肝型脂肪酸結合蛋白對糖尿病腎病早期診斷的研究進展

馬超超

肝型脂肪酸結合蛋白對糖尿病腎病早期診斷的研究進展

馬超超

作為脂肪酸結合蛋白家族的一員，肝型脂肪酸結合蛋白（liver fatty acid binding proteins，L-FABPs）可在肝臟、腎臟等組織細胞中表達。近來有研究表明，L-FABP與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。有研究指出，肝型脂肪酸結合蛋白可作為腎小管損傷的敏感指標。當腎小管受損早期時，L-FABP基因的表達上調，尿液中FABPs的含量也隨之增加，因此，FABPs有望成為糖尿病腎病早期診斷良好標志物。本文就肝型脂肪酸結合蛋白和糖尿病腎病的概述、L-FABPs檢測早期糖尿病腎病的原理以及肝型脂肪酸結合蛋白用于糖尿病腎病早期診斷的展望進行綜述。

糖尿病腎病；早期診斷；肝型脂肪酸結合蛋白

作為糖尿病最常見的并發(fā)癥，糖尿病腎病是目前導致糖尿病患者死亡的主要原因[1]。因此，尋找一個高特異性和靈敏性的檢測指標尤為重要。臨床上檢測糖尿病腎病的常用指標為尿微量白蛋白以及銅藍蛋白等，但是尿微量白蛋白和銅藍蛋白盡管靈敏性好，但是特異性不高[2]。相關研究指出L-FABP的表達在腎小管病變早期就發(fā)生明顯改變，且特異性強[3]，有望使其成為糖尿病腎病早期診斷的良好指標。

1 肝型脂肪酸結合蛋白和糖尿病腎病的概述

1.1 糖尿病腎病的概述

糖尿病腎病是最常見的微血管病變之一，是一種血管損害性腎小球病變，主要為糖尿病性腎小球硬化和血管損害。30%～40%的糖尿病患者會并發(fā)糖尿病腎病。美國和中國在糖尿病腎病占終末腎衰竭比例的對比中可見，美國達38%[4]，國內為5%并有上升趨勢[5]。由此可見，糖尿病腎病已經成為嚴重危害人類健康的慢性并發(fā)癥之一。

1.2 肝型脂肪酸結合蛋白的概述

Pérez-Sanz TM等人研究發(fā)現，可在哺乳動物的心肌、肝、腎臟等組織細胞中檢測到肝型脂肪酸結合蛋白（liver fatty acid binding proteins，FABPs）的表達[6]。而作為脂肪酸結合蛋白家族的成員之一的L-FABP主要分布在肝臟、腎臟等組織細胞中[7-8]。國內外研究表明，L-FABP在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。尿型L-FABP的表達水平和1型糖尿病患者的預后密切相關[9]；而在2型糖尿病中，尿中L-FABP與糖尿病性腎病的病程也密切相關[10]。L-FABP的生物學特性決定了他的功能和診斷價值。近幾年國內外相關研究表明，L-FABP具有五方面特點。一是可以和配體特異性結合[11]：L-FABP有兩個不同的結合位點，一個位于分子結構中心的主結合位點以及位于分子出口處的結合位點。二是參與脂肪酸轉運[12]：主要有三種方式：自由擴散；在CD36以及其他脂肪酸轉運蛋白參與下的脂肪酸轉運；脂肪酸的合成代謝。三是在細胞內進行信號轉導[13]：通過調節(jié)脂肪酸代謝的基因的轉錄活性從而調控脂肪酸的代謝。四是具有表達調控的特性[14]：PPAR-α可調節(jié)L-FABP的轉錄，從而影響L-FABP的表達。五是參與膽固醇代謝[15]：朱金玲等人通過小鼠試驗的研究表明L-FABP的基因表達的活性和膽固醇代謝密切相關。

2 L-FABP檢測早期糖尿病腎病的原理

2.1 L-FABP檢測早期糖尿病腎病的概述

腎小管間質損傷在糖尿病中起重要作用[16]。在機體處于正常生理狀態(tài)下，白蛋白可以和血中FFAs相結合形成一種脂蛋白，這種脂蛋白結構簡單，可經腎小球濾過，在近端腎小管處被上皮細胞重吸收，最終到達線粒體或過氧化酶并在其中進行β氧化供能。當腎臟發(fā)生損傷時，導致白蛋白和FFAs的結合能力顯著增強，相應透過腎小球濾過的結合脂蛋白增多，導致近端小管對于FFAs吸收超過其工作負荷[16]。在整個過程中，L-FABP扮演著保護因子的角色，其可與過剩的FFAs結合，起到防護腎損傷的作用。此過程中，腎臟L-FABP基因表達上調，其尿中L-FABP排泄量也隨之增加[16]。在早期的狀態(tài)下，腎小球損傷不可檢測（白蛋白排泄率不升高），但腎小管受影響的地方，尿L-FABP顯著升高[17]。

此外，研究表明，在腎小管間質損傷時，尿液排泄出的L-FABP可發(fā)生明顯改變，因此尿型L-FABP可作為腎小管間質損傷的生物化學標記物。相關研究分析表明，在糖尿病以及沒有腎小球損害或白蛋白尿發(fā)生的糖尿病案例中，尿型L-FABP的表達水平會升高[18]。故可以用L-FABP檢測早期糖尿病腎病的腎損害。

