腦微出血患者的治療決策：微小變化不容忽視

最初發現“腦微出血”時，學者認為這只是影像學上的局部扭曲。然而在過去的20年間，隨著研究進一步深入，人們認識到這些小病灶不僅與小血管局部破裂相關，還可能有助于更好地評估缺血及出血風險。本文將對腦微出血在臨床決策中的影響做出解讀。

腦微出血概述

腦微出血（CM）是指磁共振成像（MRI）中梯度回波成像（GRE）序列的小圓形病灶，直徑多不足5mm。MRI中的CM是一個常見問題，因為CM往往可見于約5%的健康高齡個體，1/3的缺血性卒中患者，以及2/3的顱內出血患者。在無卒中或癡呆病史的患者中，高血壓可使腦MRI中出現CM的風險增加4倍，糖尿病可使風險增加2倍。在神經病理學上，大多數CM其實是病變小血管中紅細胞在腦實質內的不時外滲。但是，1/3的CM可能不是血液外滲，而是涉及其他機制。

CM的臨床意義仍有待研究。CM是否與認知障礙有關或能導致卒中樣癥狀依然備受爭論。因此醫生需要謹記，CM與磁敏感性偽影有關；同樣，它們在MRI中可能顯示得比實際病變更大（直徑多不足200mm）。除了它們的直接臨床意義以外，CM可能是選擇腦血管病變治療的重要標志物。

在有腦出血病史的患者中，CM數量通常與腦出血復發風險相關，但是它們的位置似乎更加重要。例如，存在腦葉腦出血病史的老年患者的多腦葉微出血強烈預示著大腦淀粉樣血管病（CAA），特定情況下可使每年的腦出血復發風險增加30%。腦出血是最嚴重的神經血管病之一，其一個月病死率接近40%，因此CAA似乎成為了腦出血風險增加患者中的重要問題。

在有深部腦出血病史的患者中，MRI中CM的存在或數量對腦出血復發風險的影響似乎較弱。深部腦出血與深部CM均與動脈粥樣硬化性和/或深穿透小動脈的脂透明變性相關。

近期的一項薈萃分析發現，既往缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者的CM似乎是復發缺血事件和首發腦出血的獨立標志物。此外，大型縱向隊列研究也顯示，CM在一般人群受試者中也有預測價值。這項鹿特丹研究對4579例年齡在45歲或以上的受試者隨訪了5年，以根據基線腦MRI中CM的存在、數量和/或位置評估受試者的卒中風險。在該隊列中，調整年齡和性別因素后，基線時存在CM的患者，卒中的風險增加了近2倍，并且而且腦葉CM與首發腦出血風險增加5倍相關，但與首發缺血性卒中風險無關。然而，深部CM既與首發缺血性卒中風險增加2倍相關，也與首發腦出血風險增加5倍相關。校正抗栓治療后這些結果也沒有改變。

總之這些數據顯示，CM的存在、數量及位置能夠改善我們對老年患者（無論有無卒中史）腦出血及缺血性卒中風險的評估。但是目前尚且缺少研究CM的隨機對照試驗，因此常規臨床實踐仍需以間接證據為基礎。本文的目的是幫助讀者更好的解讀CM的臨床價值，為腦血管病患者個體化治療提供線索。

腦微出血的治療決策

抗血小板藥物

就缺血性卒中的一級預防而言，阿司匹林是已知的能夠減少缺血事件風險的藥物，但是不足以彌補低危人群的臨床出血風險。所以一般來說，不推薦應用阿司匹林，除非患者風險較高（10年風險>10%或風險不確定的糖尿病人群）。即便是在這些“高危”群體中，預期獲益也并不大，所以腦MRI中出現CM（尤其是多腦葉CM）的患者應盡量避免抗血小板藥物。

對于缺血性卒中后的二級預防，阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林聯合雙嘧達莫緩釋劑對后續血管性死亡、心肌梗死及缺血性卒中風險的降低效果是相似的。隨機對照試驗也顯示，這些藥物與腦出血風險增加50%相關。然而，每年的絕對風險僅為0.5%，能夠輕易地被復發性缺血事件的減少所抵消。

