抗生素濫用的全球衛生倫理反思

黃媛媛，叢亞麗

(北京大學醫學人文研究院，北京 100191，huangyyemail@163.com)

抗生素濫用的全球衛生倫理反思

黃媛媛，叢亞麗*

(北京大學醫學人文研究院，北京 100191，huangyyemail@163.com)

不明確的診斷，人們對抗生素的認識不足，農業中抗菌劑的不恰當使用等都是加速抗生素耐藥性(AMR)的主因。目前，AMR的主要應對策略主要局限于技術性手段而缺少倫理考量,相關的倫理問題主要體現為個人健康與公共健康利益、農業發展與人類健康利益之間的沖突，以及分配正義與代際正義等。對這些問題的認識與解決都需要基于道德理論做出價值判斷，進而形成有效且合理的抗生素管理方案，這將有利于從根本上解決AMR問題。

抗生素；濫用；全球衛生；倫理反思

抗生素的發明是20世紀最大的醫療成就之一，現代醫療的宏偉大廈建立在抗生素治療有效性的基礎上，但是這一基礎并不牢靠，如果抗生素失去效用，人類在過去幾十年所取得的醫療成就將會面臨威脅[1]。如今，抗生素耐藥性(Antimicrobial Resistance，AMR)在世界范圍內已經達到相當危險的程度，如果人們不做出改變，21世紀可能會看到這一醫學發展進程的逆轉。

1 全球范圍內AMR的嚴峻形勢

19世紀30年代至60年代是抗生素發展的黃金階段，在那之后，當舊的抗生素產生耐藥而需要研發新的抗生素時，人們常常失敗了，持久的投入，代價高昂的失敗，以及較短的使用期限，使得藥品行業的科學家們將焦點轉向那些可長期使用的，用于非感染性疾病的藥物[2],相比抗菌藥物的研發，越來越多的藥廠將資金投向更能盈利的慢性病藥物研發上[3]。在過去二十年,新的抗菌藥物嚴重缺乏，特別是對抗多抗性的革蘭陰性菌的抗菌劑，這種感染引起的疾病已經變得越來越難治[4]。由于AMR的發展，一些曾經可以治愈的疾病再次出現，兩個廣為人知的例子是肺結核和由于抗藥性金黃色葡萄球菌導致的敗血癥；在呼吸道感染疾病中，特別是在肺炎鏈球菌中，AMR使得抗生素的可用范圍持續縮減[5]。與此同時，抗生素仍然在被不恰當地使用[1]。一項英國政府的報告顯示，如果繼續保持現狀不加改變，到2050年，因抗生素耐藥將導致3億人死亡(平均每年1000萬人)，估計全部的財產損失高達100萬億美元[6]。

2 全球范圍內抗生素濫用原因及應對策略

2.1 原因

2.1.1 診斷不明確。

盡管有大量的指南呼吁抗生素不能用于病毒感染，細菌感染的診斷仍然是一個挑戰，很難分辨病人是否處在預后不良的風險中[5]。目前的醫療技術無法幫助醫生在短時間內確定病人的細菌感染類型，醫生由于缺乏自信與確定性而將抗生素處方作為一個應對策略，從而降低感染的風險[3,7,8]。

2.1.2 人們對抗生素的認識不足。

2015年世界衛生組織的一項調查發現，人們對AMR原因及嚴重性的認識仍然很缺乏。例如，相當多的人不知道抗生素對病毒無效，且不了解如何科學服用抗生素[9]。2009年美國的一項調查，以及2012年巴西的一項調查，均發現人們對抗生素的認識普遍不足[10,11]。與此同時，醫生更加愿意滿足病人對抗生素的要求[7,12]。

2.1.3 農用抗菌劑的不恰當使用。

在世界范圍內，抗生素在動物飼養中作為生長促進劑的現象非常普遍，這加劇了耐藥菌的發展。例如，在美國，政府機構及相關組織建議限制抗生素在牲畜業中的使用，但是卻沒有實質的行動[13]。

