頭部亞低溫治療新生兒HIE的臨床療效分析

潘兆軍，周 利，高子波，丁素芳，韓良榮，胡金繪

(1.揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心，江蘇 淮安 223002；2.徐州醫學院附屬淮安醫院兒科，江蘇 淮安 223002)

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頭部亞低溫治療新生兒HIE的臨床療效分析

潘兆軍1，周 利2，高子波1，丁素芳1，韓良榮1，胡金繪1

(1.揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心，江蘇 淮安 223002；2.徐州醫學院附屬淮安醫院兒科，江蘇 淮安 223002)

目的 探討頭部亞低溫治療對新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的臨床療效。方法 將2012年7月至2015年6月淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心收治的50例中、重度新生兒HIE患兒隨機分為亞低溫組和對照組，亞低溫組在生后6小時內給頭部亞低溫治療72小時，直腸溫度維持在(34.5～35.5)℃；對照組監護下維持直腸溫度(36.5～37.5)℃，兩組其它治療措施相同。比較兩組患兒治療的不良反應、新生兒神經行為評分、動態腦電圖評價頭部亞低溫治療對新生兒HIE的臨床療效。結果 ①頭部亞低溫治療對新生兒HIE治愈好轉率與對照組比較差異無統計學意義(P=0.508)；②頭部亞低溫治療的不良反應發生率與對照組類似，兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；③兩組患兒在生后7、14、28天進行新生兒神經行為評分(NBNA)測定，14天和28天時亞低溫組的評分均高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(t值分別為2.085、2.136，均P<0.05)；④治療72小時后患兒中對照組中、重度異常動態腦電圖發生率高于亞低溫組，差異無統計學意義(P=0.758)。結論 頭部亞低溫治療對中、重度新生兒HIE是安全有效的一種措施具有近期的神經保護作用。

新生兒；缺氧缺血性腦??；亞低溫；不良反應；新生兒神經行為評分

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephal￣opathy，HIE)是引起新生兒期死亡和傷殘的主要原因之一[1-2]，其發病機制復雜，目前尚無特效治療方法。近年來研究證實亞低溫治療對圍生期窒息引起的HIE具有多靶點非特異性的近期神經保護作用[3-5]，使其成為HIE最具潛能的治療措施之一。本資料采用頭部選擇性亞低溫治療25例新生兒HIE患兒，并與常規治療對照比較，結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年7月至2015年6月揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心收治的50例新生兒中、重度HIE患兒，均符合HIE診斷及分度標準[6]，并滿足：①生后6小時以內；②胎齡≥36周并且體質重≥2 500g；③生后6小時內出現腦病的臨床表現(如驚厥、昏迷、肌張力異常、反射異常和呼吸不規律等)或腦電圖(electroencephalogram，EEG)明顯異常；④排除其他疾病造成的神經系統異常表現，嚴重先天性疾病，并發感染，肺出血及嚴重出血傾向，嚴重貧血(Hb<120g/L)。

亞低溫治療經由淮安市婦幼保健院倫理委員會通過，入選HIE新生兒由家長簽署知情同意書進行亞低溫治療，在亞低溫治療中，家屬可隨時提出終止治療的要求。根據隨機化表實施隨機化分組。本研究共50例患兒隨機分為亞低溫治療組和對照組，并在出生后6小時內入院治療。兩組的胎齡、體質量、Apgar評分、生后1小時動脈血氣pH值及堿剩余等比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具可比性，見表1。

表1 兩組一般基線資料的比較結果±S)

1.2治療措施

亞低溫治療組：患兒置于遠紅外輻射臺上，半導體循環水冷卻法降溫儀(P&C-A型)進行頭部選擇性亞低溫治療，冰帽置于患兒頭部，溫度探頭放置于患兒鼻咽部，鼻咽部溫度設置在(33.5～34.0)℃，1小時內直腸溫度維持在(34.5～35.5)℃。直腸溫度過低時予以遠紅外加溫。生后6小時內開始亞低溫治療，持續72小時，然后采用紅外線體外照射復溫。對照組：不實施亞低溫治療，直腸溫度維持在(36.5～37.5)℃。

