低聚半乳糖的研究進(jìn)展

孫純，祝文興，劉新利

(齊魯工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院，濟(jì)南 250353)

低聚半乳糖的研究進(jìn)展

孫純，祝文興，劉新利*

(齊魯工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院，濟(jì)南 250353)

低聚半乳糖(GOS)是一種具有天然屬性的功能性低聚糖，因其具有的理化性質(zhì)及生理功能獨特，在食品、調(diào)味品、保健品、醫(yī)藥等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，市場前景非常廣闊。文章綜述了低聚半乳糖的生產(chǎn)工藝、分離純化方法以及應(yīng)用，最后對高純度的GOS的制備工藝進(jìn)行了展望。

低聚半乳糖(GOS)；功能性低聚糖；生產(chǎn)工藝；分離純化；應(yīng)用進(jìn)展

低聚半乳糖(Galactooligosaccharides，GOS)是一種新型的功能性物質(zhì)，是具有天然屬性的功能性低聚糖的一種，而且是母乳中的一種重要益生元[1]。在乳液中含量較高，其適口性、水溶性和穩(wěn)定性都較好，而且其進(jìn)入人體后可以使人體腸道中的益生菌尤其是雙歧桿菌增殖，同時也能抑制腐敗菌的生長。低聚半乳糖在調(diào)味品行業(yè)應(yīng)用廣泛，由于其特殊的理化性質(zhì)和功能，被廣泛添加到飲料、乳制品和烘焙食品中，既能調(diào)節(jié)食物的風(fēng)味，又能起到營養(yǎng)益生的作用。腸道中的益生菌利用低聚半乳糖增殖的同時還能產(chǎn)生大量胞外多糖。胞外多糖不僅有抗腫瘤活性、免疫活性，還能促進(jìn)益生菌在腸道內(nèi)長期定植。從而具有降低血清中總膽固醇濃度、改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝和促進(jìn)礦物質(zhì)吸收等各種功效，對阿爾茲海默病、糖尿病、帕金森氏病、抑郁癥和肥胖等疾病，都有預(yù)防和治療的作用。由于低聚半乳糖擁有的功能性，其成為現(xiàn)代開發(fā)應(yīng)用的研究熱點。本文主要從低聚半乳糖的制備工藝、分離純化及應(yīng)用現(xiàn)狀方面進(jìn)行了整理綜述，并展望了其重點的研究方向，為GOS的大量廣泛應(yīng)用提供支持。

1 生產(chǎn)技術(shù)方面的進(jìn)展

GOS的制備方法有5種：(1)自然提取法：從自然界物質(zhì)中提取低聚半乳糖的成本高、產(chǎn)量少且分離困難；(2)酸水解多糖法：轉(zhuǎn)化率低，提純困難；(3)化學(xué)合成法：毒性大，污染嚴(yán)重；(4)發(fā)酵法：工藝研究少，分離提純困難；(5)酶法合成：成本相對較低，是目前應(yīng)用最廣的制備方法[2]。酶法合成的基本生產(chǎn)原理是用乳糖為主要原料，通過利用β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)進(jìn)行轉(zhuǎn)糖苷作用來獲得。但是近幾年來，人們通過研究優(yōu)化生產(chǎn)途徑的各個環(huán)節(jié)，比如β-半乳糖苷酶的固定化研究，得到了更多更高效的生產(chǎn)途徑來生產(chǎn)低聚半乳糖。

1.1 產(chǎn)酶菌種的選育

β-半乳糖苷酶是生產(chǎn)低聚半乳糖的關(guān)鍵酶，其主要來源于自然界中的動物(乳汁)、植物(蘋果等)和微生物(酵母、霉菌等)。工業(yè)生產(chǎn)中的β-半乳糖苷酶大部分從微生物中提取。菌種選育成為工程研究的熱點。

