腦微出血患者的治療決策：微小變化不容忽視

最初發(fā)現(xiàn)“腦微出血”時(shí)，學(xué)者認(rèn)為這只是影像學(xué)上的局部扭曲。然而在過去的20年間，隨著研究進(jìn)一步深入，人們認(rèn)識到這些小病灶不僅與小血管局部破裂相關(guān)，還可能有助于更好地評估缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)。本文將對腦微出血在臨床決策中的影響做出解讀。

腦微出血概述

腦微出血（CM）是指磁共振成像（MRI）中梯度回波成像（GRE）序列的小圓形病灶，直徑多不足5mm。MRI中的CM是一個常見問題，因?yàn)镃M往往可見于約5%的健康高齡個體，1/3的缺血性卒中患者，以及2/3的顱內(nèi)出血患者。在無卒中或癡呆病史的患者中，高血壓可使腦MRI中出現(xiàn)CM的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，糖尿病可使風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。在神經(jīng)病理學(xué)上，大多數(shù)CM其實(shí)是病變小血管中紅細(xì)胞在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的不時(shí)外滲。但是，1/3的CM可能不是血液外滲，而是涉及其他機(jī)制。

CM的臨床意義仍有待研究。CM是否與認(rèn)知障礙有關(guān)或能導(dǎo)致卒中樣癥狀依然備受爭論。因此醫(yī)生需要謹(jǐn)記，CM與磁敏感性偽影有關(guān)；同樣，它們在MRI中可能顯示得比實(shí)際病變更大（直徑多不足200mm）。除了它們的直接臨床意義以外，CM可能是選擇腦血管病變治療的重要標(biāo)志物。

在有腦出血病史的患者中，CM數(shù)量通常與腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是它們的位置似乎更加重要。例如，存在腦葉腦出血病史的老年患者的多腦葉微出血強(qiáng)烈預(yù)示著大腦淀粉樣血管病（CAA），特定情況下可使每年的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加30%。腦出血是最嚴(yán)重的神經(jīng)血管病之一，其一個月病死率接近40%，因此CAA似乎成為了腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加患者中的重要問題。

在有深部腦出血病史的患者中，MRI中CM的存在或數(shù)量對腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響似乎較弱。深部腦出血與深部CM均與動脈粥樣硬化性和/或深穿透小動脈的脂透明變性相關(guān)。

近期的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，既往缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者的CM似乎是復(fù)發(fā)缺血事件和首發(fā)腦出血的獨(dú)立標(biāo)志物。此外，大型縱向隊(duì)列研究也顯示，CM在一般人群受試者中也有預(yù)測價(jià)值。這項(xiàng)鹿特丹研究對4579例年齡在45歲或以上的受試者隨訪了5年，以根據(jù)基線腦MRI中CM的存在、數(shù)量和/或位置評估受試者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。在該隊(duì)列中，調(diào)整年齡和性別因素后，基線時(shí)存在CM的患者，卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了近2倍，并且而且腦葉CM與首發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加5倍相關(guān)，但與首發(fā)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。然而，深部CM既與首發(fā)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍相關(guān)，也與首發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加5倍相關(guān)。校正抗栓治療后這些結(jié)果也沒有改變。

總之這些數(shù)據(jù)顯示，CM的存在、數(shù)量及位置能夠改善我們對老年患者（無論有無卒中史）腦出血及缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的評估。但是目前尚且缺少研究CM的隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此常規(guī)臨床實(shí)踐仍需以間接證據(jù)為基礎(chǔ)。本文的目的是幫助讀者更好的解讀CM的臨床價(jià)值，為腦血管病患者個體化治療提供線索。

腦微出血的治療決策

抗血小板藥物

就缺血性卒中的一級預(yù)防而言，阿司匹林是已知的能夠減少缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的藥物，但是不足以彌補(bǔ)低危人群的臨床出血風(fēng)險(xiǎn)。所以一般來說，不推薦應(yīng)用阿司匹林，除非患者風(fēng)險(xiǎn)較高（10年風(fēng)險(xiǎn)>10%或風(fēng)險(xiǎn)不確定的糖尿病人群）。即便是在這些“高危”群體中，預(yù)期獲益也并不大，所以腦MRI中出現(xiàn)CM（尤其是多腦葉CM）的患者應(yīng)盡量避免抗血小板藥物。

對于缺血性卒中后的二級預(yù)防，阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑對后續(xù)血管性死亡、心肌梗死及缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低效果是相似的。隨機(jī)對照試驗(yàn)也顯示，這些藥物與腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加50%相關(guān)。然而，每年的絕對風(fēng)險(xiǎn)僅為0.5%，能夠輕易地被復(fù)發(fā)性缺血事件的減少所抵消。