兩組均采用飛利浦監護儀進行心電、血壓和經皮氧飽和度監測；其它治療方法兩組相同，維持正常通氣、血壓及內環境穩定。

1.3觀察不良反應

嚴重不良反應定義：嚴重的心律失常(Ⅱ度以上房室傳導阻滯、房性或室性心動過速)、大靜脈血栓、出血、難以糾正的低血壓和酸堿失衡。一般不良反應定義：心率<80次/分或Q-T間期延長、偶發早博、Ⅰ度房室傳導阻滯等稱為輕度心律失常；肌酐(creatinine，Cr)>120mg/L、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)>8mmol/L或尿量<0.5mL·kg-1·h-1，任何一項異常定義為腎功能障礙；谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)>40IU/L，定義為肝功能障礙；血小板(platelet，PLT)<100×109/L，定義為PLT減少；血糖<2.6mmol/L或>8.0mmol/L定義為血糖異常。

1.4新生兒神經行為評分

在室溫(25.0～27.0)℃、半暗的安靜環境中，由一名經過訓練的主治醫師(兒童保健科，不參與臨床治療)對所有入選患兒于生后7、14、28天進行新生兒神經行為評分(NBNA)評分。

1.5動態腦電圖評估

動態腦電圖(ambulatory electroencephalogram，AEEG)：采用MB-8000型8導AEEG儀，按國際法10/20系統放置頭皮電極(FPl-F7，FP2-F8；F7-C3，F8-C4；C3-P3，C4-P4；P3-Ol，P4-O2)。用PcmcLA閃光卡記錄盒作實時記錄，記錄完后在回放系統主機上以實時速度的40倍重放，分析清醒、睡眠及誘發時的腦電波，選擇圖形打印。亞低溫組AEEG在亞低溫撤離后6小時內開始，連續記錄24小時；對照組在入院后第4天開始，連續記錄24小時。異常腦電圖參照文獻[7]標準。

1.6統計學方法

2結果

2.1機械通氣治療與轉歸

亞低溫組中52.00%(13/25)患兒需機械通氣治療，對照組中44.00%(11/25)患兒需接受機械通氣治療，兩組需機械通氣治療率比較差異無統計學意義(χ2=0.321，P=0.571)。亞低溫治療組中，8.00%(2/25)患兒治療過程中死亡，20.00%(5/25)患兒家長放棄治療，72.00%(18/25)治療好轉出院；對照組中，4.00%(1/25)患兒治療過程中死亡，16.00%(4/25)患兒家長放棄治療，80.00%(20/25)治療好轉出院。亞低溫組死亡率(含放棄)為28.00%(7/25)，對照組死亡率(含放棄)為20.00%(5/25)，差異無統計學意義(χ2=0.439，P=0.508)。

2.2不良反應發生情況

2.2.1嚴重不良反應

亞低溫組出現1例休克合并腎功能衰竭(入院后表現為無尿，未停止亞低溫治療，96小時后仍無尿，放棄治療死亡)，1例合并彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coag￣ulation，DIC)(亞低溫治療9小時出現，即停亞低溫治療，治療24小時死亡)。對照組發生1例腎功能衰竭(入院后表現為無尿，72小時后仍無尿，放棄治療死亡)，2例出現肺出血(入院時即發生，均治療好轉)。亞低溫組嚴重不良反應發生率為8.00%(2/25)，對照組為12.00%(3/25)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.222，P=0.637)。

2.2.2一般不良反應

在一般不良反應中，輕度心律失常亞低溫組發生6例，其中心率低于<80次/分鐘5例(直腸溫度低于34.5℃出現，上調直腸溫度至35℃均好轉)，偶發早博1例，對照組發生偶發早博2例，亞低溫組輕度心律失常率高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；亞低溫組腎功能異常、肝功能異常發生率均高于對照組，差異均無統計學意義(均P>0.05)；亞低溫組血小板減少發生率高于對照組，血糖異常發生率低于對照組，兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組一般不良反應比較結果[n(%)]

