治療乙肝新藥物的研究進展與評價

●李翠霞 李華琳

治療乙肝新藥物的研究進展與評價

●李翠霞 李華琳

分類介紹乙肝治療藥物的進展和臨床應用概況,并評價其療效,借以指導其臨床正確的應用及合理的個性化選擇。乙肝治療藥物進展迅速,為乙肝的防治拓展了更加廣闊的空間。進行正確應用及合理的個體化選擇是促進乙肝防治水平提高的關鍵。

乙型肝炎；進展；臨床評價

乙型肝炎是我國感染人數最多、危害最大的傳染病。目前,我國約有1.2億人是乙型肝炎病毒(簡稱乙肝 HBV)攜帶者,慢性乙肝患者約有3000萬[1]。乙型肝炎如果得不到有效控制,進一步發展,將會演變成為肝硬化和肝癌,使患者的生活質量明顯下降,壽命縮短。目前對于乙型肝炎的治療目標,國內外廣泛的共識是通過藥物治療長期或持久地抑制乙肝病毒復制,控制疾病的進展,減少肝硬化和肝癌的發生。本資料就近年來抗乙肝藥物的研究進展和臨床評價作一綜述,以期增進乙肝藥物治療的效果。

1 乙肝治療藥物的種類和主要作用

1.1 干擾素(interferon , IF N)

干擾素是一類具有廣譜抗病毒活性的蛋白質,其作用機制是通過與肝細胞膜受體結合,激活靶細胞抗病毒蛋白基因,切斷病毒 m RN A ,抑制病毒蛋白的翻譯[2]。臨床上用于乙肝治療的干擾素主要是 IFN -α。 IF N-α可通過激活細胞內2′-5′寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成,激活內源性核酸內切酶,來抑制病毒 mR-N A 信息的傳遞,從而阻止病毒在宿主細胞內繁殖。同時,IFN-α還增強細胞表面人白細胞抗原Ⅰ類和Ⅱ類分子的表達,并通過細胞網絡調節白細胞介素IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子等水平,促進細胞毒性 T 淋巴細胞增殖, 激活自然殺傷細胞和巨噬細胞,攻擊靶細胞消除病毒。

1.2 胸腺肽α1(thymosin-α1 , Tα1)

Tα1為一種人工合成的含28個氨基酸的多肽,具有較強的免疫調節作用,可增加T細胞前體和IL-2高親和力受體的數量,促進IL-2生成,利于機體清除 HBV ,減輕腫瘤壞死因子(T N F-α)的細胞毒作用。

1.3 核苷類藥物

核苷類藥物作用靶點是 RNA 病毒的逆轉錄酶或 DN A 病毒的 DN A聚合酶。它們模擬天然核苷的結構,競爭性作用于酶活性中心,嵌入正在合成的病毒 DN A 鏈中,終止 D NA 鏈的延長,從而抑制病毒復制。此類藥物包括拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等。

1.4 多肽類藥物

此類藥物包括硫普羅寧和還原型谷胱甘肽。硫普羅寧為甘氨酸衍生物,能有效對抗 HBV 造成的肝損害,降低肝細胞線粒體膜 A T P 酶的活性,升高肝細胞內 A T P 含量,改善肝細胞線粒體形態和功能,活化肝細胞物質及能量代謝成為近年治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學物質所致中毒性肝損害的有效藥物。還原型谷胱甘肽作為人體的一種內源性解毒物質,具有抗自由基、清除體內超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用,有助于恢復肝細胞膜流動性,維護肝臟的合成和解毒功能[3]。

2 乙肝治療藥物的臨床評價

2.1 干擾素-α(IF N-α)

1985年, F DA 批準 IF N-α上市,是最早運用于抗 H BV 感染的藥物,是具有抗病毒和免疫調節功能的細胞因子,具有雙重治療功效。IFN-α的抗病毒作用比較廣泛,對于 HBeA g 陽性和陰性的患者均有一定的治療效果,尤其對 HBeA g 陽性的慢性乙肝療效明顯。雖然, IFN-α在臨床上已經廣泛應用,但它存在著穩定性差、半衰期短及其免疫原性等特點。臨床應用中 IF N-α每周至少需注射3次才能達到有效的血漿治療濃度，導致每次注射后血藥濃度波動較大。當藥物達峰濃度時,常常會出現發熱、寒戰、頭痛、肌痛和頭暈等不良反應。當藥物處于谷濃度時,會出現病毒水平的反跳的現象[4]。

2.2 核苷類藥物

2.2.1 阿德福韋

阿德福韋為腺嘌呤核苷類似物,它可與腺苷酸競爭性摻入病毒 D NA鏈,作為 D NA 鏈的終止物抑制 DN A 聚合酶,終止 DN A 鏈的合成,而使病毒的復制受到抑制,具有較強的抗 HBV 病毒作用。

2.2.2 恩替卡韋

恩替卡韋為環戊基鳥嘌呤核苷類似物,是選擇性抗 HBV 的口服核苷類藥物。有極強的抑制 HBV D NA 的作用,能抑制拉米夫定耐藥株的復制,適用于病毒復制活躍、A L T 持續升高或有肝臟組織學顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者。

2.3 多肽類藥物

2.3.1 硫普羅寧硫普羅寧是國內臨床常用的肝功能改善劑和代謝解毒劑,具有療效確切、安全、毒性小的特點。

2.3.2 還原型谷胱甘肽(GSH)

GSH商品名泰特,用法為1200～1800mg·d -1,加入液體中靜脈滴注,治療急性肝炎和藥物性肝損害,4周為一療程。 A L T、血清膽紅素(SB)等指標可較為迅速地恢復正常,對慢性乙型肝炎和酒精性肝病療程應適當延長。

3 討論

乙型病毒性肝炎的抗病毒治療是醫學界的一個難題,對乙型肝炎的治療中,到目前為止,還沒有發現能夠根除的藥物。乙肝病毒進入肝細胞后產生超螺旋 DN A ,導致病毒耐藥性的產生以及長期藥物治療所導致的乙肝病毒突變株的產生。因此,對藥物的選擇要考慮各種藥物的優越性和安全性,根據患者的具體情況選用不同的藥物治療方案,使藥物使用個體化,以達到最佳的治療效果。

（作者單位：河北省紅十字基金會石家莊中西醫結合醫院）

[1]孫偉,李靜,李婭娟.慢性肝炎治療藥物研究新進展[J].中國藥房,2002,13(5):308.

[2]蔣曄,徐智儒,張曉青.抗乙肝新藥阿德福韋的研究進展〔J〕.中國新藥與臨床雜志,2004,6,23(6):373-377.

[3]董晉鋼,董亞瑛.阿德福韋治療慢性乙型肝炎的臨床研究〔J〕.中國藥物與臨床,2004,4(12):943-944.

[4]石奇龍.美國FDA批準治療慢性乙肝的新藥物恩替卡韋〔J〕.上海醫藥,2005,26(5):231.