肝星狀細胞活化相關細胞因子的研究進展

孫德志，巴圖德力根

1內蒙古民族大學臨床醫學院；2內蒙古民族大學附屬醫院蒙藥臨床藥理研究所

肝星狀細胞活化相關細胞因子的研究進展

孫德志1，巴圖德力根2

1內蒙古民族大學臨床醫學院；2內蒙古民族大學附屬醫院蒙藥臨床藥理研究所

肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化過程中最主要的效應細胞之一。當HSC受到損肝因子的刺激后，表型由靜息轉為活化，其轉化機制極為復雜，由多種細胞及細胞因子參與，它們促纖維化作用相互疊加，將HSC的功能不斷放大，加速肝纖維化的進展。因此深入、透徹的研究HSC的活化機制，尋找高效、安全的抑活方法，成為了延緩、逆轉、治療肝纖維化的關鍵。

肝星狀細胞；激活機制；肝纖維化

肝纖維化（HF）是肝硬化的前期病變，是多種慢性肝病向肝硬化發展的必經階段，目前認為其機制是由于細胞外基質（ECM）的產生大于降解，致使ECM在肝細胞間隙內大量堆積的動態變化過程。活化的HSC是產生ECM的主要來源，與此同時，大量研究發現參與肝纖維化的細胞及ECM的成分改變具有雙向性，即肝纖維化是可逆的。因此阻斷促肝纖維化途徑的啟動，延緩、逆轉肝纖維化的進展，成為了控制肝硬化發生的最安全、最有效的方法。作為HF進程中最重要的生化事件之一，HSC的活化一直以來都是研究的熱點，作者將圍繞近年來HSC活化的研究進展做一綜述。

1 細胞因子對HSC的激活

細胞因子（CK）的種類眾多，它可以通過旁分泌、自分泌及內分泌等方式參與HSC的活化，它們的功能具有重疊性、承接性、多效性、拮抗性、協同性等特點，它們之間相互作用形成極為復雜的調節網絡，共同參與并調控HSC的活化。

1.1 血小板衍生因子（PDGF）

PDGF是一種高效的促有絲分裂因子，可直接作用于HSC促進其大量增殖，并刺激HSC向肝臟的炎癥受損部位遷移、聚集，誘導HSC向肌成纖維樣細胞（MFLC）轉化，促進含有膠原成分的ECM大量合成并使其在肝臟細胞的間隙內大量聚集、沉積。經研究發現PDGF可通過介導PI3-K/Akt、ERK、JAK/STAT、Na+/H+交換、Ca2+通道等5種信號途徑參與HF形成和HSC活化。

1.2 轉化生長因子-α（TGF-α）

TGF-α是參與HSC增殖過程中，促進DNA合成的必須因子之一。在損肝因子的作用下枯否細胞（KC）、HSC等對TGF-αmRNA表達明顯升高，且TGF-α的水平與肝損害的程度呈正相關性，這說明TGF-α在HSC的活化及HF的過程中發揮著重要作用。

1.3 轉化生長因子-β1（TGF-β1）

TGF-β1是極強的致纖維化因子，可以直接或間接的刺激HSC活化并誘導ECM的生成，調節HSC的生長、分化。TGF-β1主要依賴于下游的Smad蛋白家族來介導信號傳遞而發揮其生物學作用，因此減少TGF-β1的表達或阻斷其信號傳導途徑被認為是肝纖維化的治療策略之一。

1.4 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是參與HSC活化、增殖的重要炎癥因子之一，作用機制極為復雜。曾有學者認為TNF-α的活性水平的高低與肝臟炎癥的壞死的嚴重程度相一致。但Yosuke Osawa等[1]通過實驗發現，TNF-α有助于纖維化但與肝損傷的程度及肝再生的增強無關。

1.5 類胰島素生長因子-1（IGF-1）

IGF-1是誘導HSC進行有絲分裂過程中非常重要的促進劑，還能促進肝內ECM的合成，IGF-1通過介導PI3K和ERK信號通路發揮其促纖維化的作用，IGF-1及其受體的表達強度與肝纖維化的嚴重程度呈平行關系。

1.6 內皮素-1（ET-1）

在HF早期由于肝組織被破壞，在肝功能下降、缺氧、內毒素刺激等因素的共同作用下ET-1表達增多，通過介導MAPK途徑刺激HSC的活化，并誘導其增殖并促進ECM的合成。ET-1還可以使HSC極具收縮性，門靜脈壓力的增高就與其這一特性有直接關系。

1.7 表皮細胞生長因子（EGF）

EGF可以刺激HSC活化、增殖，抑制HSC凋亡，還可以調節HSC對ECM、MMP、TIMP的表達，并且EGF在活化后的HSC內有較高的表達。EGF的功能主要是通過與其相應受體結合形成復合物，從而進一步激活其下游的Raf/ERK和PI3K/Akt信號通路來實現的。

1.8 結締組織生長因子（CTGF）

TGF-β1可以誘導多種細胞表達CTGF，反之CTGF又可繼續作用于這些細胞，參與成纖維細胞的增殖、促進細胞粘附因子及ECM的合成并抑制ECM降解。在HF過程中HSC是CTGF的主要來源細胞。由于作用廣泛、機制復雜，如果單純的抑制其活性可能會引起一些無法預計的副作用，而CTGF的作用僅限于結締組織的調節，故阻斷CTGF的表達，有望成為新的抗纖維化方法。

1.9 瘦素（leptin）

在HF過程中Leptin的作用主要是通過JAK/STAT信號通路來實現。Qian Zhou等[2]通過動物實驗證明了，隨著leptin介導GA?TA-2的增加可以使HSC中PPARγ表達的減少，并伴隨著活化的HSC數量的增多和HF的程度的加重。

2 核因子（NF）對HSC的激活

核轉錄因子κB（NF-κB）在HSC活化過程中的作用至關重要，Feng X等[3]通過研究證實，NF-κB的促纖維化作用是通過miR-126實現的，miR-126可促進NF-κB下游TNF-α、TGF-β1、COL-1mRNA的表達。NF-κB通過調控上述細胞因子的轉錄而參與HSC的激活。

總之，HSC的活化是HF發生、發展過程中的一個中心事件，諸多因素調控著這一事件的進行，深入的探討、研究這些因素的性質、功能、特點，從機制上揭示其作用原理，將是今后研究的重點和方向。隨著科技的進步和科學的發展，我們有希望研究出一種高效、安全、方便的靶向治療手段，為成功治愈HF奠定基礎。

[1]Osawa Y,Hoshi M,Yasuda I,et al.Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tis?sue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells [J].PLoS One,2013,8（6）:e65241.

[2]Zhou Q,Guan W,Qiao H,et al.GATA binding protein 2 medi?ates leptin inhibition of PPARγ1 expression in hepatic stellate cells and conteibutes to hepatic stellate cell activation[J].Biochim Biophys Acta,2014,1842（12 Pt A）:2367-77.

[3]Feng X,Tan W,Cheng S,et al.Upregulation of microRNA-126 in hepatic stellate cells may affect pathogenesis of liver fibrosis through the NF-κB pathway[J].DNA Cell Biol,2015,34（7）:470-80.

國家自然科學基金（81260574）。

孫德志，內蒙古民族大學臨床醫學院2014級研究生。

巴圖德力根。