注：★為Fisher’s精確概率法。

2.3新生兒神經行為評分

新生兒出生后7天時亞低溫組NBNA值與對照組比較差異無統計學意義(P<0.05)；出生后14天、28天時亞低溫組NBNA值均高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表3。

Table 3 Comparison of NBNA values between two groups of HIE infants in different postnatal ±S)

2.4動態腦電圖情況

完成亞低溫治療(達到72小時)患兒18例(死亡2例、放棄治療5例)中，AEEG輕度異常9例、中度異常7例、重度異常2例；同期對照組20例(死亡1例、放棄治療4例)中AEEG輕度異常9例、中度異常8例、重度異常3例。對照組中、重度異常AEEG發生率為55.00%(11/20)，高于亞低溫組的50.00%(9/18)，差異無統計學意義(χ2=0.095，P=0.758)。

3討論

3.1亞低溫對缺氧缺血性腦病新生兒機械通氣率及死亡率的影響

亞低溫組機械通氣治療率高于對照組，但差異無統計學意義，提示亞低溫治療未增加HIE新生兒機械通氣率。亞低溫組死亡率(含放棄)占28.00%(7/25)，稍高于對照組死亡率(含放棄)20.00%(5/25)，原因可能與亞低溫組放棄治療率高于對照組且樣本量偏少有關。本研究HIE新生兒死亡率略低于國外報道的亞低溫組死亡率為24%～32%，對照組死亡率為26%～34%[8]，與國內研究的亞低溫組死亡率為17.9%，對照組死亡率為21.0%[9]相似。本資料中患兒主要死亡原因均為由于重度腦病、呼吸衰竭、腎功能衰竭和DIC，兩組患兒死亡率無統計學差異，提示亞低溫治療未增加HIE死亡率。

3.2頭部亞低溫治療缺氧缺血性腦病新生兒不良反應的影響

亞低溫治療對新生兒HIE具有多途徑和多靶點的神經保護作用，但是亞低溫治療也會對一些臟器器官產生不良影響，具有潛在的副作用。

本研究中亞低溫組出現1例休克合并腎功能衰竭，1例合并DIC。對照組發生1例腎功能衰竭，2例出現肺出血。本資料中，嚴重不良反應發生率亞低溫治療組為8.00%，對照組為12.00%，均高于文獻報道中亞低溫治療組占1.7%和對照組占2.0%[9]，可能與樣本量相對較小有關，而HIE患兒本身也可以出現多器官功能的損害。因此嚴重不良反應出現與原發病相關，而與亞低溫治療無明顯因果關聯。

本資料一般不良反應中，腎功能異常、肝功能異常、血小板減少和血糖異常發生率亞低溫組與對照組相似。本資料中亞低溫組血小板減少發生率低于文獻報道中亞低溫組血小板減少發生率為80%[10]。原因是對血小板減少癥定義不同，文獻中血小板減少是PLT<150×109/L，而本資料血小板減少是PLT<100×109/L。本資料中亞低溫組發生6例輕度心律失常(以竇性心動過緩為主)，明顯多于對照組2例，與文獻報道[5]類似。竇性心動過緩考慮與低溫對心臟傳導系統影響有關，但很少有低于70次/分鐘，本研究中臨床上僅需輕微復溫即可緩解竇性心動過緩，未出現需要治療的心律失常。Nestaas等[11]研究顯示，亞低溫治療未加重窒息新生兒心臟功能損傷，相反在復溫后心肌功能較非亞低溫治療組好轉。這些結果表明，只要做好亞低溫治療過程中的密切監護及必要的處理措施，頭部亞低溫治療無明顯的不良反應，且具有很好的安全性。

3.3亞低溫對缺氧缺血性腦病新生兒神經行為評分的影響

NBNA量表能夠早期發現新生兒腦功能異常，其敏感性強，特異性較高[7]。本資料顯示，兩組存活患兒在7天時NBNA評分均低于正常(正常為評分>36分)；14天時評分有所提高，亞低溫組評分高于對照組，28天時亞低溫組評分進一步提高，而對照組無明顯提高，差異均有統計學意義。說明亞低溫治療可能對新生兒HIE有一定的短期神經保護作用。

