高同型半胱氨酸血癥相關疾病診治

孟曉冬 劉 燕

(甘肅省第二人民醫院心內科，甘肅 蘭州 730000)

高同型半胱氨酸血癥相關疾病診治

孟曉冬 劉 燕

(甘肅省第二人民醫院心內科，甘肅 蘭州 730000)

高同型半胱氨酸血癥；高血壓；葉酸

1969 年Mccully〔1〕在遺傳性同型半胱氨酸血癥死亡兒童尸檢中發現廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化(AS)，首次提出高同型半胱氨酸血癥(HHcy)可導致AS性血管疾病的假說。Hcy通過氧化應激反應導致內皮細胞和內質網損傷，破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態，引起血管平滑肌細胞增殖和膠原合成，加速AS進程。2006年美國心臟協會腦卒中指南〔2〕將HHcy作為腦卒中獨立危險因素，確定診斷標準為Hcy水平>10 μmol/L，我國腦卒中患病率遠高于美國，2008年公布的全國第3次死因調查第一位就是腦卒中，中國高血壓防治指南〔3〕2010版將空腹血漿Hcy水平>10 μmol/L定義為HHcy。目前我國HHcy患病率為27.5%，北方地區較南部地區高，內陸地區較沿海地區高，農村居民較城市居民高，患病率隨年齡增加增長，男性明顯高于女性〔4〕。本文就HHcy代謝特點、致病機制、相關疾病予以綜述。

1 代謝特點

Hcy在各種酶作用下通過腺苷轉移、去甲基化、水解生成Hcy，約1/2通過甲基化代謝、另1/2轉硫化代謝。5～10亞基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，胱硫醚-β-合成酶，γ 胱硫醚酶是 Hcy甲基化、轉硫化代謝過程中的關鍵酶，B族維生素包括葉酸、B2、B6、B12是最重要的輔酶因子，遺傳基因缺陷、代謝障礙是導致HHcy的最主要原因。MTHFR C677T有3個基因團，CT雜合型，CC純合型，TT突變型，當C-T基因變異，相應氨基酸編碼改變，酶活性降低或消失，Hcy代謝受阻，TT 基因型患者 Hcy水平明顯升高，是CC/CT基因型2倍。我國漢族人群中TT基因型達19.8%，高血壓人群中達25.1%，同時中國高血壓人群CT基因型頻率為50.4%，中國TT基因型漢族人群腦卒中風險增加55%，我國HHcy發病較高，與遺傳基因關系密切〔5〕。MTHFRC 677T多態性與血管、癌癥、神經學、糖尿病、銀屑病等多種疾病的相關性依賴于地理和種族，CC純合型突變出現HHcy而CT雜合型變異輕微升高Hcy水平，Hcy是各種心血管疾病的危險因素，增加患者發病率和死亡率〔6〕。

2 致病機制

2.1內皮功能障礙 Hcy促進氧自由基形成，降低氧化還原電位，損害血管壁細胞外基質組成。此外，HHcy導致內皮細胞損傷，血管舒張功能障礙和影響血管壁重構，這些變化導致血壓增加和目標器官損傷〔7〕。Hcy濃度的增加使細胞凋亡率顯著增加，Hcy可以誘導內皮細胞凋亡，其影響程度取決于濃度和升高時間，HHcy可以促進血管鈣化，其機制可能與脂質過氧化作用加強有關〔8〕。

2.2慢性炎性刺激 HHcy時巨噬細胞炎性蛋白1α 和C-C型趨化因子受體1蛋白表達增強，引起血管壁炎癥，形成AS〔9〕。代謝綜合征患者Hcy水平顯著高于健康者，是由于免疫激活，促炎細胞因子和HHcy參與AS發生〔10〕。血漿腎素活性、Hcy與醛固酮往往并行代謝增加，醛固酮的促炎作用或鹽皮質激素受體的激活導致心血管疾病風險增加〔11〕。

