鈉-葡萄糖協同轉運體2抑制劑坎格列凈的研究進展

李 桂，董松濤，董占軍（1.河北省人民醫院藥學部，石家莊 050057；.中國醫科大學藥學院，沈陽 110000）

鈉-葡萄糖協同轉運體2抑制劑坎格列凈的研究進展

李 桂1＊，董松濤2，董占軍1#（1.河北省人民醫院藥學部，石家莊 050057；2.中國醫科大學藥學院，沈陽 110000）

目的：了解鈉-葡萄糖協同轉運體2抑制劑坎格列凈的藥動學、藥效學和藥物聯用研究進展，以期為臨床治療2型糖尿病提供參考。方法：查閱近年來國內外相關文獻，對坎格列凈的藥動學、藥效學和藥物聯用的情況進行歸納和總結。結果與結論：坎格列凈對2型糖尿病患者的療效主要通過其對腎糖閾、尿糖排泄、血糖水平、體質量和胰島素抵抗的影響實現。2型糖尿病患者給予坎格列凈單藥治療后，其糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和體質量等方面均明顯降低；坎格列凈聯用二甲雙胍、胰島素，或者與二甲雙胍和磺脲類藥物三藥聯用均顯示出協同增效作用。坎格列凈主要的不良反應為高鉀血癥和生殖道霉菌感染，但發生率較低，安全性較高。坎格列凈為2型糖尿病的治療提供了新的思路和選擇。

坎格列凈；2型糖尿病；鈉-葡萄糖協同轉運體2；血糖

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.38

2型糖尿病是一種以胰島素調控葡萄糖能力下降（胰島素抵抗）伴隨胰島B細胞功能缺陷導致胰島素分泌減少為顯著生理學特征的慢性疾病[1]。我國糖尿病的發病率約為9.7%，其發病率與病死率均呈逐年升高的趨勢，已成為治療費用最昂貴的疾病之一[2-3]。對糖尿病患者的血糖控制是防止其發生糖尿病并發癥的關鍵，降糖藥物的選擇和使用是糖尿病治療的重點。目前，臨床使用的降糖藥物主要為雙胍類和噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、磺脲類和胰高血糖素類似物促胰島素釋放劑以及胰島素等，這些藥物的降糖靶點遍布糖尿病病理過程的各個方面[4]。盡管如此，僅不足50%的2型糖尿病患者接受藥物治療后可達到預期的血糖指標，而治療藥物帶來的胰島B細胞損傷、體質量增加和低血糖等不良反應限制了其臨床應用[5-6]。

鈉-葡萄糖協同轉運體2（SGLT2）抑制劑的出現為2型糖尿病患者的血糖控制提供了一條新的思路。人體尿液中的葡萄糖被存在于腎小管近端的SGLT2和腎小管遠端的SGLT1吸收。SGLT2抑制劑主要通過減少葡萄糖的重吸收和增加排泄實現降糖，還可加強葡萄糖代謝使患者體內熱量得到釋放，達到控制體質量的目的。坎格列凈是美國FDA批準的首款SGLT2抑制劑，國內的研究集中在其藥動學、藥效學和藥物聯用等方面，對其降糖的分子機制闡述不足[7-8]。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，擬對坎格列凈藥動學、藥效學和藥物聯用的研究進行歸納和總結，以期為該藥的臨床應用提供參考。

1 藥動學

研究顯示，坎格列凈的絕對生物利用度為65%，最大血藥濃度（cmax）和藥時曲線下面積（AUC）呈現劑量依賴性，而半衰期（t1/2，14～16 h）和達峰時間（tmax，1.5～2 h）并不呈現劑量依賴性，患者在服藥的第4～5天達到穩態血藥濃度[9-10]。Mamidi RN等[11]研究發現，患者服用坎格列凈300 mg并攝入高脂肪餐（300 mg），并不影響其cmax和AUC，提示高脂肪餐對于坎格列凈的藥動學并未產生影響。未使用過坎格列凈的初始治療患者的推薦劑量為100 mg/d，耐藥性較強或血糖控制不理想的患者可使用300 mg/d的劑量。由于坎格列凈對于食物的延遲吸收作用，受試者餐后血糖降低明顯，故推薦患者在每日第一餐餐前服用[12]。

坎格列凈與血漿蛋白的結合率高達98.3%～99.2%，血藥濃度可達到200～20 000 ng/mL，主要與血清蛋白結合，并不會影響血藥濃度[13]。坎格列凈的高血漿蛋白結合率可能與高脂肪食物不影響其藥動學相關參數有關：食物與藥物同時被吸收后，坎格列凈因其高結合率與血漿蛋白優先結合，食物很難影響其藥動學過程。但這一結果還需進一步的研究證實。坎格列凈的平均穩態分布容積（Vss）達83.5 L，高于人體體液體積（42 L），佐證了其與血漿蛋白的高結合率從而使其達到人體的高分布率[9]。

