中藥抗肝癌作用機制的研究進展

●董亞娟 邢建衛

中藥抗肝癌作用機制的研究進展

●董亞娟 邢建衛

近年，中藥抗肝癌作用機制的研究取得了不少進展。中藥主要通過抑制細胞增生、促進細胞分化、誘導細胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等環節發揮抗肝癌作用。深入探討中藥的多靶點作用機制，對開發抗肝癌新藥具有重要意義。本文針對肝癌發生發展的多個環節，綜述中藥抗肝癌作用機制的研究進展。

肝癌；中藥；作用機制

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，病情進展快。與大多數慢性疾病和其他惡性腫瘤一樣，肝癌的發生也是多因素、多階段及多基因共同參與的結果。肝炎病毒感染、化學致癌物質的誘發以及不良生活習慣等均被視為肝癌的常見誘因。此外，細胞表面抗原結構的改變、凋亡機制的失活、細胞分化異常、癌基因及抑癌基因的突變，以及血管內皮生長因子(VEGF)等刺激在肝癌的發生發展中也均起著重要作用[1]。針對肝癌治療的現有手術和化療方案均存在一定弊端。傳統中藥在控制患者病情發展、改善癥狀體征及提高生存質量等方面的優勢日漸顯現。隨著腫瘤細胞生物學和分子生物學技術的應用推廣，中藥高效低毒的特點日益引起關注，發掘具有抗肝癌作用的中藥以及闡明其相關作用機制已成為該領域的研究熱點。本文針對肝癌發生發展的多個環節，綜述近年中藥抗肝癌作用機制的研究進展。

1 中藥抗肝癌作用機制研究

1.1 抑制肝癌細胞增生

肝細胞增生調節失控是癌變發生的主要因素，抑制肝細胞增生是肝癌的有效治療策略之一。肝癌細胞的凋亡，且效果明顯，如吡霜(三氧化二砷，As2O3)能夠顯著抑制人肝癌細胞株 HepG2 的增生，并誘導其凋亡。As2O3誘導的肝癌細胞凋亡通過 Caspase-3途徑實現，伴隨著Caspase-3和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP)的活化；JNK信號轉導通路參與了As2O3誘導的 HepG2凋亡反應,并位于 Caspase-3的上游。有報道[2]，大蒜辣素、蟲草素和厚樸酚均能誘導 HepG2細胞的凋亡。其誘導凋亡的作用機制可能涉及凋亡基因的大量表達，核轉錄因子 (NF)-κB表達下調，端粒酶活性抑制及 Caspase 途徑的激活。

1.2 抑制腫瘤血管生成

腫瘤新生血管生成與腫瘤的生長及其轉移密切相關。肝癌是典型的富血管性惡性腫瘤，阻斷腫瘤血供有望成為肝癌治療的突破口。有研究[3]報道，靈芝孢子粉可以通過抑制VEGF表達，降低腫瘤組織MVD，發揮抗血管生成作用。

1.3 逆轉多藥耐藥(MDR)

MDR是指腫瘤細胞對某種抗腫瘤藥物產生抗藥性的同時對其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物也產生交叉抗藥性。MDR 可以是細胞內在具有的，也可以在化療過程中產生。腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的 MDR 是導致化療失敗的主要原因之一。尋找不良反應小的MDR逆轉劑對提高臨床腫瘤治療的療效意義重大，而中藥無疑是一類頗具優勢的篩選對象。

1.4 調節信號轉導通路

腫瘤是在遺傳和環境因素的作用下，隨著多基因漸進性突變的積累而產生和發展的。這些改變通過逐級信號轉導，最終導致腫瘤的惡性表型。近年來隨著分子腫瘤學和分子藥理學的發展、腫瘤細胞信號轉導通路研究的不斷深入，其已成為抗腫瘤藥物研究的新靶點。中藥對肝癌細胞信號轉導通路的調節作用已獲得大量的試驗結果證實。研究[4]表明，苦參堿能夠下調 stat3、 stat5 mRNA 表達水平，降低 STAT 和 STAT5 蛋白表達水平，抑制細胞 JAK-STAT 信號轉導通路，從而抑制肝癌細胞 SMMC-7721 的增生。

2 存在的問題

傳統中藥參與肝癌的綜合治療對改善患者癥狀體征、減毒增效、調節免疫及提高生存質量等方面具有重要作用。盡管如此，目前中藥抗肝癌研究尚存在諸多問題有待解決：①大多數中藥在肝癌治療中尚未占據主導地位，應用于臨床的抗肝癌中藥品種有限，且其中多數中藥復方的抗癌活性成分有待進一步明確。②某些明確了抗肝癌活性成分的中藥有效成分或單體的研究絕大部分還停留在以個別肝癌細胞系為對象的體外試驗階段，針對其他肝癌細胞系以及動物試驗的抗腫瘤作用尚未獲得定論。③中藥抑制肝癌細胞增生、促進肝癌細胞分化及 誘導肝癌細胞凋亡的研究多局限于對受試現象的觀察及個別指標的檢測上，其作用的分子機制尚有待深入研究。④某些中藥抗血管增生作用涉及多種因素的相互作用，其中的主次先后關系尚未闡明，分子機制的研究也才剛剛起步。⑤中藥逆轉 MDR 的研究作用靶點較為單一，研究也多限于細胞和動物試驗，開發更多的具有逆轉 MDR 的中藥應用于臨床尚任重道遠。⑥由于對細胞內外信號轉導過程及眾多相關蛋白功能的認識有限，利用中藥干預腫瘤細胞信號轉導通路治療肝癌還需要深入研究重要分子及蛋白質的結構功能、表達調控及生理和病理環境下的調控機制。

3 展望

在分子生物學和分子藥理學技術發展的帶動下，近年中藥抗肝癌的研究取得了頗多可喜的進展。許多體外細胞試驗及體內動物試驗的研究結果已顯示，無論是中藥單體還是中藥復方，在抑制肝癌細胞增生、誘導肝癌細胞凋亡及逆轉 MDR 等多個方面均具有一定潛力。這為從傳統中藥中尋找高效低毒的抗肝癌活性成分并進行深入的機制研究奠定了良好基礎。具有多靶點、多環節作用特點的抗腫瘤中藥前景廣闊，然而這一優勢同時也增加了研究的復雜性。我國傳統中藥中蘊藏著極其豐富的天然抗癌藥物開發資源，結合現代藥學理論和生物技術，完善實驗研究方法和體系，從多學科、多途徑、多靶點加強對中藥有效成分的篩選以及作用機制的探討，中藥在抗肝癌研究領域定當有新的突破。

（作者單位：河北省紅十字基金會石家莊中西醫結合醫院）

[1]邱正良,孫巖松,趙太云,等.肝癌發生的分子機制研究進展[J].中國比較醫學雜志,2006,16(12):776-778.

[2]邵勤,官陽,楊木蘭,等.大黃素抑制 PDGF 誘導的肝癌細胞增[J].中華腫瘤防治雜志,2007,14(7):514-517.

[3]李靜,楊斌,陳永順.青蒿琥酯對人肝癌 HEPG-2細胞增殖作用的研究[J].時珍國醫國藥,2008,19(4):823-824.

[4]郭昱,郭霞,姚金鋒,等.黃芩甙對人肝癌細胞BEL-7402增殖、凋亡和分化的影響[J].中藥藥理與臨床,2008,24(3):21-23.