2.1.4 地方性因素。

除了上述全球范圍內不同國家所共同面臨的主要因素之外，抗生素濫用的其他主要原因則存在地方性差異。例如，在我國，制藥公司不正當營銷誘導醫生使用更多的抗生素處方[14]；很多低收入國家沒有充分的AMR監測，從而妨礙了政策制定者們對AMR嚴重性的認識[15]。

2.2 策略

2.2.1 法律法規及管理政策。

2011年英國出臺規定，醫生不得給患有感冒、咳嗽、扁桃體發炎、咽喉痛等癥的病人開具抗菌藥物處方，對此類只要適當休息和調節生活規律就可以依靠自身免疫機制治愈的疾病，采取禁止性的規定控制抗菌藥物的使用；美國FDA利用加強專利保護、優化審批程序等手段，鼓勵藥企和研究部門對抗菌藥物的研發。FDA在保健從業者和公眾中發起了遏制抗菌劑藥物耐藥的運動，其重要舉措是對藥品的跟蹤和監督[16]；相關的管理措施還包括病人只能憑借醫生開的處方才能在藥店購買抗生素的規定，以及抗生素劑量的建議[11]。

2.2.2 科學研究與合作。

一些大學研究者及生物技術公司正在致力于研發藥品、疫苗及替代療法。遺傳學，基因組學以及計算機科學技術將會改變診斷感染及新型耐藥菌的方式，進而有利于抗生素的合理使用[6,11]。

2.2.3 公共衛生監測與數據支持。

對AMR的有效應對迫切需要監測不同地區抗生素使用情況，醫療與農業中抗生素耐藥的程度，在這一過程中，開發專用的軟件對于數據的錄入、分析和解釋將非常必要[15]。此外，國際流行病監測試圖在不同地區鑒別突發的超級細菌，并積極采取措施減少公共環境中的急性感染進而減少抗生素的使用[11]。

2.2.4 國際合作。

加強國際政府與非政府組織之間的合作[17]，例如，世界衛生組織提出在194個國家之間達成一項解決AMR問題的全球行動計劃[6]。此外，保健情報基金會(Health Impact Fund，HIF)是一個針對全球藥品研發與分配的創新融資機制，目的是將成功的藥品研發與藥品的市場價格相分離。其任務包括為藥企提供保護激勵，補償那些追求抗生素社會價值而非經濟利益的藥企，協調公司之間的活動從而最小化對環境的污染，控制感染和發展疫苗，延長專利期，獎勵現場即時診斷等[1]。

2.2.5 宣傳與教育。

提高人們對AMR的認識，幫助人們合理地使用抗生素[3]，宣傳預防感染簡便有效的措施，例如接觸感染病人后要洗手[11]。

3 全球范圍內抗生素濫用問題中的倫理反思

40年前，科學家們和制藥行業的代表們認為科技的進步和新藥的發展將會克服抗生素耐藥的問題，然而，從那之后，僅有三類新型抗生素被研發。時至今日，很多應對這一問題的方案仍然局限于抗菌劑的研發上，事實上，這些方式并不能從根本上解決抗生素耐藥的問題[18]。生物的、行為的、經濟的、環境的以及社會的因素都會導致AMR的產生，目前有關抗生素管理的指南都將焦點放在技術性的考量上而忽略了道德考量，事實上，抗生素管理方案常常會面臨道德困境而需要做出價值判斷[4]。