2.2 L-FABP與腎小管間質損害

近幾年國內外對L-FABP的研究不斷加深。研究發(fā)現L-FABP分子質量小，因此，當腎小管細胞發(fā)生損傷時以及細胞膜通透性發(fā)生改變時會快速滲出[19]。Holzscheiter L等人研究分析發(fā)現L-FABP在許多以腎小管損傷為特點的腎臟病早期表達水平升高[20]，是一種觀測早期腎臟損傷的良好指標。

Holzscheiter L等人在進行動物試驗和腎臟近端小管細胞培養(yǎng)中發(fā)現，脂肪酸的吸收增加引起細胞凋亡和腎小管間質細胞的損傷[20]。當出現大量蛋白尿時，出現腎小管間質細胞的游離脂肪酸的負荷超載，隨后在線粒體和溶酶體中進行氧化，使細胞的脂質氫過氧化物超負荷。這些帶有反應性氧自由基的分子破壞細胞膜后，與L-FABP 相結合，通過破壞的細胞膜進入到尿腔。有研究表明，尿L-FABP 水平可以反映近端小管的游離脂肪酸誘發(fā)的壓力，導致嚴重的腎小管間質損傷[21]。Yokoyama T等通過對L-FABP轉基因鼠模型的研究，表明尿型L-FABP水平和腎小管間質損傷程度呈正相關[22]。

2.3 L-FABP與早期糖尿病腎病

Panduru NM研究表明，在 DN早期會并行腎小管損害[23]。糖尿病腎病早期會出現包括腎臟肥大在內的一系列病理改變，在 DN早期，腎臟肥大等結構改變可以引起腎小管間質纖維化，嚴重會致使纖維化進展加速、加重。而腎小管病變中，L-FABP正是標記物之一。

Panduru NM研究表明當發(fā)生腎臟的急性損傷時，尿型 L-FABP表達水平也明顯增高[24]。在發(fā)生急性腎損傷后，作為內生抗氧化解毒物質，L-FABP可增強腎臟的抗氧化作用。在早期糖尿病腎病，高濃度和長時間的血糖作用可導致兩種現象：一是會導致微小血管的破壞，降低組織對氧的利用；二是可和許多蛋白質結合導致糖基化產物大量堆積的現象，從而加重缺氧的情況。在上述過程中，L-FABP作為一種抗氧化劑起到了重要的作用，因此當腎小管缺氧時，腎臟L-FABP基因的表達水平被上調，此外，尿型L-FABP的水平也相應增加，故此，L-FABP對于糖尿病腎病早診斷、早發(fā)現有著重要的價值，其表達水平和糖尿病腎病損害程度密切相關[25]。

3 肝型脂肪酸結合蛋白用于糖尿病腎病早期診斷的展望

雖然臨床研究表明L-FABP相比現有的臨床標記物的優(yōu)點不多，但是尿型L-FABP作為一種生物化學標記物，對于糖尿病腎病進展的預測具有重要的臨床意義[26]。一些臨床研究結果表明，尿型L-FABP在監(jiān)測貧血和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的作用。然而，包括尿型L-FABP在內的腎小管生物標記物存在著缺陷，不能預測糖尿病患者腎小球濾過濾的下降[27]。此外，尿型L-FABP對于早期糖尿病腎病的診斷或預測的效力是否高于尿白蛋白還有待進一步研究證實。因此，進一步大規(guī)模的多中心臨床研究對于確認尿L-FABP的臨床實用性有著重要的意義。此外，根據肝型脂肪酸結合蛋白特性及有關研究，其有望用于糖尿病腎病并發(fā)貧血和心血管疾病發(fā)生發(fā)展的檢測。

綜上所述，對于L-FABP在糖尿病腎病早期診斷中的研究具有重要的臨床意義，但是目前國內外對于L-FABP在糖尿病腎病早期診斷中價值以及L-FABP和糖尿病腎病的關系的研究相對有限。因此，研究L-FABP在糖尿病腎病早期過程中的動態(tài)變化，將有望使其成為糖尿病腎病早期診斷的良好指標。

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Clinical Significance of Liver Fatty Acid Binding Proteins in Early Diagnosis of Diabetic Nephropathy

MA Chaochao
Dalian Medical University, College of Medical Laboratory Science, Dalian Liaoning 116044, China

Liver fatty acid binding proteins (L-FABPs) are members of the family of fatty acid binding proteins, mainly expressed in the tissues of the liver, small intestine, kidneys, and pancreas. Recent studies have shown that L-FABP is closely related to the occurrence and development of diabetes mellitus. Some studies have pointed out that hepatic fatty acid binding protein may be a sensitive index of renal tubular injury. When the renal tubules are damaged early, the expression of L-FABP is up-regulated and the amount of FABPs in urine increases. Therefor, FABPs is expected to be a good marker for early diagnosis of diabetic nephropathy. In this reviewe, liver fatty acid binding proteins and Diabetic nephropathy, the principle of L-FABPs in detecting early diabetic nephropathy and the prospect of liver type fatty acid binding protein in the early diagnosis of diabetic nephropathy are reviewed.

diabetic nephropathy; early diagnosis; liver type fatty acid binding protein

R692

A

1674-9316（2017）17-0102-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．17．055

大連醫(yī)科大學檢驗醫(yī)學院，遼寧 大連 116044