愈來愈受到重視。眾多針對AKI早期診斷、早期干預的研究指出，與血清肌酐(serum creatinine, SCr)相比，血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)能更準確、更早地反映腎功能變化，可能替代血清肌酐用來評估患者腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)[2-3],從而對早期膿毒癥并發AKI做出更早的評估。 本研究擬探討膿毒癥AKI患者RAAS水平、Cys C、Scr與GFR間的關系，為提早預測膿毒癥AKI提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象及排除標準 根據2012年膿毒癥與AKI相關指南[4-5]，選擇確診膿毒癥并發AKI 的患者作為研究對象，排除既往明確腎功能損害的患者。隨機選取貴陽市第一人民醫院重癥醫學科符合膿毒癥并發AKI的患者30例。AKI的定義：(1)在48h內SCr上升≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)；(2)7 d內發生的腎功能損害，SCr上升達基礎值的1.5倍；(3)尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續6h。AKI的分期：1期SCr達基礎值的1.5～1.9倍或上升≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)，尿量<0.5 mL/(kg·h)持續6～12 h；2期SCr達基礎值的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/(kg·h)超過12 h；3期SCr達基礎值的3倍或升至≥4.0 mg/dL(≥353.6 μmol/L)和(或)開始腎臟替代治療和(或)年齡<18歲者估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降至<35 mL/(min· 1.73 m2)，尿量<0.5 mL/(kg·h),超過24 h和(或)無尿超過12 h。

1.2 檢測方法 確診膿毒癥性AKI后，檢測所有研究對象腎素活性、血管緊張素I(37 ℃、4 ℃)、醛固酮。均取仰臥位、外周靜脈采血4 mL，迅速注入抗凝管中，放入4 ℃冰水中冷卻并送檢。采用放免法測定血管緊張素I(37 ℃、4 ℃)、計算法測定腎素活性[腎素活性=(血管緊張素I 37 ℃-血管緊張素I 4 ℃)×0.74)]、化學發光法測定醛固酮水平。同時檢測患者SCr、CysC水平。采用MDRD計算公式(均由計算機軟件處理)，以此估計GFR值。男性GFR=186 xScr-1．154 xAge-0．203；女性GFR=(186 xScr-1．154xAge-0．203)x0．742。將患者入院時、入住ICU時或腎臟病膳食改良試驗(modification of diet in renal disease,MDRD)公式估計值中最低SCr作為基礎值。

2 結 果

2.1 檢測結果 納入研究對象30例，其中男性16例(53.3%)，女性14例(46.7%)；年齡(59.30±16.70)歲。分析所有研究對象治療前的研究指標，SCr (235.94±78.06)μmol/L，eGFR (34.27±19.28)[mL/(min·1.73m2)]，CysC(2.54±0.72)mg/L,腎素(5.44±4.10)[μg/(L·h)]，血管緊張素Ⅰ(9.35±7.41)(μg/L)，醛固酮(103.24±72.52)(ng/L)，APACHE Ⅱ評分(15.33±3.79)。

2.2 各檢測值的相關分析 對30例AKI患者的CysC和eGFR進行相關分析，結果顯示相關系數r= -0.829，P=0.000，CysC及eGFR之間存在顯著負相關，有統計學意義，如圖1。SCr和eGFR進行相關分析，結果顯示相關系數r= -795，P=0.000，SCr及eGFR之間存在顯著負相關，如圖2。Cys C和SCr的相關分析，結果顯示相關系數r=0.774，P=0.000，Cys C及SCr之間存在顯著正相關，有統計學意義，見圖3。RAAS組分和eGFR的相關分析 結果顯示腎素和eGFR的相關系數r= -0.866，P=0.000，腎素和eGFR之間存在顯著負相關，有統計學意義，見圖4。血管緊張素和eGFR的相關系數r= -0.873，P=0.000，血管緊張素及eGFR之間存在顯著負相關，有統計學意義。醛固酮和eGFR的相關系數r=0.119，P=0.529，醛固酮與GFR之間無顯著相關。

圖1 CysC和eGFR的相關性 圖2 SCr和eGFR的相關性 圖3 CysC和SCr的相關性 圖4 腎素和eGFR的相關性

3 討 論

急性腎損傷概念的提出，強調了應該重視腎功能損害早期的病理生理變化，流行病學資料顯示：即便是輕微的腎功能不全和可逆的腎功能損害也會演變為腎功能不可逆的、持久的損害[6]。AKI患者增加慢性腎臟疾病的風險，部分患者可能進展為終末期腎病。

AKI防治的關鍵是及時、準確評判腎功能。直接檢測腎小球濾過率的方法較復雜，現常用GFR的估計值來判斷腎功能，血清肌酐是估計GFR最常用的內源性標志物。本組數據研究結果SCr與GFR呈顯著負相關，提示膿毒癥AKI患者GFR降低時，SCr濃度升高。因SCr的濃度受機體代謝狀態、腎小球濾過能力、腎小管分泌能力以及多種腎外因素影響，并且在腎功能輕度受損時，腎小管可增加SCr的分泌量，使得檢測的SCr值低于代謝生成值，不能及時對腎功能的變化做出評判。Cys C由體內有核細胞恒定產生，分子量約為13 359。Cys C可被腎小球濾過、又不被腎小管與集合管重吸收和分泌，同時不受腎外因素影響，因此血清中Cys C的含量取決于腎小球的濾過功能[7]。同SCr比較，利用Cys C估計患者GFR，能更早、更準確地反映腎功能的變化。本研究結果表明，膿毒癥AKI患者的Cys C與GFR呈顯著負相關，CysC與SCr呈顯著正相關，說明GFR降低時，膿毒癥AKI患者的Cys C與SCr升高，結合Cys C的特性，認為血清Cys C為AKI患者評估腎小球濾過率的內源性物質，且Cys C能更精確地反映腎功能變化。