3.1 個人健康與公共健康

美國在一項針對社區獲得性肺炎門診病人抗生素處方的研究發現，醫生更加偏好使用那些更新的抗生素，AMR在7個主要考慮要素中被排在最后一位[19]。醫生似乎希望去治療個體的，而不是考慮公共健康問題，醫生遵循的臨床倫理要求將病人的利益放在首位，而非公共衛生倫理所追求的群體健康利益。盡管公共健康問題也應該作為醫生抗生素處方的重要考慮因素，然而，在兩者之間做出權衡可能并不容易?？股啬退幨嵌喾矫娴?，涉及宿主、病原體和抗生素的交互作用，因耐藥繁殖而變得復雜，不同的抗生素在誘發耐藥問題上存在差異，因此，并不確定在確保有效的臨床治療與控制耐藥之間的平衡點在哪里[5]。在減少對病人的抗生素使用之后，很少有研究繼續跟蹤這些病人的治療結果，有一些證據表明限制抗生素的使用帶來的不良后果，例如減少抗生素處方與呼吸道感染死亡率的增加存在一定的關系[20]。對抗生素管理有效且廣泛的呼吁不可避免地導致超越僅僅避免濫用的限制，如果眼前的抗生素治療預期獲益被認為不夠大，醫生就需要讓病人承擔更高的并發癥風險，更長的疾病周期與更高的死亡風險[4]，這在倫理上是難以被接受的。只要還沒有提供足夠清晰的指南，醫生在每天的醫療實踐中就必然會面臨這樣一種道德困境[21]，此外，在同一個醫療體系中，一個醫生可能把限制抗生素處方的政策放在首位，另外一個醫生則可能完全忽視它，這種不一致性本身也會削弱醫療的公平和公正性[5]。

病人都有一個獲得最佳治療的期待，出于AMR考慮的次優治療可能使病人面臨微小獲益甚至不良后果的風險，然而，大多數病人可能沒有意識到這一問題，一旦他們意識到，是否會削弱他們對醫生的信任？當病人沒有得到最佳治療，是否應該經過他們的知情同意？在醫生面臨兩難的選擇中，尊重病人自主性的原則可能沒有被放在合適的位置[5]。此外，抗生素處方中的道德困境也是公共衛生領域中的經典問題，即病人、醫生和企業的利益與公共健康利益之間的沖突[18]。

3.2 人類健康與農業發展

全世界有一半以上的抗生素用于非人類，而針對AMR的倫理探討卻不成比例地集中在人類的抗生素使用上，實際上，在農業和養殖業的問題上存在大量的倫理問題。對相關問題的考慮將有利于我們了解，當政策發生改變，會對哪些人群產生不利影響，進而考慮應該給予這類人群以什么樣的補償[4]。從全球范圍來看，一方面，抗生素的使用是生產出便宜且豐富的肉類食品的必要條件，否則，肉類價格將會顯著上漲，這將削弱發展中國家養活人口的能力；另一方面，畜牧業中使用抗生素又會加劇耐藥菌的產生，從而影響人類的健康。如何在不影響農業發展及人們消費需求的基礎上減少抗生素的使用[22]。此外，農業倫理體現出公共衛生與商業價值之間的沖突，在過去幾十年間，伴隨著工廠化養殖的出現，兩者之間的沖突更為明顯，一方面是利潤和效率，另一方面是社會公平與可持續發展[13]。農業政策的主要目標不應該是國家糧食生產經濟效益最大化，農民在種植與飼養的成本-效益考量中，沒有將他們的行為所帶來的社會代價考慮其中，包括環境污染和對AMR的影響，而這些代價卻需要由整個人類來承擔[23]。

3.3 全球分配正義

AMR對不同國家產生的影響不同，相比發達國家，耐藥菌感染帶來的威脅在貧困國家更為嚴重。耐藥菌對一些疾病，例如肺結核、瘧疾以及HIV治療的影響，嚴重地影響了那些感染率更高而收入更低的國家，例如瘧疾高發的印度、尼日利亞和印尼。如果瘧疾和HIV的耐藥問題沒被處理，非洲將會遭遇重大損失。傳染病的全球負擔分布極不均勻，低收入國家不成比例地受到AMR的影響[6]，與此同時，在很多低收入以及中等收入國家，人們能夠獲取的抗生素藥物并不充分。AMR引起了醫療資源公平分配兩難的問題，一方面，我們需要限制抗生素的使用，從而保證其效用；另一方面，我們需要確保一些醫療資源短缺地區的人們對抗生素的充分可獲取性。這涉及低收入國家可用藥品的質量保證，以及他們對那些新的，受到專利保護的抗菌藥物的可及性。從倫理上講，這引發了一個具有挑戰性的問題，即分配正義如何納入到有效性的權衡與考慮中。例如，當我們更公正地為提供抗生素，就會加快那些受專利保護的，更新的抗生素產生耐藥性，如果為此限制那些最需要這些藥物的人們獲得抗生素是合理的嗎？

