無創性經顱刺激與認知功能障礙治療現狀

李小旋，安 金，任艷艷，滕振杰，呂佩源,3*

1.050017 河北省石家莊市，河北醫科大學研究生學院 2.075000 河北省張家口市，河北北方學院研究生部 3.050051 河北省石家莊市，河北省人民醫院神經內科

·專題研究·

無創性經顱刺激與認知功能障礙治療現狀

李小旋1，安 金2，任艷艷1，滕振杰1，呂佩源1,3*

1.050017 河北省石家莊市，河北醫科大學研究生學院 2.075000 河北省張家口市，河北北方學院研究生部 3.050051 河北省石家莊市，河北省人民醫院神經內科

近年來，無創性經顱刺激日益受到人們關注。其中重復經顱磁刺激(rTMS)和經顱直流電刺激(tDCS)因其操作的簡便性、無創性以及高效性等特點，已被逐漸應用于多種神經精神疾病的治療。本文介紹了rTMS和tDCS對于認知功能障礙性疾病如阿爾茨海默病及血管性認知功能障礙治療方面的研究進展，指出了rTMS與tDCS在認知功能障礙的治療中具有不可忽視的作用。

認知障礙；經顱磁刺激；電刺激

在認知功能障礙沒有公認有效治療藥物的當前，無創性經顱刺激的出現為大家打開了一扇新窗。在無創性經顱刺激中，重復經顱磁刺激(rTMS)和經顱直流電刺激(tDCS)具有簡便、安全、無創以及高效等特點，已被應用于抑郁癥、精神分裂癥、難治性癲癇、帕金森病、成癮、神經性疼痛、耳鳴等神經精神疾病的治療[1-2]。越來越多的研究表明，rTMS和tDCS對于認知功能障礙性疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、血管性認知功能障礙、帕金森病輕度認知功能障礙及抑郁癥認知功能障礙具有改善作用[3]。本文將rTMS和tDCS對于年齡相關性認知功能下降、輕度認知功能障礙、AD、血管性認知功能障礙、帕金森病輕度認知功能障礙以及抑郁癥認知功能障礙的治療作用以及相關機制進行了總結。

1 rTMS與tDCS

經顱磁刺激(TMS)與經顱電刺激(TES)是兩種新興的電生理技術。TMS通過磁電效應產生感應電流刺激大腦皮質，改善短時程的突觸可塑性和長時程的腦內重組，其主要分為3種刺激模式：單脈沖經顱磁刺激(sTMS)、雙脈沖經顱磁刺激(pTMS)以及rTMS；其中rTMS又分為高頻rTMS、低頻rTMS以及θ波脈沖刺激，其通過將磁信號重復施加于大腦皮質，產生一個隨時間變化的磁場，誘導腦神經元產生電流，通過電流積累引起大腦皮質興奮性變化。研究表明，低頻rTMS(≤1 Hz)降低大腦皮質的興奮性，而高頻rTMS則增加大腦皮質的興奮性[4]。在TES中，tDCS是應用最廣泛的一種，其通過將電極置于顱骨，利用恒定低強度的1～2 mA微弱直流電，改變大腦皮質神經元的活動及興奮性，進而誘導腦功能變化[5]。一般認為，陽極刺激通常能增強刺激部位神經元的興奮性，陰極刺激則降低刺激部位神經元的興奮性[3]，但也有研究顯示，將初級運動皮質施加的陰極刺激由1 mA增加到2 mA時，能產生增強大腦皮質興奮性的效果[6]。

2 rTMS、tDCS與認知功能

2.1 年齡相關性認知功能下降 rTMS與tDCS對于健康老年人的認知功能下降均有改善作用[7]。研究證明，對健康老年人進行左側額下回rTMS——間歇θ波脈沖刺激后，左前額葉和小腦枕區深層編碼活動增強，情景記憶能力改善[8]。同樣，在另一項關于健康老年人的研究中，對左側背外側前額葉皮質(DLPFC)進行連續5 d、10 Hz/d的rTMS能提高其反應速度[9]。PEARCE等[10]在DLPFC和后頂葉皮質(PPC)分別連續進行6個周期5 Hz的rTMS，結果顯示，PPC組空間工作記憶(SWM)能力明顯提高，而DLPFC組則沒有發現這種改變。同樣，tDCS也能夠改善視覺、運動、感覺、記憶功能[11]。11項包括年輕人和老年人的研究證明，tDCS可以恢復受損的運動功能和認知功能[12]。在關于健康成年人的研究中，針對雙側PPC的陽極、陰極tDCS均能夠提高視覺工作記憶的精準度，而只刺激右側PPC時，則只有陰極tDCS且作用于基線認知功能低者的情況下能夠改善視覺工作記憶[13]。rTMS與tDCS對于健康老年人認知功能下降的改善作用提示二者可能具有預防健康人群認知功能下降的作用，有望成為防治未病的有效手段。

