癲癇與認知功能障礙研究進展

遆 悅，鄭維紅

1.350122 福建省福州市，福建中醫藥大學第一臨床醫學系 2.361004 福建省廈門市，廈門大學附屬中山醫院神經內科

·專題研究·

癲癇與認知功能障礙研究進展

遆 悅1，鄭維紅2*

1.350122 福建省福州市，福建中醫藥大學第一臨床醫學系 2.361004 福建省廈門市，廈門大學附屬中山醫院神經內科

癲癇是一種慢性疾病，是神經系統較常見的疾病，其發病率與病死率均較高。隨著社會醫學的不斷發展，癲癇引起了越來越多的關注，因影響因素較多，癲癇與認知功能障礙之間的相互關系尚未明確。本文主要從癲癇引起認知功能損害的機制、癲癇患者認知功能的影響因素以及不同癲癇治療方式對認知功能的影響多角度分析癲癇對認知功能的影響，以期提高人們對癲癇患者認知功能障礙的關注，提高癲癇患者的生活質量，并為臨床工作者提供研究方向。

癲癇；認知障礙；機制；影響因素；治療

癲癇作為神經系統常見的臨床綜合征，是由多種原因引起腦部神經元高度同步化異常放電造成的，主要特性是發作性、重復性、刻板性和短暫性。癲癇有較高的臨床發病率[1]。我國流行病學統計數據顯示，癲癇的總體患病率為0.07%，1年內的發病率為0.03%[2]。當前國內罹患癲癇的人數已經超過900萬[3]。認知功能障礙是癲癇患者常見的伴隨癥狀，文獻報道顯示30%～40%的患者有不同程度的認知功能障礙，主要是注意力、記憶力、判斷力等方面出現了減退[4]。癲癇發作不是癲癇的全部，還應該包括認知功能受損、精神行為異常的社會功能方面的損害[5]。隨著生物-心理-社會醫學模式的轉變，在癲癇患者的診療過程中，一方面要合理使用藥物控制癲癇的發作，另一方面要注意癲癇伴隨的認知功能受損等問題。本文主要從癲癇引起認知功能損害的機制、癲癇患者認知功能的影響因素以及不同癲癇治療方式對認知功能的影響多角度分析癲癇對認知功能的影響，以期提高人們對癲癇患者認知功能障礙的關注，提高癲癇患者的生活質量，并為臨床工作者提供研究方向。

1 癲癇引起認知功能損害的機制

癲癇患者出現認知功能障礙的機制復雜，各種因素之間相互作用，綜合影響認知功能。

1.1 神經遞質異常 癲癇的發作多數是從局部興奮性遞質谷氨酰胺與抑制性遞質γ-氨基丁酸失去平衡開始的。ELSHAHABI等[6]發現，導致癲癇患者出現認知功能障礙的原因常為膠質細胞增生和海馬區細胞增生。大腦神經元反復放電引起點燃效應，突觸發生重組，神經元軸索變性，從而引起患者腦內神經遞質失衡，如γ-氨基丁酸、兒茶酚胺等神經遞質的釋放及慢性應激狀態。而部分患者因癲癇發作后出現低氧，引起低氧血癥、乳酸堆積、高碳酸血癥及神經遞質的大量釋放，導致神經元變性和壞死，最終影響患者的認知功能[7]。

1.2 癇樣放電與腦組織異常 癇樣放電能阻撓神經元的正常活動，引起一過性認知功能損害，還能引起突觸連接以及神經回路生長，導致神經元紊亂、腦組織持續性損害[8]，產生不可逆性認知功能障礙。癇樣發作可引起海馬區神經元變性壞死，海馬區出現神經元缺失，引起神經元之間的連續中斷、連接強度下降而導致記憶功能和學習能力受損[9]。

1.3 氧化應激 癲癇發作時神經元異常放電和興奮性氨基酸的毒性作用使得腦內活性氧自由基生成過多，抗氧化能力減弱，體內的氧化和抗氧化作用的穩態失衡產生氧化應激，而過度堆積的活性氧自由基可極大損傷神經元結構和功能[10]，從而導致認知功能損害。

癲癇引起認知功能障礙的機制主要是以上3種，臨床應用中應根據不同情況從各個角度進行分析。

2 癲癇患者認知功能的影響因素

國外學者研究發現，在癲癇因素與非癲癇因素等多因素共同作用下，癲癇患者產生了認知功能障礙，這些因素包括癲癇起源部位、發作頻率及發作類型、首發年齡、特發性癲癇綜合征、遺傳與社會心理因素、持續時間、嚴重程度、治療方式等[11]。

