膳食因素對腸道菌群的影響

膳食因素對腸道菌群的影響

腸道菌群與人類宿主間的相互關系受到膳食因素的影響，膳食是維持腸道菌群和宿主之間共生關系的重要組成部分，膳食成分中含有腸道菌群代謝所需的底物，并通過多種方式影響人類腸道菌群的結構和功能?，F就膳食對腸道菌群結構和代謝功能的影響，以及膳食干預在消化系疾病中的作用等研究進展進行簡要闡述。

一、膳食與腸道菌群的建立

胎兒在母親子宮內的生長發育環境被認為是無菌的。分娩后，新生兒腸道菌群立刻建立，在首次胎糞中即可發現細菌。新生兒腸道內菌群定植受到分娩方式的影響，順產嬰兒的腸道內菌群主要由來自母親陰道內的菌屬定植，如乳桿菌屬和普里沃菌屬等；而剖宮產嬰兒腸道菌群主要來自皮膚微生物群落的腸道內定植。嬰幼兒在生長發育過程中受到各種因素的影響，如食物攝取、喂養方式、與外部環境的直接接觸、感染、抗生素應用等，其腸道菌群多樣性呈快速但無序的趨勢增加。1歲以內嬰兒的腸道菌群個體間差異和相似性并存，主要受到嬰兒喂養方式的影響。當嬰兒斷奶，可出現較為顯著的變化，呈現更加穩定的、類似成人的菌群結構。嬰兒腸道菌群結構的劇烈變化主要發生在開始攝入固體食物時，3歲左右幼兒的腸道菌群結構多樣性和穩定性已經與成人具有較高的相似度。

母乳喂養在嬰幼兒腸道菌群結構塑性過程中發揮重要作用。母乳可滿足嬰幼兒各種營養和生理學需求（如營養物質的消化和吸收、免疫保護和抵御潛在的致病性微生物等），這些生物活性物質是配方奶所不具備的。母乳喂養的嬰兒腸道內需氧菌占優勢，難辨梭菌等梭狀芽孢桿菌定植減少，且擬桿菌屬含量較低，而配方奶喂養者多以厭氧菌和兼性厭氧菌為主。此外，乳寡糖類是母乳的主要成分之一，寡糖類在經過人體消化道時可保持結構完整，進入結腸后可為雙歧桿菌等細菌種屬提供營養，促進其生長繁殖。研究顯示，母乳喂養的嬰兒腸道內雙歧桿菌比例較配方奶喂養嬰兒顯著增加。雙歧桿菌具有眾多有益的功能，如可通過激活病原防御而強化腸道黏膜屏障功能，調節腸道免疫系統。雙歧桿菌擁有可代謝乳寡糖等聚糖類的特異性酶類，如嬰兒長雙歧桿菌可參與碳水化合物代謝。近年已有應用富含低聚糖類的配方奶喂養，使嬰兒腸道內雙歧桿菌數量增加的報道?？傊瑡胗變荷攀掣深A及其腸道菌群結構和功能的研究仍值得深入。

二、膳食影響腸道菌群的可能機制

首先，膳食可調節腸道內共棲共生的固有菌群。腸道菌群的代謝底物主要來自于膳食，如可用于微生物發酵的成分和益生元等；膳食調節腸道傳輸時間，如膳食纖維攝入可提高結腸轉運率，增加有機酸產量，進而降低腸道pH值，而產甲烷古菌類可降低腸道傳輸時間，這為研究腸道菌群與功能性胃腸病提供了線索；食物調節腸道pH值，如膳食纖維攝入可增加有機酸產量進而降低腸道pH值，腸道pH值是影響腸道菌群結構的重要因素；膳食中蛋白質和脂肪等主要成分可剌激消化道黏膜杯狀細胞分泌黏蛋白類，胰腺等組織分泌消化酶類，以及刺激膽汁分泌等，進而間接影響腸道菌群的結構和功能；膽汁酸亦具有抗菌作用，對腸道菌群也可 產生影響；膳食可影響宿主和腸道菌群基因組的表達，如調節擬桿菌門的碳水化合物代謝相關基因的表達；有研究顯示，在長期食用海藻類產品后，海洋相關細菌中的編碼代謝海洋紅藻類的酶類基因，可轉移至腸道的特異性微生物中。不僅如此，膳食中含有益生菌類的食物和發酵食品等可將外界微生物補充至腸道微生態環境中，發揮重要的生理學作用；但需注意健康成人腸道菌群結構穩定且具有較高的定植抗力，外源性益生菌的益生作用有多大仍需明確。