3.4亞低溫對缺氧缺血性腦病新生兒動態腦電圖的影響

早期腦電圖是判斷新生兒HIE損傷程度和預后的良好指標，采用長程動態EEG記錄顯示EEG背景對新生兒HIE預后的判斷有很好的預見價值[12]。AEEG可行床旁進行檢查，對評價新生兒HIE或新生兒窒息的急性期腦損傷程度比腦CT和MRI更方便，同時具有無創和可動態檢測等優點，通過對新生兒腦電圖波幅、連續性、頻率、對稱性、同步性、睡眠狀態和成熟度異常的分析可對預后進行判斷，其中典型的異常如電靜息、爆發抑制、癇樣波發放等對預后有高度的預見價值，在隨訪過程中持續EEG異常者預后不良。

臨床也常用振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)對HIE患兒進行腦功能檢測，但aEEG通常只記錄兩側頂區的電活動，由于其記錄部位局限，時間分辨率低，且缺少波形、頻率、節律等信息，aEEG對輕-中度背景異常的診斷不夠敏感，對驚厥發作或電發作不夠可靠，容易遺漏波幅較低、部位局限或持續時間短的發作，還有可能將某些偽差誤判為發作，因此本文選擇AEEG進行腦功能監測。本資料病例中存活患兒均顯示不同程度的背景活動異常。亞低溫組患兒中、重度的AEEG異常率低于對照組，盡管兩組差異無統計學意義，但結合NBNA評分仍說明亞低溫對HIE患兒具有腦保護作用。兩組HIE患兒AEEG差異無統計學意義可能與病例較少相關，因此將在以后的研究中增加病例數進一步觀察。

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[專業責任編輯： 周熙惠]

Clinical curative effect of head mild hypothermia treatment on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy

PAN Zhao-jun1, ZHOU Li2, GAO Zi-bo1, DING Su-fang1, HAN Liang-rong1, HU Jin-hui1

(1.NeonatalMedicalCenter,Huai’anMaternityandChildHealthcareHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversityMedicalAcademy,JiangsuHuai’an223002,China; 2.DepartmentofPediatrics,Huai’anHospitalAffiliatedtoXuzhouMedicalCollege,JiangsuHuai’an223002,China)

Objective To investigate the clinical curative effect of head mild hypothermia treatment on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE). Methods Totally 50 infants with moderate or severe neonatal (HIE) during July 2012 to June 2015 in Neonatal Medical Center of Huai’an Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Yangzhou University Medical Academy were randomly divided into mild hypothermia group and control group. The infants in mild hypothermia group were treated with mild hypothermia for 72 hours within 6 hours after birth, and their rectal temperature was maintained at 34.5℃ to 35.5℃. In the control group, the rectal temperature of was maintained at 36.5℃ to 37.5℃ under monitoring. The other supportive treatments were same in two groups. Adverse reactions, neonatal behavioral neurological assessment(NBNA) and ambulatory EEG were compared to evaluate the clinical curative effect of head mild hypothermia treatment on neonatal HIE. Results There was no significant difference in the cure rate of head mild hypothermia in neonatal HIE between mild hypothermia group and the control group (P=0.508). The incidence of adverse reactions of head mild hypothermia treatment in mild hypothermia group was similar to that in the control group, and there was no significant difference between two groups (bothP>0.05). According to the scores of NBNA in 7d, 14d and 28d after birth, the scores of mild hypothermia group were higher than those of control group at 14d and 28d after birth. There were significant statistics differences between two groups (tvalue was 2.085 and 2.136, respectively, bothP<0.05). After treatment for 72 hours, the incidence of moderate and severe abnormal dynamic EEG in the control group was higher than that in mild hypothermia group, and the difference was not statistically significant (P=0.758).Conclusion Head mild hypothermia therapy is safe and effective for moderate and severe neonatal HIE, and can protect the nerves in short term.

newborns; hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE); hypothermia; adverse reaction; neonatal behavioral neurological assessment (NBNA)

2016-05-30

潘兆軍(1977-)，男，副主任醫師，醫學碩士，主要從事新生兒危重癥的研究。

韓良榮，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.12.022

R722.1

A

1673-5293(2016)12-1494-04