坎格列凈主要通過O-葡萄糖醛酸結合酶（UGT1A9和UGT2B4）代謝，少部分經過細胞色素P450（CYP）3A4代謝，且其代謝產物對SGLT1與SGLT2無抑制作用。由于坎格列凈在血漿中的高結合率，其血漿中的相關代謝產物較低，原藥濃度可達口服劑量的60%[9，11]。單次給予坎格列凈后，可在糞便中檢測到約41.5%的原型藥物、7.0%的羥基化產物和3.2%的氧化代謝產物；在尿液中檢測到約30.5%的羥基化代謝產物和低于1%的原型藥物。健康受試者中坎格列凈的系統消除率為12.2 L/h，低于肝內血液循環量（87 L/h），100～300 mg坎格列凈劑量的腎清除率為1.30～1.55 mL/min，肝腸循環對坎格列凈的影響可忽略不計[14]。Devineni D等[10]的研究納入輕、中度肝損傷患者及輕、中、重度腎損傷患者，發現輕、中度肝損傷對坎格列凈的藥動學并無影響；而隨著腎損傷程度的加重，坎格列凈腎糖閾（RTG）減小、尿糖排泄（UGE）增加，可理解為腎損傷增加了該藥的暴露量。

2 藥效學

2.1 坎格列凈對2型糖尿病患者RTG與UGE的影響

Devineni D等[15]的研究發現，健康受試者服用坎格列凈后，其UGE呈現劑量依賴性地增加，當劑量超過200 mg后其UGE也達到最大值（70 g/d）。Sha S等[16]的研究顯示，當坎格列凈劑量＞200 mg時，健康受試者的RTG達到最大值（約40～60 mg/dL）。對于2型糖尿病患者的研究顯示，其UGE的變化水平同樣與坎格列凈劑量呈相關性：坎格列凈劑量≥100 mg時，UGE約為80～120 g/d；2型糖尿病患者的RTG約為240 mg/dL（遠高于健康人群的180～200 mg/dL），口服坎格列凈后，其RTG水平可降至70～90 mg/dL[16-17]。

2.2 坎格列凈對2型糖尿病患者血糖水平的影響

2型糖尿病患者和健康受試者給予坎格列凈后，血糖均有一定程度降低，可能與坎格列凈可抑制存在于腸道的SGLT1有關[18]。SGLT1被抑制后，食物中的葡萄糖轉運程度亦降低，造成機體餐后血糖下降的現象。健康受試者口服坎格列凈后，其空腹血糖和餐后血糖均未明顯降低，而2型糖尿病患者均出現明顯的血糖降低現象[19]。此現象可能與糖尿病患者機體的RTG水平較健康人群高，坎格列凈對其更為敏感，降糖作用更顯著有關，但其具體機制尚需進一步研究。

2.3 坎格列凈對2型糖尿病患者體質量的影響

2型糖尿病患者服用坎格列凈后的UGE水平可使患者體內的能量多消耗320～480 kcal/d（1 kcdl＝4.186 kJ）。Partley R等[20]的研究發現，2型糖尿病患者服用坎格列凈后其體質量減輕部分近67%為脂肪。

2.4 坎格列凈對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

坎格列凈未將胰島細胞作為其靶點細胞，但患者持續服用坎格列凈后顯示胰島細胞功能得到了一定程度的改善，且可持續6～12個月[21]。相關藥效學分析模型的研究發現，坎格列凈能在一定程度上改善患者的胰島素抵抗水平，增強其胰島素敏感性，但差異并無統計學意義（P＞0.05）[22]。該結果可能與坎格列凈能減輕胰島細胞負擔有關。