王欣等[3]在2015年用人工底物鄰硝基苯酚-β-D-半乳糖苷(ONPG)為篩選標(biāo)記，從耐有機溶劑微生物菌庫中，篩選出具有較高水解活性的β-半乳糖苷酶產(chǎn)生菌，再以乳糖為底物考察菌株低聚半乳糖的合成性能，篩選得到1株產(chǎn)β-半乳糖苷酶的Erwinia billingiae WX1。根據(jù)GenBank 中相同屬種的基因組序列推測β-半乳糖苷酶基因，克隆得到β-半乳糖苷酶基因gal，同時在大腸桿菌中實現(xiàn)了β-半乳糖苷酶的克隆表達(dá)。2016年李美玲等[4]通過對環(huán)狀芽孢桿菌B.circulansSK28.003的發(fā)酵獲得 β-半乳糖苷酶酶液，經(jīng)過濃縮、鹽析沉淀和低溫冷凍干燥，制備酶粉。 利用β-半乳糖苷酶的轉(zhuǎn)糖苷功能催化乳糖合成低聚半乳糖，采用單因素和正交試驗優(yōu)化，通過高效液相色譜法檢測，以GOS產(chǎn)率為評價指標(biāo)，確定最佳合成條件：乳糖起始質(zhì)量濃度為50 g/dL，加酶量為6 U/g，反應(yīng)溫度為60 ℃，pH為7.5。在此條件下反應(yīng)12 h，GOS產(chǎn)率可達(dá)45.5%。

1.2 β-半乳糖苷酶的固定化

固定化酶因為具有重復(fù)利用率高、熱穩(wěn)定性好等優(yōu)點，被廣泛研究利用。近年來，有關(guān)β-半乳糖苷酶的固定化研究也時有報道。

2014年張豐華等[5]對β-半乳糖苷酶固定化材料進(jìn)行比較研究，得出氨基載體固定化酶的熱穩(wěn)定性明顯高于游離酶及環(huán)氧基載體固定化酶；在其重復(fù)使用20次后，酶的活力仍保持在60%以上。以300 g/L的乳糖為起始濃度,利用該氨基載體固定化酶生產(chǎn)低聚半乳糖,得到的最大產(chǎn)量為87 g/L。2015年費俊杰研究得出以離子交換樹脂I002為載體,通過先吸附后交聯(lián)的方法固定β-半乳糖苷酶，加酶量為51.8 U(以1 g樹脂計),pH為6.5,溫度為25 ℃,吸附時間為12 h,戊二醛體積分?jǐn)?shù)是4%,交聯(lián)溫度是40 ℃,時間是6 h時,固定化效果最好。獲得的固定化酶活可達(dá)16.2 U，固定酶回收率為39.1%,得到低聚半乳糖(GOS)的產(chǎn)率為24.2%。2016年劉鑫龍等[6]研究了以殼聚糖吸附與戊二醛交聯(lián)固定化的半乳糖苷酶為催化劑，來合成低聚半乳糖的過程，并對其反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。實驗結(jié)果表明：最佳的反應(yīng)條件為以質(zhì)量濃度50%的乳糖為底物，溶液pH值為6.5，反應(yīng)溫度是40 ℃，向體系中加入2 mmol/L的Mg2+，640 g/L的酶用量，反應(yīng)4 h后，低聚半乳糖的產(chǎn)率為71.5%。在重復(fù)使用7次后，催化得到的GOS產(chǎn)率仍為64.9%，展現(xiàn)了良好的穩(wěn)定性。

1.3 生產(chǎn)工藝條件優(yōu)化

在工業(yè)化生產(chǎn)低聚半乳糖成為一個研究熱點后，有大量研究人員對低聚半乳糖生產(chǎn)過程中的一些工藝條件進(jìn)行了充分的優(yōu)化，使低聚半乳糖的生產(chǎn)工藝更加高效和低成本。