三、膳食主成分與腸道菌群代謝

膳食除了具有調節腸道菌群結構和（或）豐度的作用，也可作為底物參與腸道菌群的代謝。碳水化合物、蛋白質和脂肪等膳食主成分進入腸道后主要在小腸被消化吸收，進入結腸的抗性淀粉、非淀粉多糖（non-starch po lysaccharide，NSP）和寡糖類等未被消化的碳水化合物，以及未被消化的蛋白質等開始被腸道菌群代謝，代謝過程主要包括降解、發酵和氫處理3個水平。腸道諸多細菌種屬在膳食代謝活性方面有部分的功能重疊，如擬桿菌、普里沃菌和瘤胃球菌某些種屬是參與降解的主要菌屬，而毛螺菌科、瘤胃球菌科、擬桿菌屬和雙歧桿菌屬等是參與發酵的主要菌屬。

1.碳水化合物：抗性淀粉、NSP和寡糖類等碳水化合物可避免宿主酶的消化到達結腸，在結腸進一步被腸道菌群代謝，可產生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acii，SCFA）、氫氣（H2）、二氧化碳（C02）、甲烷（CH4）等代謝產物。SCFA可為宿主提供能量，具有調節腸道免疫和激素釋放、抑制腫瘤細胞增殖等作用；主要包括乙酸、丙酸和丁酸，正常比例約為3：1：1。丁酸鹽主要被腸道上皮細胞吸收利用，是腸道的主要能量來源，具有調節腸道上皮生長發育、維持腸道屏障功能、抗腫瘤和抗炎活性等作用，這也提示腸道內產丁酸鹽相關菌可作為有益菌種繼續深入研究。丙酸鹽被轉運至肝臟，是糖類異生的主要底物之一，而乙酸鹽大部分被吸收轉運至肝臟，也可被轉運至肌肉和周圍組織中，其主要參與脂類合成。諸多細菌種屬在降解和發酵過程中可產生H2，腸道中產乙酸菌、產甲烷菌和硫酸鹽還原菌3種低豐度的細菌種屬主要參與處理結腸中的H2。許多厭氧菌可通過可逆性氫化酶的作用產生或利用H2。

膳食中抗性淀粉、NSP等宿主無法消化的碳水化合物含量較高時可增加腸道菌群有益的發酵過程，有助于維持腸道健康。改變碳水化合物的攝入量和類型可明顯并迅速地影響健康人的腸道菌群結構及其代謝產物。人類膳食成分干預研究顯示，攝入富含抗性淀粉或多糖類的飲食可顯著增加腸道內布氏瘤胃球菌等特異性細菌的含量?；谌梭w糞便樣本的體外研究證實，這些細菌種屬可選擇性地代謝特異性、非溶解性的碳水化合物底物。有研究顯示，非洲兒童較歐洲兒童腸道菌群豐富度高，腸道菌群中普里沃菌屬和擬桿菌屬這兩個菌屬比例存在差異，這可能源于非洲的農耕飲食結構（富含碳水化合物和植物蛋白質等）與歐洲的飲食結構（富含動物蛋白質和脂肪等）不同有關。有研究將人體腸道菌群結構分為以普里沃菌屬、擬桿菌屬或瘤胃球菌屬為主的3種類型，并發現農業地區人群腸道內以普里沃菌屬為主，而發達地區人群的腸道內以擬桿菌屬為主，這可能與不同地域人群的膳食結構中碳水化合物等含量高低關系密切。

人類無法編碼降解植物源性結構多糖的酶類，需要依賴腸道菌群來降解這些植物細胞壁類成分，如布氏瘤胃球菌在抗性淀粉的發酵代謝過程中發揮主要作用，而Rum inococcus champanellensis是分解纖維素的主要種屬。目前明確的抗性淀粉包含4類（抗性淀粉1至4），其在小腸不被降解，到達結腸并在腸道菌群的作用下發酵產生SCFA，改善腸道環境。人體腸道中不同種屬的淀粉分解細菌對各種類型淀粉的代謝能力也存在差異，如布氏瘤胃球菌和青春雙歧桿菌對抗性淀粉2和3具有較好的代謝活性。此外，低聚果糖和半乳糖等功能性低聚糖類是典型的益生元，無法在小腸中被酶解吸收，到達結腸后可產生SCFA，降低腸道pH值，具有促進雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌增殖，抑制腸桿菌、沙門菌等有害菌腸道內定植和繁殖的生理功能。