2.3低硫化氫(H2S) H2S可抑制內皮細胞血管緊張素轉換酶活性。HHcy抑制胱硫醚 γ 裂解酶活性，干擾轉硫化途徑，減少內源性H2S生成，血管緊張素轉換酶活性增強，血管收縮，血壓上升，這種由HHcy導致的H2S水平改變影響腦血管生理功能和腦血流動力學異常，加速腦血管疾病進程〔12〕。H2S也可通過心臟線粒體的保護參與HHcy心肌損傷衰減〔13〕。

2.4復合維生素B缺乏 復合維生素B能誘導主動脈蛋白定量表達，表達異常引起AS，同時出現細胞骨架組織、細胞分化和遷移、氧化應激和慢性炎癥〔14〕。Mahalle等〔15〕發現95.3%冠狀動脈疾病患者存在HHcy，其缺乏維生素B12和葉酸的比例分別為86.7%和2.7%，進一步證實維生素B12缺乏癥和HHcy是心血管疾病的風險因素。

3 HHcy與相關疾病關系

3.1對兒童的影響 青少年心血管疾病發病率近年有增高趨勢，在心血管疾病的風險因素調查中發現兒童超重和肥胖與Hcy濃度增加有關〔16〕。兒童川崎病無論是否合并冠狀動脈病變，其Hcy水平明顯高于健康孩子，高脂質和動脈硬化的出現更早〔17〕。

3.2腦梗死 通過多元邏輯回歸分析，年齡、糖化血紅蛋白、血壓、HHcy是腦梗死獨立的危險因素，可作為腦梗死的預測因子〔18〕。頸動脈超聲阻力指數是估計腦梗死風險的變量，Okura等〔19〕一項包括261例患者多元線性回歸分析Hcy與頸動脈阻力指數和內膜-中層厚度研究顯示，65歲以上男性Hcy與收縮壓和頸動脈阻力指數明顯相關，在多變量模型中老年男性患者Hcy是最強的預測頸動脈阻力指數的指標。

3.3腎臟損害 HHcy是一種重要的腎小球損傷致病因子，而降低Hcy可以抑制轉化生長因子(TGF)-β1表達，改善預后〔20〕。Duan等〔21〕觀察108例新診斷為免疫球蛋白(Ig)A腎病患者，發現HHcy與腎臟動脈病變的風險有關聯，在終末期腎病Hcy水平增加心血管疾病風險的發病率和死亡率，認為HHcy可估計IgA腎病預后。

3.4血管病變 冠狀動脈疾病是發達國家死亡率的主要原因，Hcy水平和冠狀動脈疾病的程度相關，HHcy顯著增加冠狀動脈疾病的風險〔22〕。Shamkani等〔23〕報道1例32歲的女性除肥胖沒有任何傳統危險因素出現急性前壁心肌梗死，血管造影顯示前降支臨界病變，同時存在低維生素B12、葉酸、血清鐵水平和血清Hcy水平升高，進一步表明HHcy是冠狀動脈疾病獨立關聯因素。Hcy也是一個獨立的深靜脈血栓形成危險因素〔24〕。Sule等〔25〕報道1例Hcy水平超過22 μmol/L的中年婦女反復靜脈血栓栓塞，但沒有發現別的復發性靜脈血栓形成的危險因素。

3.5高血壓 隨Hcy水平升高患高血壓的概率增加〔26〕，在高血壓患者左心室肥大被認為是心血管發病率和死亡率的獨立預測因子，Hcy明顯與女性左心室質量和左心室質量指數呈正相關，可識別高血壓患者心力衰竭的風險〔27〕，合并HHcy高血壓患者左心室舒張功能顯著惡化，左心室舒張功能指標和Hcy水平顯著相關〔28〕。有關妊娠高血壓綜合征研究發現有妊娠高血壓史比血壓正常的妊娠Hcy水平高出4.5%，妊娠高血壓綜合征病史患者懷孕幾十年后Hcy水平仍較高，因此，妊娠高血壓綜合征病史可能提示更應做好Hcy風險評估和心血管疾病的一級預防〔29〕。