2015年刑肖肖等[7]對生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化得出制備低聚半乳糖的最佳工藝條件為37 ℃、pH 8.0，K+0.08 mol/L、初始乳糖質(zhì)量濃度500 g/L、反應(yīng)時間5 h、加酶量10 μL/g乳糖，在此條件下低聚半乳糖的生成質(zhì)量濃度達(dá)到94.74 g/L。2016年付文佳等[8]又得出β-半乳糖苷酶合成低聚半乳糖的最佳反應(yīng)條件為底物(乳糖)濃度50%、加酶量40 U/g、pH 7.5、50 ℃，在以上條件下反應(yīng)2 h，低聚半乳糖產(chǎn)率為23.4%。

1.4 新型生產(chǎn)技術(shù)的研發(fā)

部分研究員不局限于現(xiàn)在已有的生產(chǎn)技術(shù)，通過大量調(diào)研和實驗得出了一些新型的生產(chǎn)工藝，為低聚半乳糖的規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)提供了更多的選擇。

2016年浙江工業(yè)大學(xué)魏春等[9]以乳糖為底物，利用含β-半乳糖苷酶的植物乳桿菌透性化細(xì)胞催化生產(chǎn)低聚半乳糖。在5 L的發(fā)酵罐中進(jìn)行了厭氧發(fā)酵，將收獲的植物乳桿菌菌體全部用于透性化全細(xì)胞催化生產(chǎn)GOS的研究。得到在乳糖質(zhì)量濃度為400 g/L，初始pH為7.0，溫度為50 ℃及反應(yīng)進(jìn)行10 h的條件下，GOS產(chǎn)量達(dá)到最大值32%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。專利CN200810157830.X研發(fā)出了一種用重組釀酒酵母來生產(chǎn)低聚半乳糖的工藝，首先構(gòu)建出β-半乳糖苷酶酵母的表面展示載體，然后將β-半乳糖苷酶展示在釀酒酵母的細(xì)胞表面，最后循環(huán)利用該重組酵母來發(fā)酵乳糖從而生產(chǎn)低聚半乳糖[10]。

2 純化分離技術(shù)的進(jìn)展

通過酶法生產(chǎn)的低聚半乳糖成分復(fù)雜，其中含有許多沒有被酶催化反應(yīng)的葡萄糖、乳糖等非有效成分。這樣造成所生產(chǎn)的低聚半乳糖純度不高，降低了它的功能，使其利用率低。因此，需要通過一些手段將其純化分離，從而擴(kuò)大它的應(yīng)用范圍[11]。現(xiàn)在已有的分離純化手段主要是色譜柱分離法、膜分離法、生物法和酶法等[12]。

2.1 色譜柱分離法

色譜柱分離法的原理是待分離物各組分對固定相和流動相間的結(jié)合力不同，從而達(dá)到分離效果。結(jié)合力強的流出得慢，結(jié)合力弱的流出得快。色譜柱分離法的優(yōu)點是可以連續(xù)循環(huán)操作，吸附劑可以重復(fù)使用，但是這種方式分離效率較低，且前期操作復(fù)雜[13]。2009年馮詠梅等[14]用葡聚糖凝膠柱Sephadex G-25對低聚半乳糖粗品進(jìn)行了純化分離，實驗得出：利用此凝膠柱一次上柱可以使GOS純度達(dá)到85.03%，經(jīng)過二次上柱后，GOS純度可達(dá)到89.39%。

2.2 膜分離法

膜分離法的基本原理是通過膜的孔徑控制分子的流出，分子大的被滯留膜內(nèi)，分子小的流出，由此達(dá)到分離純化的目的。優(yōu)點是分離效果好，不影響酶的活性。缺點是膜容易受到污染而且分子量相近的物質(zhì)難以分離[15]。Goulas A K等[16]將低聚半乳糖混合物先后通過NF-CA-50(25 ℃)和DS-5-DL(60 ℃)膜，GOS純度可達(dá)98%。Feng Y M等[17]用NF-3膜(截留相對分子質(zhì)量800～1000 u的物質(zhì))對低聚半乳糖粗品進(jìn)行純化分離，GOS純度提高了大約1.5倍。