3 臨床應用

3.1 坎格列凈單藥治療

Stenlof K等[23]關于坎格列凈為期26周的隨機、雙盲及安慰劑對照研究納入584例血糖經運動和飲食控制不佳的2型糖尿病患者，分別給予坎格列凈100、300 mg和安慰劑，qd，療程均為26周。結果顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈100 mg和300 mg組患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.77%和1.03%（P＜0.01），糖化血紅蛋白水平≤7%的患者占45%和62%，空腹血糖水平和餐后2 h血糖水平、體質量和收縮壓均顯著下降（P＜0.01）；坎格列凈組患者的不良反應主要為尿路感染、滲透性利尿和生殖道感染，但發生率較低。Inagaki N等[23]的研究納入271例2型糖尿病患者，分別給予坎格列凈100 mg、200 mg和安慰劑，qd，治療周期均為24周。結果顯示，坎格列凈100 mg和200 mg組較安慰劑組患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.74%、0.76%，空腹血糖降低31.6、31.9 mg/dL，體質量減輕3.76%和4.02%，收縮壓降低7.88、6.24 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）（P＜0.05）。Yale JF等[24]納入269例2型糖尿病患者進行為期26周的研究顯示，坎格列凈100、300 mg組患者較安慰劑組糖化血紅蛋白水平更低，糖化血紅蛋白≤7%的患者比例高于安慰劑組，分別為27.3%、32.6%，體質量降低1.4、1.6 kg。上述研究均顯示出2型糖尿病患者給予坎格列凈后的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和體質量等明顯降低或減輕；而坎格列凈的不良反應主要與其增加了患者尿液中葡萄糖含量有關，尿液中葡萄糖含量的升高會導致細菌滋生，發生尿路感染的可能性增加，同時SGLT2被抑制引起的排尿增多可能為滲透性利尿的根源。

3.2 坎格列凈聯用其他降糖藥物

3.2.1 聯用機制 坎格列凈主要由UGT1A9和UGT2B4代謝（代謝產物為M5和M7），較少經過CYP代謝（少量經CYP3A4代謝為M9）。因此，CYP相關的抑制劑或激動劑均較難影響坎格列凈的代謝水平和血藥濃度水平。坎格列凈的治療劑量不會誘導CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2基因表達，同時不會對大部分的CYP酶產生抑制作用，僅會對CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9等酶產生較弱的抑制作用[25]。然而，大部分經CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9代謝的藥物（如瑞格列奈和甲苯磺丁脲等）有其他代謝途徑，故坎格列凈對其血藥濃度的影響可進一步減弱。藥物聯用應考慮藥物的作用靶點是否重合，作用靶點重合的兩種藥物可能無法發揮預期的療效，故臨床常選取多靶點藥物聯用。坎格列凈對SGLT2的抑制作用使其對2型糖尿病患者產生良好的降血糖作用，且對其他藥物不會產生較強的代謝促進或抑制作用，故能與大部分降糖藥物聯用。

3.2.2 坎格列凈與二甲雙胍聯用 Lavalle-González FJ等[26]的研究納入1 284例二甲雙胍單藥治療療效不佳的2型糖尿病患者，比較患者接受二甲雙胍分別聯用坎格列凈100、300 mg和安慰劑治療的效果，qd，療程均為26周。結果顯示，坎格列凈100 mg組和300 mg組患者的糖化血紅蛋白水平降低0.79%、0.94%，達到糖化血紅蛋白≤7%的患者比例為46%、58%；空腹血糖較治療前降低27、38 mg/dL，餐后2 h血糖水平降低48、57 mg/dL；體質量變化為3.7%、4.2%；收縮壓降低5.4、6.6 mmHg，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明加用坎格列凈后明顯增效。Qiu R等[27]的研究納入279例服用二甲雙胍的2型糖尿病患者，在此基礎上聯用坎格列凈100、300 mg的患者糖化血紅蛋白水平分別降低0.45%、0.61%；坎格列凈組的糖化血紅蛋白均控制在≤7%的例數明顯多于單用二甲雙胍組，空腹血糖、餐后2 h血糖水平、體質量和收縮壓等也顯著降低或減弱。

Rosenstock J等[28]的研究比較了西格列汀和坎格列凈分別聯用二甲雙胍的療效，坎格列凈的給藥劑量分別設置為50、100、200、300 mg，西格列汀的給藥劑量為100 mg。結果顯示，坎格列凈組患者糖化血紅蛋白水平降低0.79%～0.95%，西格列汀組降低0.74%；坎格列凈組患者平均空腹血糖降低16.2～27.0 mg/dL，西格列汀組降低12.6 mg/dL；坎格列凈組患者體質量下降2.3%～3.4%。上述數據均顯示出坎格列凈聯用二甲雙胍治療2型糖尿病的明顯優勢。Cefalu WT等[29]的研究比較了坎格列凈和格列美脲分別聯用二甲雙胍的療效，坎格列凈的給藥劑量設置為100、300 mg，格列美脲為6、8 mg。結果顯示，坎格列凈組患者的糖化血紅蛋白和體質量均顯示出較格列美脲組明顯的優勢。

