淺談口服固體制劑的工藝驗證

●陳婷

淺談口服固體制劑的工藝驗證

●陳婷

本文主要闡述了口服固體制劑的工藝驗證的含義、進行工藝驗證的前提條件、工藝驗證的方案和報告等具體內容。工藝驗證是確證生產工藝是否可連續生產出符合質量標準要求的產品的研究過程，進行工藝驗證前，應通過詳細的工藝研究對工藝有充分的理解。工藝驗證方案是用于指導實施工藝驗證的具體文件，工藝驗證報告是用于如實記錄工藝驗證結果并對其進行評價的文件。

口服固體制劑工藝驗證 ；工藝驗證方案；工藝驗證報告

藥物需要通過合適的制備工藝，制成制劑后才能用于臨床[1]。藥品生產質量管理規范規定，在口服固體制劑生產過程中，必須對所使用的生產設備、制備工藝進行系統驗證，以確保可以連續生產出符合藥品質量標準的產品。工藝驗證就是通過對制定的生產工藝反復試驗，收集該工藝可行性依據的研究過程。隨著醫藥衛生的不斷發展，對決定藥品質量的因素的認知的不斷深入，對藥品質量的要求也在不斷提高，工藝驗證已經成為藥品生產者和藥品監管部門共同關注的問題。業界廣泛接受好的藥品是生產出來的，不是檢驗出來的這一觀點。本文通過對固體口服制劑的工藝驗證進行探討，說明如何通過研究確定合理可行的生產工藝，如何通過驗證確認生產工藝可以連續生產出符合質量標準的產品，具體內容如下。

1 工藝驗證的含義

工藝驗證的概念很早就被提出，近些年來，伴隨工業界工藝驗證技術的不斷豐富，以及藥政監管部門對工藝驗證技術的不斷深入和發展，使工藝驗證的內容和深度體現更為顯著。在FDA2008年發布的相關指導原則[3]中指出，工藝驗證是經過整理和匯總工藝由設計到生產階段產出的工藝數據的產物，根據科學的依據闡述所默認的生產工藝確保持續產出絕對質量達標的作品。此外，EMEA 相關指導原則也指出，工藝驗證是通過對生產工藝所劃定的實際參數范疇內一貫生產的符合要求的終極產品，并由此提出相應的工藝科學的書面證據。

就現狀而言，仍沒有對工藝驗證的標準化定義，但就其工藝驗證本質而言，工藝驗證是通過獲取依據，可以維護所工藝能確保生產出質量達標的生產過程。工藝驗證的主要方式包前驗證、同步驗證、回顧性驗證。前驗證：是指在產品上市前經過驗證的工藝技術生產質量達標產品的過程，主要適用于產品預售前的試行，再者就是由于生產工藝中影響產品質量特性的相關參數變化后的新品工藝預售前的試行，是作為第一選擇的驗證手段。同步驗證：主要是指采取上市前幾批的產品進行市場考核，在驗證數據和研究數據通過審核被統一合格后，才能由此進行市場流通的產品，也就是說終極上市銷售產品與生產中的工藝驗證相結合的一種手段，此驗證主要針對于臨床所必需的藥品出現短缺情況或是生產批次受到限制的情況下應用的手段。回顧性驗證：是指現狀下生產的工藝產品在不影響質量的情況下進行驗證的一種方式，主要是側重于早期匆忙上市卻未完成工藝驗證的新產品。

2 進行工藝驗證的前提條件

中間體和終產品的各項質量控制方法學驗證是其各項檢測方法科學可行的根本依據，是檢測結果直接投射產品質量的有力保障。在國家食品藥品監督管理局(SFDA)發布的相關指導原則中對如何經營制劑工藝和原料藥的工藝水平進行了大量說明。其中原料藥工藝研究包含起始原料、工藝的選擇、中間體的研究、試劑的要求、質量控制及關鍵工藝的相關過程和工藝參數的掌控和調節、工藝技術的豐富、工藝的改進與工藝雜質的分析等因素[2]。為了確保工藝驗證順利達標，要充分夯實對工藝生產的理解，進而制定出科學規范的的工藝驗證方。對生產關鍵設備、輔助系統、中間體和終產品質量監控合格是確保啟動工藝驗證工作的前提要素。關鍵設備的驗證包括設計確認(Design Qualification，DQ)、安裝確認(Installation Qualification，IQ)、性能確認(Performance Qualification，PQ)、運行確認(Operational Qualification，OQ)。例如，某公司片劑使用的制粒機生產，在對進行產品驗證前，要需要一系列的對制粒機進行考核以順利確保工藝產品最終的市場質量。可能大多公司在購買和安裝制粒機相關設備時早已完成了對齊的GMP認證程序，所以如果該部分工作還處于有效期限內，可以忽略直接生產。而產品正常規范化的生產環境主要包括空調系統、水系統及清潔系統等相關程序的輔助工作。同樣，如果該部分工作仍處于GMP 認證有效期間，也可以忽略進入直接生產的步驟。

3 工藝驗證方案和工藝驗證報告

工藝驗證方案是應用于前期工藝生產基礎的產物，針對輔助對工藝驗證程序的詳細說明，是前期工藝研究結果的顯著反映。其中EMEA的指導原則中羅列了相關工藝驗證方案的相關描述，主要包括通過對工藝產品驗證、描述所呈現的相關制作過程、核心工藝參數、產品放行條件、產品觀察手段、過程監控時可承受的最大限度、樣品計劃、記錄及評價結果的具體方法等相關指標[4]。工藝驗證報告是對記錄工藝驗證結果進行評價及疏忽誤差的匯總，是檢驗能否可連續性產出的一份對質量監控的文件。

總之，工藝驗證方案是用于指導實施工藝驗證的具體文件，工藝驗證報告是用于如實記錄工藝驗證結果并對其進行評價的文件。

（作者單位：浙江亞峰藥廠有限公司）

[1]梁毅,黃雪.基于固體制劑生產工藝的質量風險管理研究[J].中國藥房,2016,27(13):1733-1736.

[2]袁春平,時曄,王健,侯惠民.口服固體制劑連續制造的研究進展[J].中國醫藥工業雜志,2016,47(11):1457-1462.

[3]M itraP,M edaV.Op tim ization o f m icrow ave-vacuum d rying param eters o f Saskatoon berries using response surface m ethhodology[J].Dr Technology,2009,27(10):1089.

[4]康建磊,李亮.FDA工藝驗證指南的特點分析[J].現代藥物與臨床,2016,31(7):1110-1112.