除了更嚴重的感染性疾病負擔與更短缺的抗菌藥物之外，對于很多低收入國家，開發針對AMR的新的診斷工具，或者研發新的治療藥物，對他們來說太昂貴且難以實現，這一切都會進一步加劇這些國家的貧困，從而陷入惡性循環。為此，面對AMR，高收入國家應該承擔起更多的責任，例如，通過研發新的藥物和技術，加強監測和反饋體系，提供更高質量的抗菌藥物與診斷工具?？咕鷦┵Y源配置所涉及的倫理問題包括，抗生素的分配標準應該主要基于成本-效益分析的考慮，還是應該包括對需求、社會價值以及平等的考量？除了這些實質性的考慮之外，還存在一些程序性的問題，例如分配決定是否需要公眾參與與審議從而確保其被認為在道德上是合理的？此外，進一步的問題還包括，如何使得符合倫理的資源配置標準嵌入臨床實踐指南中從而被最好地實現[4]？

3.4 代際正義

我們當前的行動和政策會影響到微生物環境，即將到來的后抗生素時代意味著，如果細菌感染不能被有效治療，未來的人們將面臨巨大的風險。在以色列日常的醫療實踐中，為未來病人而保護抗生素的有效性，可以接受對當前病人潛在的、微小的傷害[24]。為了保護抗生素的有效性，適當增加病人的感染風險是被建議的，但是，為了未來并不確定的積極效應而讓當前的病人處于風險中是合理的嗎？AMR將當今人群與未來人群置于實質性的傷害、損失和死亡風險中，迫使我們做出一個個體與集體犧牲的通常是那些千里之外的人們，以及還沒有存在的未來的人類子孫，我們能否為了使得未來與未知的病人獲益而增加眼前與已知的病人所面臨的風險？我們是否能夠在沒有獲得病人同意的情況下這樣去做？這就引起了關于團結、自由、互惠、公平以及共同善的倫理價值問題[4]。

目前，從全球范圍看，對AMR的倫理研究并不多，且都不夠深入，在國內這類研究則幾乎沒有。AMR不只關乎醫療技術上的問題，還涉及很多倫理問題，因此并不能僅僅通過技術手段從根本上解決。有效且合理的抗生素管理模式必須妥善處理不同利益相關者之間的關系，謹慎恰當地權衡相互沖突的價值追求，因此，對AMR的倫理探討與研究將非常必要。

(致謝：特別感謝來自烏特勒支大學的研究生Susanne Baars，在北京大學醫學部交流期間，她非常關注AMR，認為在中國從倫理學角度探討AMR很有必要。在她的發起下，我們開始了相關研究，其中，在前期課題資料收集與研究方案設計上，她做了大量工作，并為我們提供了很多寶貴建議。)

[1] Outterson, K., Pogge, T. ,Hollis, A.Combating Antibiotic Resistance Through The Health Impact Fund [EB/OL]. (2011-06-22)[2016-10-20].https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=1866768.

[2] Nathan, C.,Cars, O. Antibiotic Resistance-Problems, Progress, and Prospects[J]. The New England Journal of Medicine, 2014, 371(19):1761-1763.

[3] Yewale V N. Mission:Avoid Antibiotic Abuse[J]. Indian Academy of Pediatrics, 2014,51(10):773.

[4] Littmann J, Viens A M. The Ethical Significance of Antimicrobial Resistance[J]. Public Health Ethics, 2015, 8(3):209-224.

[5] Garau J. Impact of Antibiotic Restrictions: The Ethical Perspective [J]. Clinical Microbiology and Infection, 2006,12(S5):16-24.

[6] O′Neill, J. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations [Z].2014.

[7] Petursson P. GPs′ Reasons For "Non-pharmacological" Prescribing of Antibiotics. A Phenomenological Study[J]. Scandinavian Journal of Primary Health Care,2005,23(2):120-125.

[8] Dar-Odeh N, Abu-Hammad O, Al-Omiri M, et al. Antibiotic Prescribing Practices by Dentists: A Review[J]. Therapeutics and Clinical Risk Management,2010,6:301-306.