對4579例鹿特丹研究患者的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，抗栓藥物對無腦出血病史但有CM患者的未來腦出血風(fēng)險(xiǎn)并無重要影響。總的來說，這些數(shù)據(jù)提示當(dāng)前并無理由對出現(xiàn)CM的缺血性卒中或TIA患者停用抗血小板藥物，無論CM的數(shù)量及位置如何。而且，近期的一項(xiàng)CHANCE試驗(yàn)事后分析提示，為期3周的雙抗治療增加新發(fā)CM的風(fēng)險(xiǎn)；然而，該研究只使用了部分試驗(yàn)樣本，不足以得出正式的結(jié)論。

需要記住的是，出血性腦血管病之后可能出現(xiàn)短暫性神經(jīng)綜合征。最近，作者所在急診接收了一例右臂反復(fù)失去感覺的患者。CT血管造影提示其左頸動脈狹窄超過80%（根據(jù)NASCET評分模式）；但腦MRI最終發(fā)現(xiàn)其左側(cè)中央溝存在大腦皮層鐵質(zhì)沉著（下圖）。

62歲女性，右臂感覺喪失反復(fù)發(fā)作3周。CT掃描未見明顯異常，CTA顯示嚴(yán)重的左頸內(nèi)動脈狹窄。雖然曾考慮對患者進(jìn)行早期手術(shù)，但此后發(fā)現(xiàn)MRI顯示腦溝鐵質(zhì)沉著，患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與此種表現(xiàn)相關(guān)，而非由于缺血導(dǎo)致。

實(shí)際上近來有學(xué)者認(rèn)為腦溝鐵質(zhì)沉著是CAA的新型標(biāo)志物，而且常與腦葉CM相關(guān)，當(dāng)然腦溝鐵質(zhì)沉著是否與首發(fā)腦出血相關(guān)尚不清楚。存在腦溝鐵質(zhì)沉著及缺血性卒中病史的患者可能從停用抗血小板藥物獲益，但仍需隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)。

在有深部腦出血病史的患者中，抗血小板藥物似乎并不增加腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。相反，阿司匹林可能增加腦葉腦出血患者的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)腦MRI提示多個皮層CM時(shí)；但仍缺少來自大型隊(duì)列研究及隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在有腦葉腦出血病史及CM（提示CAA）的患者中，腦溝鐵質(zhì)沉著可能會增加腦葉腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這類患者停用抗血小板藥物可能是有益的。

有腦出血病史且存在CM（無論是在深部還是皮層）的患者均應(yīng)謹(jǐn)慎的控制高血壓，因?yàn)檠獕航档涂赡軠p少出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至是在CAA患者中。

口服抗凝藥物

在一級和二級預(yù)防中，口服抗凝藥對預(yù)防缺血性卒中尤為有效，最高可使風(fēng)險(xiǎn)降低70%。在房顫患者的一級預(yù)防中，若干評分可能有助于評估抗凝帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)，但是只有HAS-BLED評分能夠在一定程度上預(yù)測腦出血風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者設(shè)計(jì)了決策制定模型來測試MRI中CM對抗凝處方的影響，受試者是一例典型的69歲新診斷非瓣膜性房顫患者，無卒中病史。結(jié)果提示，若MRI中的CM使得腦出血風(fēng)險(xiǎn)翻倍，則不應(yīng)停用維生素K拮抗劑（VKA）；若腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，則低危患者需要停用抗凝劑。

盡管已得出了這些結(jié)果，但是MRI中CM的存在、數(shù)量及位置不應(yīng)該影響房顫患者的抗凝處方。而且近期的新型口服抗凝藥（NOAC）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NOAC較VKA可使無卒中病史房顫患者的腦出血發(fā)生率降低近50%，所以MRI中CM的存在、數(shù)量及位置也不應(yīng)對無卒中病史患者的NOAC處方造成影響。

就二級預(yù)防而言，若其他危險(xiǎn)因素相同的情況下，缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于一級預(yù)防。而且，腦血管病病史也是房顫抗凝患者發(fā)生腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，有缺血性卒中病史者服用口服抗凝藥時(shí)較同齡、同血壓水平的一般人群更易發(fā)生腦出血。到目前為止，缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加似乎大于首發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以無論CM數(shù)量及位置如何，二級預(yù)防患者應(yīng)盡量應(yīng)用抗凝藥物。