對4579例鹿特丹研究患者的5年隨訪數據顯示，抗栓藥物對無腦出血病史但有CM患者的未來腦出血風險并無重要影響。總的來說，這些數據提示當前并無理由對出現CM的缺血性卒中或TIA患者停用抗血小板藥物，無論CM的數量及位置如何。而且，近期的一項CHANCE試驗事后分析提示，為期3周的雙抗治療增加新發CM的風險；然而，該研究只使用了部分試驗樣本，不足以得出正式的結論。

需要記住的是，出血性腦血管病之后可能出現短暫性神經綜合征。最近，作者所在急診接收了一例右臂反復失去感覺的患者。CT血管造影提示其左頸動脈狹窄超過80%（根據NASCET評分模式）；但腦MRI最終發現其左側中央溝存在大腦皮層鐵質沉著（下圖）。

62歲女性，右臂感覺喪失反復發作3周。CT掃描未見明顯異常，CTA顯示嚴重的左頸內動脈狹窄。雖然曾考慮對患者進行早期手術，但此后發現MRI顯示腦溝鐵質沉著，患者的神經系統癥狀與此種表現相關，而非由于缺血導致。

實際上近來有學者認為腦溝鐵質沉著是CAA的新型標志物，而且常與腦葉CM相關，當然腦溝鐵質沉著是否與首發腦出血相關尚不清楚。存在腦溝鐵質沉著及缺血性卒中病史的患者可能從停用抗血小板藥物獲益，但仍需隨機對照試驗證據。

在有深部腦出血病史的患者中，抗血小板藥物似乎并不增加腦出血復發風險。相反，阿司匹林可能增加腦葉腦出血患者的腦出血復發風險，尤其是當腦MRI提示多個皮層CM時；但仍缺少來自大型隊列研究及隨機對照試驗的數據。在有腦葉腦出血病史及CM（提示CAA）的患者中，腦溝鐵質沉著可能會增加腦葉腦出血復發的風險，這類患者停用抗血小板藥物可能是有益的。

有腦出血病史且存在CM（無論是在深部還是皮層）的患者均應謹慎的控制高血壓，因為血壓降低可能減少出血復發的風險，甚至是在CAA患者中。

口服抗凝藥物

在一級和二級預防中，口服抗凝藥對預防缺血性卒中尤為有效，最高可使風險降低70%。在房顫患者的一級預防中，若干評分可能有助于評估抗凝帶來的出血風險，但是只有HAS-BLED評分能夠在一定程度上預測腦出血風險。有學者設計了決策制定模型來測試MRI中CM對抗凝處方的影響，受試者是一例典型的69歲新診斷非瓣膜性房顫患者，無卒中病史。結果提示，若MRI中的CM使得腦出血風險翻倍，則不應停用維生素K拮抗劑（VKA）；若腦出血風險增加3倍，則低危患者需要停用抗凝劑。

盡管已得出了這些結果，但是MRI中CM的存在、數量及位置不應該影響房顫患者的抗凝處方。而且近期的新型口服抗凝藥（NOAC）試驗發現，NOAC較VKA可使無卒中病史房顫患者的腦出血發生率降低近50%，所以MRI中CM的存在、數量及位置也不應對無卒中病史患者的NOAC處方造成影響。

就二級預防而言，若其他危險因素相同的情況下，缺血性卒中復發風險高于一級預防。而且，腦血管病病史也是房顫抗凝患者發生腦出血的獨立危險因素。因此，有缺血性卒中病史者服用口服抗凝藥時較同齡、同血壓水平的一般人群更易發生腦出血。到目前為止，缺血事件風險的增加似乎大于首發腦出血的風險，所以無論CM數量及位置如何，二級預防患者應盡量應用抗凝藥物。