2.2 輕度認知功能障礙 在認知功能障礙早期，rTMS與tDCS均有延緩認知功能障礙的作用。DRUMOND MARRA等[14]對304例老年輕度認知功能障礙患者的研究證明，左側DLPFC進行10個療程的10 Hz rTMS后，患者日常記憶功能顯著改善，并且這種改善作用能夠持續1個月，提示rTMS可以用于治療輕度認知功能障礙并延遲其認知功能的惡化。在另一項研究中，研究人員比較了不同刺激部位對于認知功能的作用，結果表明，對輕度認知功能障礙患者和AD患者進行10 Hz rTMS，相較于刺激頂葉皮質，刺激右側額下回(IFG)和右顳上回(STG)能夠顯著增強其認知功能[15]。同樣，tDCS也有助于輕度認知功能障礙患者認知功能的改善[16]，尤其在記憶功能改善方面[17]。

2.3 AD 研究表明，6周rTMS聯合認知功能訓練能顯著提高AD患者的簡易精神狀態檢查(MMSE)量表評分，改善認知功能，尤其是記憶和語言方面[18]。同樣，DEVI等[19]研究也顯示，對雙側DLPFC進行4次高頻rTMS后，AD患者的語言功能明顯改善。而且，研究發現，6周rTMS對AD患者認知功能的改善作用可能會持續1年之久[20]。一項納入7項研究的薈萃分析顯示，rTMS對認知功能的影響與刺激頻率和刺激半球有關，頻率高于1 Hz的rTMS能夠顯著改善AD患者的認知功能，而頻率低于1 Hz的rTMS則沒有這種效果；此外，rTMS刺激右側DLPFC和雙側DLPFC均能使AD患者認知功能明顯改善，而單獨刺激左側DLPFC的效果不明顯[21]。多項研究表明，tDCS刺激左側DLPFC能夠改善AD患者的認知功能，提高MMSE量表評分，尤其是改善記憶功能，包括視覺識別記憶和語言識別記憶[4,22-23]，同時還能減少事件誘發電位P300的潛伏期[24]。以上研究表明，rTMS與tDCS對于輕度認知功能障礙患者的認知功能改善作用是肯定的。

2.4 血管性認知功能障礙 血管性認知功能障礙是指腦血管疾病危險因素、明顯的或不明顯的腦血管疾病引起的從輕度認知功能障礙到癡呆的一大類綜合征。動物實驗研究表明，經過rTMS處理的血管性癡呆大鼠表現出更好的記憶能力和學習能力[25]。ANDRé等[22]對于輕度血管性癡呆患者的研究顯示，對患者左側DLPFC進行4個療程(每個療程20 min)2 mA的陽極tDCS有助于患者視覺短時記憶、語言工作記憶、執行功能的改善。tDCS對于卒中后失語癥狀有改善作用，包括語言理解、語句流暢性和命名準確性的改善[5]。此外，rTMS和tDCS均可以改善卒中后半側空間忽視的癥狀[5,26]。一項比較rTMS與tDCS作用的研究中，在卒中后患者的健側初級運動皮質給予5 Hz的rTMS與1 mA的tDCS(20 min)，均能顯著增加患者大腦皮質的興奮性，并且這種影響能夠持續至少1 h，且其對運動誘發電位的影響無統計學差異[27]。也有學者認為，在卒中后患者的康復訓練中，雖然rTMS和tDCS均能起到促進作用，但tDCS更具有優勢[28]。因此，雖然rTMS和tDCS對于血管性認知功能障礙的治療作用均已得到肯定，但哪一種方法更具有優勢仍需進一步研究證實。