在有腦出血病史且缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中，有時(shí)可以應(yīng)用抗凝藥物。盡管抗凝患者的腦出血往往更嚴(yán)重，但幸存者的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)似乎不會因以往抗凝而存在差異。腦出血的位置可能是影響抗凝藥物使用的決定性因素。基于估算數(shù)據(jù)的決策分析支持腦葉腦出血后不應(yīng)抗凝，但有深部腦出血病史及缺血高危者也許應(yīng)該啟動抗凝。來自若干注冊研究的數(shù)據(jù)顯示，腦出血后抗凝是相對安全的。除腦出血位置以外，CM對個體化抗凝策略是否有其他意義尚待研究。

無論在何種情況下，腦出血患者都應(yīng)強(qiáng)化血壓控制。出血風(fēng)險(xiǎn)最高者是否需要左心耳封堵、CM是否有助于識別潛在獲益人群，這都需要深入的研究。

rt-PA在急性缺血性卒中患者中的應(yīng)用

癥狀性腦出血是急性缺血性卒中患者應(yīng)用組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）溶栓時(shí)發(fā)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。鑒于人群基礎(chǔ)研究和卒中患者中CM與腦出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，急性缺血性卒中患者M(jìn)RI中的CM是必須考慮的問題。

近期的一項(xiàng)rt-PA治療研究（n=717）發(fā)現(xiàn)，3個月時(shí)，預(yù)處理MRI中至少有1處CM的150例受試者并沒有發(fā)生溶栓后癥狀性腦出血或更嚴(yán)重的致殘事件。相反，一項(xiàng)近期的薈萃分析（未納入上述研究）發(fā)現(xiàn)初始MRI存在CM者的癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)為8.5%，無CM者的風(fēng)險(xiǎn)僅為3.9%，但是在薈萃分析中校正混雜變量是非常重要的。另一薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CM也與臨床預(yù)后較差相關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)是否與腦出血增加相關(guān)有待研究。

觀察性研究能夠幫助識別rt-PA“受害者”。若能識別這類患者，則應(yīng)該開展多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)來明確rt-PA是否能用于高危患者。在發(fā)現(xiàn)相關(guān)證據(jù)之前，我們沒有理由停止對急性缺血性卒中患者使用rt-PA，無論CM的存在與否、數(shù)量及位置如何。目前研究rt-PA使用的隨機(jī)對照試驗(yàn)多基于CT掃描，因此可能納入了存在多個CM的患者。

近期來自若干試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)了聯(lián)合溶栓與血管內(nèi)治療在急性缺血性卒中和近端閉塞動脈環(huán)患者中的重要性。存在多個CM的患者是否應(yīng)直接接受血管內(nèi)治療尚待研究。根據(jù)目前的靜脈溶栓數(shù)據(jù)，我們并無理由支持對有或無CM的急性缺血性卒中患者進(jìn)行區(qū)別治療。

他汀類藥物的應(yīng)用

人們早已發(fā)現(xiàn)了高水平膽固醇對腦出血的保護(hù)性作用。在隨機(jī)對照試驗(yàn)SPARCL中，卒中后患者隨機(jī)接受高劑量阿托伐他汀或安慰劑治療。試驗(yàn)中僅小部分患者（93/4731）是在腦出血后接受隨機(jī)治療。在應(yīng)用阿托伐他汀的腦出血患者中，后續(xù)的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加了68%（HR， 1.68； 95 % CI， 1.09-2.59； P =0.02）。此外，在腦出血患者中，使用他汀與皮層、深部及混合CM相關(guān)。相反，對31項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（高劑量 vs低劑量、他汀 vs安慰劑；11%受試者有卒中病史）的薈萃分析顯示，他汀治療組的腦出血數(shù)量無明顯增加。因此，有缺血性卒中或TIA病史、或者一級預(yù)防的高危人群可以接受他汀治療，無需MRI檢查或考慮CM數(shù)量及位置。

鑒于SPARCL試驗(yàn)中出血性卒中患者的結(jié)局，有腦出血病史的患者可能需要避免他汀治療，但也要考慮一些因素。例如在腦出血之前應(yīng)用他汀的患者停藥可能與預(yù)后更差相關(guān)。在近期的立場文件，波士頓工作組提倡使用他汀的患者在發(fā)生腦出血后應(yīng)繼續(xù)他汀治療6～12個月；有腦出血病史但未用他汀者應(yīng)避免使用他汀，除非患者強(qiáng)烈需要此類治療。MRI中CM是否有助于識別獲益或受損人群尚不明確。

結(jié)論

腦MRI中CM的存在、數(shù)量及位置是預(yù)測出血和缺血事件的有效標(biāo)志物。但目前為止，支持CM用于臨床分析及治療決策的證據(jù)多為間接證據(jù)。所以，我們還需要開展更深入的研究，尤其是尤其是隨機(jī)對照試驗(yàn)，來明確CM在危險(xiǎn)分層和治療中的作用。

來源：醫(yī)脈通