2.膳食蛋白質：經小腸消化后殘存的膳食蛋白質經結腸菌群發酵等代謝作用后可為解糖細菌和氨基酸等提供氮源。桿菌屬、產氣莢膜梭菌、丙酸桿菌、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬和葡萄球菌屬等是腸道中主要參與蛋白質分解的細菌種屬，這些細菌含有絲氨酸和蛋白質水解酶類基因。腸菌群對膳食蛋白質的代謝主要發生在結腸末段，此處腸道內pH值適宜，擬桿菌屬等具有較強的肽酶活性。膳食蛋白質經結腸菌群發酵除產生SCFA和氣體外，還可產生支鏈脂肪酸、氨、酚類和（或）吲哚類、N-亞硝基化合物、胺類和硫化物等代謝產物，大部分對宿主腸道有害。腸道上皮細胞長期暴露于蛋白質源性的毒性代謝產物可增加罹患結直腸腫瘤和IBD等腸道疾病的風險，但目前仍未有直接證據證實蛋白質攝入和結直腸癌、IBD等腸道疾病之間的關系。

消化球菌屬、氨基酸球菌屬、韋榮球菌屬和真細菌屬等擁有較強的氨基酸發酵作用，而糖類分解的能力較低。腸道內氨基酸發酵的主要通路為脫氨基作用，產生SCFA、支鏈脂肪酸和氨鹽基等，其中糞便支鏈脂肪酸含量經常被作為結腸蛋白質發酵的標志物。人類糞便中氨鹽基隨著攝入膳食蛋白質含量的增加而增加，大部分被快速吸收，經肝臟代謝轉化為尿素經尿液排出，其具有刺激腸道腫瘤形成的作用。梭菌屬、擬桿菌屬、腸桿菌屬、雙歧桿菌屬和乳酸菌屬等可通過對芳香族氨基酸的脫氨基作用產生酚類和吲哚類物質，酹類物質同樣經結腸快速吸收，肝臟代謝后經尿液排出體外。梭菌屬、雙歧桿菌屬和擬桿菌屬等與胺類的產生相關，氨基酸和肽類經脫羧作用可產生大量胺類，胺類與亞硝胺代謝關系密切。亞硝胺是已知的重要致癌物，可在人類糞便中檢測到。產亞硝胺相關菌種主要為大腸埃希菌、假單胞菌屬、變形桿菌屬和克雷伯菌屬等需氧菌，其在結腸內含量較低。硫化氫（H2S）主要由膳食中硫酸鹽經硫酸還原菌代謝產生，結腸中硫化物含量升高可增加罹患IBD的風險。

目前，關于膳食蛋白質（肉、魚和植物蛋白質）對腸道菌群結構影響的研究仍較少，且主要集中在對蛋白質發酵產物的檢測方面，如紅肉類攝入量增加可使糞便內硫化物和N-亞硝基化合物的含量明顯升高。改變膳食中蛋白質和碳水化合物比例可以對發酵產物含量產生影響，但對腸道菌群結構的影響目前仍需進一步明確。

3.膳食脂肪：健康個體利用各種酶類降解和吸收膳食脂肪主要發生在小腸，很少發生在結腸，有研究顯示經13C標記的脂肪酸類約7%可經糞便排泄。高脂飲食可顯著降低腸道菌群的多樣性及細菌總量，使糞便內丁酸含量和雙歧桿菌數目顯著減少。腸道擬桿菌某些種屬的含量與多不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸的攝入有關。高脂飲食可顯著降低腸道內羅斯菌的數目，而加入益生元后可恢復，而且羅斯菌數目與體質量增加、高膽固醇血癥和涉及脂肪酸攝取的基因等呈負相關。高脂飲食可引起腸道低級別炎性反應，誘導脂多糖類和其他細菌結構組分從腸道進入循環系統導致體內播散，表現為血漿內炎性反應相關指標和內毒素水平升高；而在不含碳水化合物的高脂飲食內加入益生元或木聚糖類可改善胰島素抵抗和降低促炎性因子水平。

膽汁酸是膳食影響菌群構成的重要因素之一，在消化、吸收脂類，以及清除、排泄機體產生的諸多廢物等發面發揮重要作用。高脂飲食引起的菌群失調可能與其促膽汁酸分泌有關。膳食中脂肪類成分增加而膳食纖維缺乏可使腸道內嗜膽菌屬和擬桿菌屬等膽鹽耐受性細菌的豐度增加，而硬壁菌門中羅斯菌、直腸真桿菌和布氏瘤胃球菌等參與植物多糖類代謝的細菌種屬水平降低。高脂飲食促進膽汁分泌，膽汁酸進入結腸后與編碼膽鹽水解酶類的腸道菌群相互作用，如乳脂消化吸收可改變IL-10敲除小鼠膽汁酸類的構成，促進嗜膽菌屬的生長，進而加重結腸炎性反應；嗜膽菌屬可能直接加劇結腸炎性反應，促進輔助性T細胞介導的免疫反應，并產生H2S等可破壞腸道上皮屏障功能的小分子毒性物質。