發生膿毒癥時，機體在外源性及內源性多重因素影響下發生一連串病理生理變化，腎臟、肺等是最易受累并發生功能障礙的器官。外源性毒素將刺激機體產生大量炎癥因子，導致全身血管床阻力降低，靜脈血容量及血管通透性增加，相繼出現有效循環血容量及腎血流量的減少，GFR降低，腎功能受損，若腎灌注持續不足將造成不可逆的腎小管結構性損傷[8-9]。同時，內源性縮血管物質的受體表達下降，使該類物質對血管床效應降低，導致外周血管擴張，交感神經系統、RAAS興奮性增加，入球小動脈痙攣，腎血管處于持續收縮狀態，腎血流量顯著減少，持續的低灌注造成腎臟能量代謝障礙，將發生AKI甚至急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)[10]。研究[11]表明，膿毒癥患者腎血管對縮血管物質可能表現出過度反應，繼而出現腎灌注以及GFR顯著降低，造成腎功能損害，發生AKI。已證實RAAS的作用不僅局限于維持血壓及循環血容量，其過度激活也可直接參與機體炎癥反應、甚至改變膿毒癥患者機體的內環境[12-13]。

本研究表明腎素、血管緊張素Ⅰ與GFR呈顯著負相關，說明RAAS水平的升高可能降低膿毒癥AKI患者的GFR，認為RAAS可以通過對循環和(或)炎癥反應的影響而影響腎功能。臨床中是否可運用血管緊張素轉化酶抑制劑、腎素抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等藥物阻斷RAAS，或者運用血液凈化治療降低RAAS水平從而達到改善腎功能的目的，仍需大量臨床研究證實。RAAS受應激、體液量、炎癥介質等多種因素影響，其濃度變化將產生復雜的病理生理變化，膿毒癥AKI的發生發展可能與RAAS水平的升高有關，RAAS也可因膿毒癥并發AKI而被激活，兩者互為因果。膿毒癥AKI患者或動物RAAS水平與GFR的關系仍需通過大量臨床研究以及動物實驗證實。如果進一步完善RAAS對GFR影響的研究，將為臨床工作中判斷以及預測腎功能改變或損害提供極大的幫助。

[1] 朱艷，張育才，肖政輝，等.童嚴重膿毒癥連續血液凈化治療時腎素-血管緊張素-醛固酮系統的變化[J].國小兒急救醫學，2015,22(1):1-4.

[2] Dhamidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cyst at in Cis superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a met analysis [J].Am J Kidney Dis, 2002, 40: 221-226.

[3] Herget S, Marggraf G, Hsing J, et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C [J]. Kidney Int, 2004, 66(3): 1115-1112.

[4] Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Rviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012 [J]. Crit Care Med，2013，41(2)：580-637.

[5] Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury[J]. Nephron Clinical Practice, 2012，120(4): 179-184.

[6] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis [J]. Kidney Int, 2012, 81(5): 442-448.

[7] Christensson A, Eberg J, Grubb A, et al. Serum cystatin C is a more sensitive and more accurate marker of glomerular filtration rate than enzymatic measurements of creatinine in renal trans-plantation[J]. Nrphron Physiol, 2003, 94(2) : 19-29.

[8] Schrier RW, Wang W. Acute renal failure and sepsis[J]. N Engl J Med,2004, 351(2):159-169.

[9] Macedo E, Mehta RL. Prerenal failure: from old concepts to new paradigms[J].Curr Opin Crit Care, 2009, 15(6):467-473.

[10] 肖政輝，易著文.兒童急性腎損傷[J].中國小兒急救醫學，2008，15(1)：81-83.

[11] Boffa JJ, Arendshorst WJ. Maintenance of renal vascular reactivety contributes to acute renal failure during endotoxemic shock [J]. Am Soc Nephrol, 2005, 16(1):117-124.

[12] Salgado DR, Rocco JR, Silva E, et al. Modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system in sepsis: a new therapeutic approach[J]. Expert Opin Ther Targets, 2010, 14(1): 11-20.

[13] Doerschug KC, Delsing AS, Schmidt GA, et al.Renin-angiotensin system activation correlates with microvascular dysfunction in a prospective cohort study of clinical sepsis [J]. Crit Care, 2010, 14(1): 24.

The relationship between the levels of RAAS and GFR in patients with AKI induced by sepsis

YeSheng1,FangLi2,WangDifen3,TangZhongping2.

1.GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China. 2.ICU,TheFirstPeople'sHospitalofGuiyang,Guiyang550001,Guizhou,China. 3.ICU,AffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China.

Objective To explore the relationship between the levels of rennin angiotensin aldosterone system (RAAS), cystatin C (Cys C)and glomerular filtration rate ( GFR) in patients with acute kidney injury (AKI) induced by sepsis. Methods Determination of the levels of RAAS, serum creatinine(SCr), CysC and estimated patients' GFR in ICU patients with AKI induced by sepsis. And GFR about the correlation between each index was evaluated. Result The levels of renin, angiotensin I, Cys C was negatively correlated with GFR. Cys C was positively correlated with SCr. Conclusion CysC in patients with AKI induced by sepsis is as an endogenous marker of GFR and the levels of RAAS may affect GFR in patients with AKI induced by sepsis.

Acute kidney injury； Sepsis； Cystatin C； Glomerular filtration rate

R692

A

1000-744X(2016)06-0581-03

2016-04-20)

△通信作者,E-mail:tzpkys@163.com