2.3 生物法和酶法

生物法是利用微生物發(fā)酵的方式去除掉混合物中的雜糖，比如利用酵母和乳酸菌就可以去除葡萄糖、乳糖[18]。缺點是操作耗時較長且操作復(fù)雜，并會帶入其他物質(zhì)，難以去除[19]。酶法是加入各種專一酶，通過酶分解去除相應(yīng)雜糖。其缺點更加明顯，酶成本很高且加入量難以確定，而且隨著酶解反應(yīng)的發(fā)生，體系的pH會降低，從而影響酶的活性[20]，分離效果差[21]。生物法和酶法應(yīng)用較少，近年來對這兩種方法的報道也較少出現(xiàn)。

2.4 新型純化技術(shù)

2016年李良玉等[22]采用低聚半乳糖粗品為原料，用自制的模擬移動色譜(SMB)和順序式模擬移動色譜(SSMB)設(shè)備分別純化原料。最佳技術(shù)參數(shù)：進(jìn)料折光60%，柱溫60 ℃，進(jìn)料量467 mL/h，進(jìn)水量722.4 mL/h。在此條件下低聚半乳糖的純度為95.1%。

3 應(yīng)用方面的進(jìn)展

隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，人們對物質(zhì)進(jìn)行不斷研究和開發(fā)，使得食品中一些有益成分被報道出來并大量生產(chǎn)供人們生活需要，滿足了人們的營養(yǎng)需求。其中就包括存在于母乳中的低聚半乳糖，據(jù)研究表明低聚半乳糖可以促進(jìn)腸黏膜修復(fù)[23]，促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌等有益菌的生長定殖，提高人體免疫力[24]，促進(jìn)嬰幼兒生長發(fā)育[25，26]，降低膽固醇及抑制骨質(zhì)疏松[27]等各種功能。因為低聚半乳糖具有的這些功能，使其對一些疾病都有一定的預(yù)防和治療作用，比如肥胖癥、阿爾茲海默病、糖尿病、帕金森氏病、抑郁癥等，近年來也有很多相關(guān)的報道。因此，低聚半乳糖在食品、保健品、藥品方面都有較大應(yīng)用。

3.1 食品方面的應(yīng)用

由于低聚半乳糖的理化性質(zhì)及生理功能特殊，被廣泛應(yīng)用于調(diào)味品行業(yè)，比如飲料、糖果、烘焙食品、果醬、奶粉以及寵物食品等方面。在乳制品中添加GOS是因為其溶解性好，而且被稱為是雙歧桿菌的生長因子，使生產(chǎn)出的奶粉等與母乳更加相似，保證喂食奶粉的嬰幼兒腸道菌群環(huán)境和食用母乳的嬰幼兒腸道菌群環(huán)境相同，從而促進(jìn)嬰幼兒的生長發(fā)育。而且還能解決部分患有乳糖不耐癥的人的營養(yǎng)需求。將其添加到飲料中也是因為其溶解度高、穩(wěn)定性好、適口性好、低致齲齒性并且GOS的功能性也不會遭到破壞。將它添加到酸奶中還有一個重要因素是GOS不會被乳酸菌破壞掉，仍能發(fā)揮它的功能。在烘焙食品中添加GOS是因為其耐熱性和穩(wěn)定性都很好，不會在高溫烘焙的情況下受到破壞。低聚半乳糖在調(diào)味品行業(yè)的廣泛應(yīng)用，促進(jìn)了整個功能性多糖行業(yè)的發(fā)展。

3.2 保健品方面的應(yīng)用

隨著人們生活水平的提高和知識的增長，人們越來越不滿足于僅從食物中來獲取營養(yǎng)因子。所以保健品的出現(xiàn)滿足了人們的需求，保健品是某種或多種營養(yǎng)因子的聚合體。它純度高，含量大，僅吃一片就能滿足一整天的需求量，正是由于這些特點，所以被人們廣泛使用。由于GOS具有的功能性較多，被稱為功能性低聚糖的一種，被廣泛生產(chǎn)成各種保健品，用于增強人的免疫力等。