在有腦出血病史且缺血性卒中風險較高的患者中，有時可以應用抗凝藥物。盡管抗凝患者的腦出血往往更嚴重，但幸存者的腦出血復發風險似乎不會因以往抗凝而存在差異。腦出血的位置可能是影響抗凝藥物使用的決定性因素。基于估算數據的決策分析支持腦葉腦出血后不應抗凝，但有深部腦出血病史及缺血高危者也許應該啟動抗凝。來自若干注冊研究的數據顯示，腦出血后抗凝是相對安全的。除腦出血位置以外，CM對個體化抗凝策略是否有其他意義尚待研究。

無論在何種情況下，腦出血患者都應強化血壓控制。出血風險最高者是否需要左心耳封堵、CM是否有助于識別潛在獲益人群，這都需要深入的研究。

rt-PA在急性缺血性卒中患者中的應用

癥狀性腦出血是急性缺血性卒中患者應用組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）溶栓時發生的一種嚴重并發癥。鑒于人群基礎研究和卒中患者中CM與腦出血風險的關系，急性缺血性卒中患者MRI中的CM是必須考慮的問題。

近期的一項rt-PA治療研究（n=717）發現，3個月時，預處理MRI中至少有1處CM的150例受試者并沒有發生溶栓后癥狀性腦出血或更嚴重的致殘事件。相反，一項近期的薈萃分析（未納入上述研究）發現初始MRI存在CM者的癥狀性腦出血風險為8.5%，無CM者的風險僅為3.9%，但是在薈萃分析中校正混雜變量是非常重要的。另一薈萃分析發現，CM也與臨床預后較差相關，但這一發現是否與腦出血增加相關有待研究。

觀察性研究能夠幫助識別rt-PA“受害者”。若能識別這類患者，則應該開展多中心隨機對照試驗來明確rt-PA是否能用于高危患者。在發現相關證據之前，我們沒有理由停止對急性缺血性卒中患者使用rt-PA，無論CM的存在與否、數量及位置如何。目前研究rt-PA使用的隨機對照試驗多基于CT掃描，因此可能納入了存在多個CM的患者。

近期來自若干試驗的結果發現了聯合溶栓與血管內治療在急性缺血性卒中和近端閉塞動脈環患者中的重要性。存在多個CM的患者是否應直接接受血管內治療尚待研究。根據目前的靜脈溶栓數據，我們并無理由支持對有或無CM的急性缺血性卒中患者進行區別治療。

他汀類藥物的應用

人們早已發現了高水平膽固醇對腦出血的保護性作用。在隨機對照試驗SPARCL中，卒中后患者隨機接受高劑量阿托伐他汀或安慰劑治療。試驗中僅小部分患者（93/4731）是在腦出血后接受隨機治療。在應用阿托伐他汀的腦出血患者中，后續的腦出血風險增加了68%（HR， 1.68； 95 % CI， 1.09-2.59； P =0.02）。此外，在腦出血患者中，使用他汀與皮層、深部及混合CM相關。相反，對31項隨機對照試驗（高劑量 vs低劑量、他汀 vs安慰劑；11%受試者有卒中病史）的薈萃分析顯示，他汀治療組的腦出血數量無明顯增加。因此，有缺血性卒中或TIA病史、或者一級預防的高危人群可以接受他汀治療，無需MRI檢查或考慮CM數量及位置。

鑒于SPARCL試驗中出血性卒中患者的結局，有腦出血病史的患者可能需要避免他汀治療，但也要考慮一些因素。例如在腦出血之前應用他汀的患者停藥可能與預后更差相關。在近期的立場文件，波士頓工作組提倡使用他汀的患者在發生腦出血后應繼續他汀治療6～12個月；有腦出血病史但未用他汀者應避免使用他汀，除非患者強烈需要此類治療。MRI中CM是否有助于識別獲益或受損人群尚不明確。

結論

腦MRI中CM的存在、數量及位置是預測出血和缺血事件的有效標志物。但目前為止，支持CM用于臨床分析及治療決策的證據多為間接證據。所以，我們還需要開展更深入的研究，尤其是尤其是隨機對照試驗，來明確CM在危險分層和治療中的作用。

來源：醫脈通