3.6皮膚改變 慢性炎癥在心血管疾病的發展中起著重要的作用，扁平苔癬被認為是與脂代謝紊亂密切相關，慢性炎癥與扁平苔癬也被認為是代謝綜合征的一個組成部分。研究〔30〕顯示，Hcy和纖維蛋白原在扁平苔癬患者明顯高于正常人，扁平苔癬患者有較高代謝和心血管危險因素，很可能是由于慢性炎癥刺激所致。Saleh等〔31〕也發現多發性硬化癥患者血清維生素B12和葉酸減少，但Hcy水平顯著增加。

3.7精神障礙 雙相抑郁患者HHcy比例相當大，在男性尤其明顯〔32〕。Hcy水平與葉酸、維生素B12水平和認知能力之間呈顯著負相關，和抑郁癥呈顯著正相關〔33〕。

3.8腫瘤 HHcy也是一個癌癥的危險因素，相比健康人，患有炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病Hcy升高增加患結直腸癌的風險，Hcy作為一個潛在的因素影響炎癥性腸病的預后〔34〕。

4 治 療

4.1補充復合維生素 服用葉酸15 mg，1次/d，共45 d，可明顯降低血Hcy的濃度〔35〕。1例純合突變胱硫醚β合酶基因年輕女子反復靜脈血栓伴嚴重的HHcy (111 μmol/L)，給予華法林抗凝和補充葉酸、維生素B6、維生素B12，12年的隨訪發現血漿Hcy水平保持20 μmol/L，沒有進一步血栓栓塞事件〔36〕。補充復合維生素可恢復正常血漿Hcy水平，但使用高劑量的葉酸可能導致誘發炎癥和促進增生〔37〕。

4.2合理飲食，治療原發病 相比雜食者，素食組血清Hcy水平更高，30%素食者Hcy>15 μmol/L比雜食者高6%〔38〕。外周動脈疾病是一種慢性炎癥，與長期營養攝入不平衡有關，Jiang等〔39〕倡導一種強化ω-3多不飽和脂肪酸、葉酸、維生素B系列和抗氧化劑飲食計劃，包括地中海飲食、低脂飲食、低碳水化合物飲食，停止高血壓飲食。MTHFR C677T基因型高脂血癥患者顯著高于基線Hcy水平，辛伐他汀治療高脂血癥同時血漿Hcy水平也顯著降低〔40〕。

4.3香菇 Yang等〔41〕在研究中發現小鼠經缺乏葉酸和維生素B12飲食管理后誘導致HHcy，再給予香菇喂食2 w后Hcy水平增加減少，香菇有效成分香菇嘌呤可能在小鼠體內參與DNA甲基化相關基因而產生有益的影響，對血管和脂質代謝疾病，包括高血壓、Hcy和高脂血癥有治療效果。

4.4染料木黃酮 染料木黃酮抑制內皮細胞損傷的過程，阻止Hcy引起細胞炎癥，可能是通過減少活性氧的釋放，抑制核因子(NF)-κB激活，下調細胞因子白細胞介素(IL)-6和細胞間黏附分子(ICAM)-1的表達，避免炎癥細胞和血小板黏附，導致內皮細胞增殖和凋亡的平衡〔42〕。意大利一項包括120例絕經后婦女被隨機分配接受安慰劑或每日54 mg染料木黃酮，服用1年后Hcy從平均14.3 μmol/L降到11.7 μmol/L，收縮壓和舒張壓也減少〔43〕。

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R541.4

A

1005-9202(2017)23-5992-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.112

劉 燕(1973-)，女，副主任醫師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

孟曉冬(1968-)，女，副主任醫師，主要從事高血壓研究。

〔2016-05-07修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)