2.1 癲癇起源部位 多篇文獻報道稱，顳葉癲癇可導致記憶、視覺辨認力、面部識別障礙及出現情緒改變；其中左側顳葉癲癇可表現為語言功能下降及命名困難，而右側顳葉癲癇可表現為語言功能障礙及視覺記憶受損[12-14]。額葉癲癇患者主要表現出計劃與執行功能的降低，而且會引起運動性共濟失調，認知功能受損會比顳葉癲癇嚴重。枕葉癲癇患者則主要出現注意力不集中及記憶力的明顯衰退。

2.2 癲癇發作頻率及發作類型 目前研究表明，容易引起認知功能損害的癲癇發作類型有兩種，分別為復雜部分性發作和部分性發作繼發全面性發作[15-16]。其中部分性發作繼發全面性發作對認知功能所造成的損害是最嚴重的，這可能是由于其不僅存在腦局部異常放電狀態，還處于腦彌漫異常放電階段，腦組織受損呈嚴重的彌漫性改變，且該類型癲癇患者大腦局限區神經元每次放電時間持續較長，腦神經元結構及功能受損更為嚴重。而復雜部分性發作對認知功能的影響為當發作頻率很高時癲癇患者的記憶力與執行能力會衰退。

2.3 癲癇首發年齡 一般來講，癲癇首發年齡越小，認知功能損害越嚴重，這可能是由于兒童期的大腦發育未完全成熟，癲癇的發作導致神經元出現異常的反復放電，損害了正在發育的神經元，使中樞神經系統的結構和生理功能出現改變，進而引起認知功能的改變[17]；也可能是由于在各個年齡層面，神經系統對認知功能損害的敏感度及相應的代償功能存在差異。

2.4 特發性癲癇綜合征 近期多項研究表明，特發性癲癇綜合征患者盡管預后良好，但仍存在不同程度的認知功能損害，這與既往觀點相悖[18]。特發性癲癇綜合征主要包括伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇(BECT)、青少年肌陣攣性癲癇(JME)、兒童失神癲癇(CAE)、特發性兒童枕葉癲癇(ICOE)等。BECT患兒的語言能力、記憶力、注意力與執行能力等均受到嚴重影響。同樣，O′MUIRCHEARTAIGH等[19]的研究顯示，JME患兒的認知功能受到一定程度損害，主要體現在概念形成、詞匯記憶、思維敏捷度等方面。CAPLAN等[20]認為，1/4 CAE患兒存在輕度的認知功能障礙，約1/2患兒語言表達能力不足。GERMAN等[21]研究發現，ICOE患兒存在認知功能障礙，主要是選擇性障礙、學習障礙、視覺功能障礙等。

2.5 遺傳與社會心理因素 公眾對癲癇知識的認知認相對匱乏，常帶著有色眼鏡看待癲癇患者，易導致癲癇患者在發病后產生恥辱感、自卑感、悲觀情緒，出現心理障礙，對社會的順應性下降，由此對其認知功能產生影響。尤其需要指出的是，患兒認知功能會受到社會心理因素的影響，其學習方面潛能的施展會受到限制，對其學習能力會產生不利影響，導致其學業下降[22]。且有研究顯示，母系癲癇會提高其所生子女出現認知功能障礙等的概率[23-24]，癲癇患者所生子女有30%～50%的智商遺傳于其母親并伴有異常的腦電活動[25]。

2.6 其他因素 有些患者在癇性發作之前就存在著可導致認知功能損害的原發性顱內病變，如腦血管病、腦腫瘤及腦變性疾病等，而癲癇的發作也可能影響顱內病變的進程[26]。其次，癲癇患者的認知功能受損程度與其受教育水平有很大的關系[27]。此外，人群差異也會導致認知功能受損程度不同，兒童、孕婦、老年人等的認知功能更容易受到損害[28]。

3 不同癲癇治療方式對認知功能的影響

3.1 藥物治療對認知功能的影響 目前治療癲癇最普遍的方法是藥物治療，抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)有兩種，傳統AEDs和新型AEDs。傳統AEDs的代表性藥物有苯妥英鈉、苯巴比妥等；新型AEDs的代表性藥物有加巴噴丁、拉莫三嗪等。通常來說，AEDs通過降低神經元的興奮性而發揮抑制神經元異常放電、抗癲癇的作用，但由于缺乏特異性，其對認知功能的影響具有兩面性，即在抑制異常神經元放電的同時，也抑制了正常神經元的電活動，近期多項研究表明，AEDs本身可導致不同程度的認知功能障礙[29]。傳統AEDs在一定程度上會造成認知功能損害，其中苯巴比妥對認知功能的損害尤為嚴重。卡馬西平、丙戊酸鈉對認知功能也有一定影響，其作用與苯巴比妥相似[30]。以上藥物不良反應多是在多藥聯合、大劑量、長時程以及血藥濃度超出治療范圍等情況下對認知功能的損害較嚴重。研究表明，新型AEDs較傳統AEDs對認知功能的影響小[31]。PRESSLER等[32]將48例應用丙戊酸鈉治療的特發性全面發作性癲癇患兒用藥換為拉莫三嗪后，觀察到患兒的注意力、記憶力以及專注力等均出現了改善。石景鶴等[33]發現，拉莫三嗪作為新型AEDs，可以通過阻斷鈉離子通道而抑制谷氨酸的釋放，從而控制癲癇發作。高靜云等[34]甚至認為，左乙拉西坦可以改善癲癇患者的認知功能。因此，要合理選用AEDs，臨床上在控制癲癇發作的前提下，盡可能選用劑量小且對認知功能損害小的AEDs。