3.3 藥學(xué)方面的應(yīng)用

GOS具有的生理功能對一些疾病都有預(yù)防和治療作用，因此在醫(yī)藥方面也有應(yīng)用。低聚半乳糖可被腸道中的有益菌利用，同時再利用碳水化合物產(chǎn)生一些短鏈脂肪酸，通過抑制肝中的膽固醇合成從而使血清中的膽固醇重新分布到肝臟中，因此起到降低膽固醇的作用。2015年辛躍強等[28]研究發(fā)現(xiàn)低聚半乳糖能促進(jìn)植物乳桿菌和雙歧桿菌產(chǎn)生更多胞外多糖，胞外多糖不僅有抗腫瘤活性、免疫活性，還能促進(jìn)益生菌在腸道內(nèi)長期定植。由于很多國外報道腸道菌群環(huán)境的改變可能導(dǎo)致很多疾病的發(fā)生，比如阿爾茲海默病、帕金森氏病、抑郁癥、肥胖癥等，因此能調(diào)節(jié)腸道菌群的低聚半乳糖越來越受到關(guān)注[29，30]。

4 結(jié)語與展望

正常人體的腸道中定殖著種類數(shù)千、數(shù)量十分龐大的一個機構(gòu)復(fù)雜的菌群集體，它們的工作井然有序。其對人體具有多種作用，比如免疫、營養(yǎng)和生物拮抗等。近年來，由于濫用抗生素、人們精神壓力過大和環(huán)境變化等原因，導(dǎo)致腸道菌群失衡，成為影響公眾健康的頭號威脅。多年來，諸多報道已證實腸道菌群的變化與人體健康息息相關(guān)。帕金森氏病、抑郁癥、阿爾茲海默病和糖尿病等疾病的發(fā)生都與腸道菌群的變化直接相關(guān)。低聚半乳糖在調(diào)味品行業(yè)的廣泛應(yīng)用，既能達(dá)到食品的營養(yǎng)性和口感，又是低聚半乳糖發(fā)展的重要方向。在調(diào)味品方面的應(yīng)用還需要進(jìn)行大量研究，通過在食物中添加低聚半乳糖來達(dá)到預(yù)防和治療一些疾病，是人們更愿意接受的方式。因此為了解決這些問題，應(yīng)該大力提高我國低聚半乳糖產(chǎn)品的市場占有率，生產(chǎn)出更高質(zhì)量、更低成本的GOS是我們目前急需解決的重要課題。雖然已有很多研究得到較好的生產(chǎn)工藝，但是采用現(xiàn)代生物技術(shù)提高生產(chǎn)工藝水平仍是我們進(jìn)一步研究開發(fā)的關(guān)鍵問題。

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ResearchProgressonGalactooligosaccharides

SUN Chun，ZHU Wen-xing，LIU Xin-li*

(College of Biological Engineering, Qilu University of Technology, Ji'nan 250353, China)

As a kind of natural attributed functional oligosaccharide, galactooligosaccharides (GOS) have unique physical and chemical properties and physiological functions, and they are widely applied in food,condiment,health-care products, medicine and other fields, which has broad market prospect.The preparation process,separation and purification methods of GOS and application progress are summarized. Finally, the preparation process of high-purity GOS is prospected.

galactooligosaccharides(GOS);functional oligosaccharide;production process;separation and purification;application progress

TS201.4

A

10.3969/j.issn.1000-9973.2017.11.038

1000-9973(2017)11-0170-05

2017-05-27 *通訊作者

國家自然科學(xué)基金資助項目(21272139)；國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863)(2006AA09Z415)；山東省科技發(fā)展計劃(2012GSF12107)

孫純(1991-)，女，碩士，研究方向：生物制藥；

劉新利(1971-)，男，教授，博士，研究方向：微生物。