2.5 帕金森病輕度認知功能障礙 帕金森病是常見的神經系統變性疾病，有研究表明，帕金森病發病早期可表現為輕度認知功能障礙，且最終會有80%患者發展為癡呆[5]。在一項關于帕金森病患者抑郁狀態的研究中，研究者比較了氟西汀與rTMS對于患者認知功能的改善作用，結果顯示，相較于氟西汀組，經過2周高頻rTMS治療的患者在Stroop色詞測試、MMSE量表評分、威斯康星卡片分類檢測、Hooper視覺組織測試中的分數明顯提高，且對于視空間和執行功能的這種改善作用能持續到治療結束后第8周[29]。ANDERKOVA等[4]對于rTMS不同刺激部位的研究表明，對右側DLPFC進行高頻rTMS能夠改善帕金森病輕度認知功能障礙患者倫敦塔測試評分，而對左側DLPFC rTMS組及假刺激組則無效。

BOGGIO等[30]研究了不同刺激程度的tDCS作用于帕金森病輕度認知功能障礙患者左側DLPFC對其工作記憶的影響，結果顯示，20 min 2 mA陽極tDCS能夠提高患者工作記憶測試分數，而20 min 1 mA刺激組和無刺激對照組工作記憶測試分數均無顯著變化。CAPPON等[5]也探索了對不同部位進行同樣刺激程度的陽極tDCS對于語言流暢性的影響，結果表明，刺激左側DLPFC能夠顯著改善患者音位流暢性及語義流暢性，而刺激左側顳頂葉皮質則效果甚微。以上研究證明了tDCS對帕金森病輕度認知功能障礙患者認知功能改善的短期效果，而DORUK等[31]則對tDCS治療帕金森病輕度認知功能障礙的遠期效果進行了探索，其使兩組患者分別接受10個療程2周左側前額葉的陽極tDCS、右側前額葉的陽極tDCS，另一組患者不接受陽極tDCS，在治療結束后及1個月后分別通過威斯康星卡片分類檢測、Stroop色詞測試、N-back任務及連線測驗B測試等評估認知功能，結果顯示，在治療結束后，接受tDCS的兩組患者相較于對照組各項認知測試指標均有改善，而1個月后，接受tDCS的兩組只在連線測驗B測試結果即處理速度和認知靈活度中體現出優勢。這說明tDCS對帕金森病輕度認知功能障礙具有一定的遠期效果，但是效果較局限。

2.6 抑郁癥認知功能障礙 抑郁癥患者除了存在情緒方面的癥狀，也存在精神運動速度、執行功能、記憶和注意等領域的認知功能障礙。研究表明，這些認知域障礙的出現與腦DLPFC的活動有關[32]。研究表明，rTMS刺激前額葉皮質(PFC)對于抑郁癥患者的認知功能障礙具有改善作用，但是因其刺激具有局域性，療效有限[32]。而近年來，有研究人員將影像學中的功能磁共振技術(fMRI)引入rTMS中，在磁刺激作用于大腦的同時，直接通過fMRI檢測腦連接網絡的變化，將局域刺激與遠程大腦網絡相連接，并據此調節刺激參數，使rTMS療效極大改善[33]。有研究人員總結了8項關于tDCS刺激DLPFC對于抑郁癥患者注意力和工作記憶的改善作用，其中有5項研究結果分別顯示tDCS能夠改善患者的工作記憶、注意力[30]，但其中也有研究結果顯示tDCS在患者語言流暢性方面沒有改善效果[32]。因此關于tDCS對于抑郁癥認知功能障礙的改善作用還需進一步研究證實。

除此之外，rTMS和tDCS對于抑郁癥、精神分裂癥及焦慮癥導致的認知功能障礙以及腦創傷后抑郁及偏側忽視等癥狀均有改善作用[34]。

3 rTMS與tDCS治療認知功能障礙的相關機制

目前認為，rTMS和tDCS改善認知功能的作用機制復雜，包括增強突觸可塑性、改善腦代謝、調節大腦皮質的興奮性、調節離子通道、干擾大腦皮質網絡的重建、抑制細胞凋亡、調節各種神經遞質的傳遞等[26,34]。