研究顯示，人參、丹參等單味中藥提取物在改善癲癇模型大鼠認知功能損害方面可以發揮作用[35]。中藥復方如安神定癇湯、柴貝止癇湯、熄風膠囊可改善小兒癲癇失神發作及小兒良性癲癇患兒認知功能，有較高的有效率[36-38]。可以看出，中藥在癲癇治療方面的應用日益增多，其對認知功能的影響吸引了越來越多的關注。

3.2 手術治療對認知功能的影響 手術治療適用于難治性癲癇，其中顳葉切除術最多。通過術前評估、腦電圖檢測及手術部位的準確定位，術后患者的認知功能普遍會有一定程度的改善。許多研究也表明，顳葉切除術對患者的認知功能及心理均沒有影響[39]，但HELMSTAEDTER等[40]研究表明，患者的語言學習、記憶功能在顳葉切除術后顯著下降，這可能與手術切除灶的位置有關。

4 小結及展望

導致癲癇患者出現認知功能障礙的發病機制尚未徹底闡明，許多因素與之相關。對于癲癇患者出現認知功能障礙，首先要排除原發性神經系統疾病，再結合患者病史、臨床癥狀、影像學資料、神經心理學進行診斷，尤其要關注神經心理因素。關于患者的治療，要正確使用AEDs，符合使用規范，在癲癇發作被控制的條件下盡量單藥治療。盡量避免使用對認知功能影響明顯的藥物，從小劑量開始緩慢加量，患者在服藥過程中，要按期檢測血藥濃度及血生化等指標，使血藥濃度在治療范圍內處于持續穩定的水平，及時發現藥物的不良反應，及時調藥。對發作頻繁且多藥聯合治療仍無法控制的難治性癲癇患者來說，應采用手術治療，但手術治療前要評估手術必要性及手術風險，特別是其對認知功能的影響。隨著社會醫學的不斷發展，癲癇治療及康復的目標也由控制發作向認知功能恢復轉變，所以對癲癇患者來說，注重預防和減輕認知功能障礙，對于提高其生活質量是非常關鍵的，也為今后癲癇治療工作指明了道路。

作者貢獻：遆悅進行資料收集整理、撰寫論文；鄭維紅進行質量控制與審校，并對文章負責。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Epilepsy and Cognitive Disorders

TIYue1,ZHENGWei-hong2*

1.No.1DepartmentofClinicalMedicine,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350122,China2.DepartmentofNeurology,ZhongshanHospitalXiamenUniversity,Xiamen361004,China

*Correspondingauthor:ZHENGWei-hong,Chiefphysician;E-mail:zwh610547@xmu.edu.cn

Epilepsy is a common chronic neurological disease with high incidence and mortality.With the development of social medicine,more and more attention has been paid to epilepsy population.It has been found that many factors can cause cognitive disorders in epilepsy patients,but the correlation between cognitive disorders and epilepsy is still unknown.In this paper,the mechanism of cognitive disorders caused by epilepsy,the factors affecting the cognitive function of epileptic patients,and the effects of different treatment regimens for epilepsy on cognitive function were analyzed,in order to raise the concern with cognitive disorders in epilepsy,improve the quality of life of patients with epilepsy,and provide research direction for clinical workers.

Epilepsy;Cognition disorders;Mechanism;Influencing factors;Therapy

福建省自然科學基金科技項目(2015J01526)——microRNA-219在癲癇發病中的作用及機制研究

R 742.1 R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.007

2017-01-15；

2017-03-16)

*通信作者：鄭維紅，主任醫師；E-mail：zwh610547@xmu.edu.cn

遆悅,鄭維紅.癲癇與認知功能障礙研究進展[J].中國全科醫學，2017，20(15)：1818-1822.[www.chinagp.net]

TI Y,ZHENG W H.Epilepsy and cognitive disorders[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1818-1822.