總體而言，現階段人類脂肪攝入干預研究較少，但基于動物模型的研究強烈支持膳食脂肪和腸道菌群間的交互作用，但現有研究尚不夠深入。

4.其他膳食成分與腸道菌群：中藥和藥食同源的食材等對腸道菌群也發揮重要的調節作用。中藥材黃連的有效成分為小檗堿，即黃連素，長期被用于治療細菌性腹瀉。有研究顯示小檗堿可降低血糖和血脂水平，抑制腸道菌群相關內毒素入血，以及抑制機體炎性反應水平，預防胰島素抵抗和肥胖等。此外，植物細胞壁的微生物代謝過程可促進一些具有潛在的抗炎和抗氧化活性作用的植物素釋放，如膳食源性植物素中的酚類和黃酮類等，但是參與其中的細菌種屬還沒有明確，可作為潛在有益菌種進一步挖掘。

四、膳食干預與消化系疾病

流行病學調查證實西方飲食與IBD發病率關系密切，如UC患者攝入紅肉類越多，其面臨疾病復發的風險越高。膳食中較高全脂肪、多不飽和脂肪酸類、ω-6脂肪酸和肉類含量可增加罹患IBD的風險，而高纖維的蔬菜和水果攝入量增加可降低發病率。膳食可通過影響腸道菌群代謝來改變宿主的免疫應答性，如SCFA可激活G蛋白耦聯受體和調節性T細胞來加強腸道黏膜的免疫耐受，增強腸道菌群發酵能力和增加SCFA產量可作為IBD的治療策略之一。食物性抗原可刺激胃腸道黏膜免疫系統，因此全胃腸道外營養可能對某些IBD患者有益。全胃腸道外營養雖然在部分CD患者可獲得最初的癥狀緩解，復發較為普遍；現有證據顯示全胃腸道外營養僅能短期內改善重度進展期CD患者的相關癥狀。此外，全腸內營養也是IBD治療的有效手段，有研究顯示全腸內營養有助于誘導和維持CD患者緩解，并且有些國家正考慮將其作為一線治療方案。營養治療可改善CD患者腸道菌群結構，對CD患者顯示出較好的療效，但仍需深入研究全腸內營養對腸道菌群的影響，以及利用膳食來治療和（或）維持IBD緩解的具體機制及療效等。低可發酵寡聚糖、二糖、單糖、多元醇等短鏈碳水化合物人工合成的甜味劑等在結腸中被微生物快速發酵產生大量的H2，目前正成為一種新型的治療策略，來治療IBS等功能性胃腸病患者的胃腸脹氣癥狀。

五、未來研究方向與展望

現階段利用基于動物模型的功能研究，以及基于人體的描述性、相關性研究，使人們對膳食和腸道菌群交互作用有了初步認識。膳食是影響腸道菌群結構和代謝功能的重要因素之一，腸道菌群的年齡和社會依賴性差異受到不同飲食習慣和膳食結構的影響。膳食對腸道菌群的影響從出生即開始，如嬰幼兒時期母乳和配方奶喂養等在人類生命前期發揮主導作用，是后期人體腸道菌群建立的重要影響因素。長期穩定的膳食結構有助于腸道菌群結構的維持，而短期膳食干預可引起腸道菌群結構的快速變化。不同飲食方式（素食和西方飲食等）則主要影響成人腸道菌群的構成。膳食與腸道菌群間交互作用對人體諸多生理學功能產生深遠影響。膳食和腸道菌群在IBD、IBS和結直腸腫瘤等諸多消化系疾病的發生、發展中扮演重要角色。

雖然膳食是容易控制或改變的因素，但人體膳食干預研究仍面臨諸多困難：膳食成分的復雜性、異質性，攝入量的科學性和合理性等仍有待明確；在人體研究中選擇性增加或去除主要膳食成分的倫理問題和可操作性等；即使細菌種屬利萬方數據用同一種發酵底物，但代謝終產物也是復雜多樣的；除了膳 食和腸道菌群外，宿主因素也參與膳食的生理學功能；膳食除了調節腸道細菌群落外，也影響著人體腸道內的古生菌、真菌群落結構和功能，但目前對此研究不夠深入。消化道微生態學研究需結合營養組學、宏基因組學、宏轉錄組學和代謝組學等組學方法，根據腸道菌群特征和宿主因素對人群進行分層，有助于降低腸道菌群及其對膳食應答的異質性。設計合理的人體膳食干預研究將有助于深人闡明膳食和腸道菌群交互作用在人類健康和疾病中的作用；通過膳食干預形成或重建合理的腸道菌群結構，為相關疾病的防治提供思路和方法。

（來源：中華消化雜志）

作者：王子愷 楊云生 孫剛 彭麗華