3.1 增強突觸可塑性 有學者認為，年齡相關性認知功能障礙與海馬結構突觸可塑性密切相關，而rTMS和tDCS通過改變突觸可塑性調節認知功能[35-36]。SHANG等[37]動物實驗表明，5 Hz的rTMS極大增加腦源性神經營養因子(BDNF)、突觸前蛋白突觸素(SYP)、突觸后蛋白N-甲基-D-天冬氨酸-2B亞基受體(NR2B)表達水平，提高突觸可塑性和大鼠的空間學習能力和記憶能力。同樣，WANG等[25]研究也證明，經過rTMS處理的血管性癡呆大鼠表現出認知功能改善的同時，海馬CA1區的BDNF、酪氨酸激酶(TrkB)、SYN表達水平增加。此外，研究表明，陽極tDCS同樣能夠通過誘導突觸可塑性來延緩認知功能下降，且這種作用受到5-羥色胺水平影響，5-羥色胺水平越高，tDCS對記憶功能的改善作用越明顯[38]。rTMS和tDCS還通過促進N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達，調節神經遞質如多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經遞質水平來改善神經元的興奮性。也有研究表明，rTMS和tDCS通過誘導長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)來改變突觸可塑性，進而改善認知功能[35,39]。

3.2 改善腦代謝 研究表明，高頻(25 Hz)rTMS能逆轉老年小鼠PFC代謝譜中γ-氨基丁酸、N-乙酰天冬氨酸和膽固醇的代謝異常，從而逆轉老年小鼠被動回避任務的能力下降，提示rTMS改善老年人認知功能可能與改善PFC的代謝有關[40]。

3.3 調節大腦皮質興奮性與離子平衡 動物實驗表明，高頻rTMS可以通過調控電壓依賴性鈣通道、提高動作電位后超極化、增加神經元興奮性來提高年齡相關性認知功能[41]。陽極tDCS同樣通過調節離子通道引起神經元興奮性增加從而刺激大腦的視覺、語言、運動功能相關區域，引起功能改善[35]。

4 安全性

在不良反應方面，有研究表明，rTMS可能引發聽力短時障礙、暈厥、頭皮疼痛等不良反應，其中，最嚴重的不良反應是有可能誘發癲癇[42]。而tDCS的不良反應則相對較輕，主要是皮膚局部瘙癢或燒傷。rTMS具有良好的空間及時間分辨率，但是其安全性較差，成本較高，刺激部位局限且表淺[42]，而tDCS具有成本低、設備簡單便攜、不良反應及癲癇發作風險低等優點。但是相較于rTMS，tDCS具有時空分辨率較差的劣勢[28]。因此在臨床應用中，可根據二者各自的優劣勢結合臨床的不同需要來選擇更加適合的無創性經顱刺激技術。

5 小結

無創性經顱刺激技術如rTMS、tDCS對年齡相關性認知功能下降、輕度認知功能障礙、AD、血管性認知功能障礙、帕金森病輕度認知功能障礙以及抑郁癥認知功能障礙等疾病具有肯定的療效。隨著研究的不斷深入，有望為認知功能障礙性疾病的治療開辟出一條新的光明之路。

作者貢獻：李小旋進行文章的構思與設計；安金進行文獻/資料收集，撰寫論文；任艷艷進行文獻/資料整理；滕振杰進行文章的可行性分析；呂佩源進行論文的修訂，英文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Current Status of Non-invasive Transcranial Stimulation in the Treatment of Cognitive Impairment

LIXiao-xuan1,ANJin2,RENYan-yan1,TENGZhen-jie1,LYUPei-yuan1,3*

1.GraduateSchool,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China2.GraduateFaculty,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China3.DepartmentofNeurology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

*Correspondingauthor:LYUPei-yuan,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:peiyuanlu@163.com

In recent years,non-invasive transcranial stimulation has attracted more and more attention.Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) and transcranial direct current stimulation(tDCS) have been gradually applied to the treatment of many neuropsychological diseases for its characteristics of simplicity and convenience,non-invasion and high efficiency.The paper introduces the research progress of rTMS and tDCS in the treatment of cognitive impairment diseases such as Alzheimer′s disease and vascular cognitive impairment,and points out that rTMS and tDCS have great potential in the treatment of cognitive impairment.

Cognition disorders;Transcranial magnetic stimulation;Electric stimulation

河北省科技計劃項目(14277787D)；河北省省級重大醫學科研課題項目(zd2013005)

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.004

2017-01-19；

2017-03-09)

*通信作者：呂佩源，主任醫師，博士生導師；

E-mail：peiyuanlu@163.com

李小旋,安金,任艷艷,等.無創性經顱刺激與認知功能障礙治療現狀[J].中國全科醫學，2017，20(15)：1804-1808.[www.chinagp.net]

LI X X,AN J,REN Y Y,et al.Current status of non-invasive transcranial stimulation in the treatment of cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1804-1808.