[9] World Health Organization. Antibiotic Resistance: Multi-country Public Awareness Survey [Z]. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/194460/1/9789241509817_eng.pdf?ua=1.

[10] Edgar T, Boyd SD, Palamé MJ. Sustainability For Behaviour Change in The Fight Against Antibiotic Resistance: A Social Marketing Framework[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2009,2008,63(2):230-237.

[11] Weckx Luc. Antibiotics: From Use to Abuse[J]. Brazilian Journal of Otorhinolaryngology,2012,78(2):2.

[12] Schwartz B, Mainous AG 3rd, Marcy SM. Why Do Physicians Prescribe Antibiotics For Children With Upper Respiratory Tract Infections? [J].JAMA,1998,279(11):881-882.

[13] Duckenfield J. Antibiotic Resistance Due to Modern Agricultural Practices: An Ethical Perspective [J]. Journal of Agricultural and Environmental Ethics, 2013,26(2):333-350.

[14] Currie J, Lin W, Meng J. Addressing Antibiotic Abuse in China: An Experimental Audit Study [J]. Journal of Development Economics， 2014,110:39-51.

[15] Evidence For Action on Antimicrobial Resistance[EB/OL]. https://wellcome.ac.uk/sites/default/files/evidence-for-action-on-antimicrobial-resistance-wellcome-sep16.pdf.

[16] 皇甫冰. 對抗生素濫用問題的立法研究[D].重慶:西南政法大學,2012.

[17] UK Five Year Antimicrobial Resistance Strategy 2013 to 2018[Z]. https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/244058/20130902_UK_5_year_AMR_strategy.pdf.

[18] Aiello AE, King NB, Foxman B. Ethical Conflicts in Public Health Research and Practice: Antimicrobial Resistance and the Ethics of Drug Development[J]. American Journal of Public Health, 2006,96(11):1910-1914.

[19] Metlay JP, Shea JA, Crossette LB,et al. Tensions in Antibiotic Prescribing: Pitting Social Concerns Against The Interests of Individual Patients[J]. Journal of General Internal Medicine, 2002,17(2):87-94.

[20] Price DB, Honeybourne D, Little P,et al. Community-acquired Pneumonia Mortality: A Potential Link to Antibiotic Prescribing Trends in General Practice[J].Respiratory Medicine,2004,98(1):17-24.

[21] Kollef MH, Micek ST. Rational Use of Antibiotics in The ICU: Balancing Stewardship And Clinical Outcomes[J]. JAMA, 2014,312(14):1403-1404.

[22] Rollin B. Ethics, Science, and Antimicrobial Resistance[J]. Journal of Agricultural & Environmental Ethics, 2001,14(1):29-37.

[23] Anomaly J. Harm to Others: The Social Cost of Antibiotics in Agriculture[J]. Journal of Agricultural and Environmental Ethics, 2009,22(5):423-435.

[24] Leibovici L, Paul M. Ethical Dilemmas in Antibiotic Treatment: Focus on The Elderly[J]. Clinical Microbiology Infection, 2015,21(1):27-29.

〔修回日期 2017-01-02〕

〔編 輯 曹歡歡〕

Global Health Ethical Reflection on Antibiotics Abuse

HUANGYuanyuan，CONGYali

(InstituteofMedicalHumanities,PekingUniversity,Beijing100191,China,E-mail:huangyyemail@163.com)

The ambiguous diagnosis, the public′s insufficient understanding of AMR and improper use of antibiotics in agriculture are the main reasons for accelerating antibiotic resistamce(AMR). At present, the main coping strategies are limited to technical means while lacking ethical consideration.The related ethical issues are, mainly, tensions of personal health interests and public health interests, the conflicts between agricultural development and human health benefits, the distributive justice, inter-generational justice. Understandings and addressing these issues rely on value judgments based on the moral theories. And then it will form an effective and reasonable antibiotic management solution which will help to deal with AMR fundamentally.

Antibiotics;Abuse;Global Health; Ethical Reflection

R-052

A

1001-8565(2017)04-0412-05

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.04.02

2016-12-11〕

*通信作者，E-mail: ethics@bjmu.edu.cn