二甲雙胍為2型糖尿病患者的一線用藥，通過減少糖原分解、增加周圍糖的攝取和利用來提高胰島素的敏感性，但對部分患者降糖效果不佳，且易發生胃腸道不良反應。坎格列凈聯用二甲雙胍治療2型糖尿病療效較好的原因可能與兩種藥物的作用靶點不同、能發揮協同作用有關。坎格列凈為SGLT2抑制劑，二甲雙胍為肝糖原合成抑制劑，且二甲雙胍為有機陽離子轉運體2（OCT2）酶底物，坎格列凈不會影響OCT2的活性和二甲雙胍藥效的發揮。格列美脲的作用機制與二甲雙胍類似，兩者聯用并不能很好地發揮協同作用。西格列汀為2型糖尿病胰島B細胞數量增加劑，與二甲雙胍作用類似，故兩者聯用并不如坎格列凈與二甲雙胍聯用的降糖效果明顯。

3.2.3 坎格列凈三藥聯用 Wilding JP等[30]的研究納入二甲雙胍聯用磺脲類藥物療效不佳的2型糖尿病患者，分別加用坎格列凈100、300 mg，結果發現患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.85%、1.06%，同時達到糖化血紅蛋白≤7%的患者比例為43%、57%，空腹血糖降低18、31 mg/dL，體質量減輕2.1%、2.6%。Schernthaner G和Forst T的研究也得出了類似的結果[31-32]。使用二甲雙胍聯合磺脲類或比格列酮類藥物治療2型糖尿病療效不佳的原因除了患者個體差異外，還可能與胰島B細胞損傷且出現胰島素抵抗有關[30]。吡格列酮的降糖機制與二甲雙胍類似，均為增加周圍組織對血糖的處理及減少肝糖原的輸出，故兩者聯用會由于作用機制重疊而產生降糖效果不明顯的結果。磺脲類藥物和吡格列酮在體內均由CYP酶代謝，而坎格列凈雖有小部分經CYP酶代謝，但對CYP酶活性不產生抑制作用，且聯用時坎格列凈并不會對磺脲類藥物和吡格列酮血藥濃度產生較大的影響。

3.2.4 坎格列凈與胰島素聯用 Devineni D等[17]進行的為期28 d的隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察了坎格列凈與胰島素聯用治療2型糖尿病的療效，坎格列凈的給藥劑量分別為100 mg和300 mg，治療后患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.73%、0.92%，空腹血糖水平分別降低42.7、44.6 mg/dL，體質量分別減輕0.73、1.19 kg。Neal B等[33]的研究納入2 072例經胰島素治療療效不佳的2型糖尿病老年患者，加予100 mg和300 mg的坎格列凈，qd，療程均為18周。結果發現，坎格列凈組（100 mg、300 mg）患者的糖化血紅蛋白水平較治療前分別降低0.62%、0.73%，且空腹血糖、餐后血糖和體質量均較治療前明顯降低或減輕。Yale JF等[25]對坎格列凈與胰島素聯用的研究也得出了類似結論。

胰島素和磺脲類藥物的降糖機制均為增加患者體內胰島素含量并降低血糖，由于2型糖尿病患者的胰島素抵抗作用，體內胰島素的增加對于血糖的控制作用并不理想，且會加重患者的胰島素抵抗情況。坎格列凈并不會與胰島素的降糖作用發生重疊，故在聯用后顯示出明顯的療效。

4 安全性

坎格列凈具有較強的利尿作用，導致的不良反應為高鉀血癥和生殖道霉菌感染。Nyirjesy P等[34]的研究表明，坎格列凈100 mg和300 mg的給藥劑量導致女性患者生殖道霉菌感染的比例分別為10.4%、11.4%，男性為4.2%、3.7%。由于坎格列凈加強了滲透性利尿作用，患者可能會產生直立低血糖癥狀和暈厥等，但總發生率低于5%，安全性較高。同時，坎格列凈還有如低血糖（3.0%）、腹痛（2.5%）、多尿（5.3%）、過敏（3.7%）、腎功能損害（2.1%）、疲乏（1.9%）、惡心和便秘等不良反應，亦呈現個體化差異。坎格列凈還有可能使患者血尿酸、尿素氮和低密度脂蛋白水平增加，故其長期用藥的安全性需作進一步研究考察。

5 結語

綜上所述，SGLT2抑制劑坎格列凈具有良好的降糖作用，可降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、體質量和收縮壓水平，與二甲雙胍、西格列汀和胰島素等降糖藥物聯用的降糖作用明顯；其不良反應主要為高血鉀癥、生殖道霉菌感染等，但不良反應發生率較低，安全性較高。坎格列凈為2型糖尿病的藥物治療提供了新的思路和選擇。

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（編輯：陶婷婷）

R977.1+5

A

1001-0408（2017）23-3305-05

2016-11-15

2016-12-27）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0311-85988604。E-mail：1911734345@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0311-85988604。E-mail：13313213656@126.com