乳腺癌分子靶向治療藥物研究進展綜述

●肖妤

乳腺癌分子靶向治療藥物研究進展綜述

●肖妤

乳腺癌異質性程度高，靶向治療屬于乳腺癌新型輔助性病理生理療法，靶向藥物無細胞毒性，療效優于內分泌療法、傳統化療，副作用少及復發率低，目前患者的選用需求正不斷增加。根據癌癥病灶免疫表型、組織形態、癌基因及其表達產物、生物學特征及治療反應差異使用分子靶向藥物，能轉換或阻斷癌細胞信號，控制癌基因表達轉變，改變癌細胞特性，穩定與調節癌細胞。本文對近年來分子靶向治療藥物的研究進展進行了分類總結，旨在控制局部腫瘤進展、縮小腫瘤，增加根治機會或保留乳房。

治療藥物；分子靶向；乳腺癌

乳腺癌起源、侵襲轉移與多種基因突變、因子信號通路紊亂、表達異常、蛋白惡性轉化相關，復發轉移率可達25%～40%。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發病率高居女性腫瘤疾病首位，全世界每年約有50萬婦女死于乳腺癌。目前對于乳腺癌的治療主要有手術、放療、化療和內分泌治療等4種手段。用于乳腺癌化療的藥物主要有阿霉素、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，這些藥物雖已廣泛應用于乳腺癌的治療，但由于其毒副作用及患者的耐藥性限制了這些藥物的治療效果。近年來，分子生物技術與基因療法已經成為乳腺癌治療研究熱點，將誘發腫瘤的基因分子作為靶標，明確腫瘤病灶組織中靶分子的基因突變或分子表達情況，運用靶向藥物可有效拮抗基因分子及因子受體，保證靶向基因治療的特異性，有效殺傷對靶分子產生依賴的癌細胞，抑制侵襲、復發因子增殖與凋亡過程[1]。目前針對乳腺癌發生、發展有關的信號通路進行靶向藥物的開發與臨床應用亦成為乳腺癌治療研究的新熱點。靶向治療臨床療效及安全性優于細胞毒類治療藥物，本文綜述了分子靶向治療藥物在乳腺癌治療領域的最新研究進展，具體如下。

1 CDK4/6、PARP、PI3K/mTOR通路抑制劑

CDK4/6可聯接周期素生成CDK4/6-cyclin，將G1期細胞轉為S期細胞，致使細胞周期發生失控問題及引起乳腺癌，CDK4/6抑制劑包括Palbociclib、LY2835219、LEE011等。聯合來曲唑與Palbociclib可有效阻斷癌細胞增殖，同時能顯著延長乳腺癌術后生存期，PFS為20.5個月。LY2835219及LEE011目前處于III期PALOMA-1研究階段，在Her-2/ER乳腺癌治療中的應用前景廣闊。PARP可修復癌細胞中的損傷DNA，MK4827、BMN673、INO1001、Olaparib、Veliparib及 Iniparib等 PARP抑制劑可減弱PARP-1功能，導致機體無法修復DNA單鏈損傷，致使DNA分子復制叉處發展為雙鏈損傷，NHEJ不具有修復雙鏈損傷的能力，啟動HR后方可修復，但BRCA1//2基因存在HR介導修復缺陷，因此PARP抑制劑可造成雙鏈損傷處于無法修復狀態，由此加快癌細胞凋亡。聯合Iniparib、卡鉑、吉西他濱或卡培他濱治療發生轉移的乳腺癌，獲益率達到了58%，PFS為1年[2]。采用Olaparib治療BRCA1/2突變者，100mg/次，2次 /d，ORR率 為 22%；400mg/次，2次 /d，ORR率 為41%；Veliparib可明顯提高BRCA1陽性患者的生存率。PI3K/mTOR通路可對細胞遷移、存活與增殖過程產生調節作用，異?；罨腜I3K/mTOR通路可誘發乳腺癌，同時影響內分泌療法及化療效果，造成癌細胞轉移、低分化或預后不良。抑制PI3K/mTOR通路的藥物包括Rapamycin、ToriselTM/CCI-779及CerticanTM/RAD001[3]，上述藥物可將mTOR通路作為分子靶點，封鎖下游通路信號，使G1期細胞停止生長，可有效抑制臨床早期或潛伏期癌細胞生長。體外試驗證實，使用Rapamycin及gefitinib能有效減弱癌細胞對gefitinib產生的抗藥性，同時增強gefitinib對mTOR通路抑制作用的敏感性，可有效抑制癌細胞BT474、MCF-7，聯合用藥效果優于單用gefitinib。聯合應用依西美坦與CerticanTM/RAD001可使PFS延長至7個月，使用CerticanTM/RAD001及他莫昔芬時PFS為9個月，采用氟維司群及CerticanTM/RAD001可使SD達到35%。

2 HER-2靶向藥物

HER-2屬于受體蛋白，陽性HER-2表達乳腺癌占比20%～30%，陽性HER-2表達可造成乳腺癌復發轉移提前，陽性HER-2患者預后差且死 亡 率 高。Neratinib、afatinib、pertuzumab、lapatinib及 trastuzumab是臨床常用的HER-2靶向藥物。Neratinib及afatinib可同時抑制HER-1/HER-2小分子，采用afatinib治療HER-2陽性患者，無進展中位時間為15.3周，聯合Neratinib/lapatinib與紫杉醇或聯合afatinib及長春瑞濱治療HER-2陽性患者能明顯增強抗瘤活性。Pertuzumab可阻斷EGFR與HER-2受體的結合通道，有效抑制機體生成HER-3-HER-2及HER-1-HER-2，臨床獲益對HER-2表達依賴程度較低，不但可以有效治療HER-2高表達患者，治療HER-2不表達或低表達患者時同樣可獲得顯著療效。聯合Pertuzumab與厄洛替尼可有效抑制小鼠癌細胞，抑制效果優于單用厄洛替尼[4]。聯合Pertuzumab及多西他賽可使HER-2陽性者的緩解率達到85%以上，PFS為19個月，不良事件包括神經病變、疲勞、乏力、貧血、皮疹、惡心等，以發生不可耐受事件或疾病進展作為治療終點。Trastuzumab可抑制Akt、MARK活性，加快HER-2受體降解速度，增強化療藥物細胞毒性，抑制癌細胞釋放VEGF，降低HER-2/neu基因活性，從而起到滅活原癌基因與抑制癌細胞的作用。使用Trastuzumab時多采用TCH、T序貫AC、TH序貫AC方案，以提高OS及DFS，采用TH序貫AC方案可使腫瘤復發率降低1/2左右，死亡率可降低30%左右。Trastuzumab聯合化療可使晚期患者手術獲得率達到80%以上，乳房切除術為77%，乳房保留術為23%，同時可以提高臨床應答率，治療晚期患者時聯合Trastuzumab與紫杉醇可使PFS延長10個月。聯合Trastuzumab與pertuzumab能有效阻斷HER-2及HER-3發生二聚化，強化PI3K、MAPK通路傳導抑制效果，協同抑制癌細胞生長，實現雙靶點治療，聯合用藥還能有效緩解Trastuzumab或Trastuzumab單藥治療不理想的患者的病情，且臨床試驗中未發生交叉耐藥問題。采用內分泌療法聯合Trastuzumab治療乳腺癌，Trastuzumab可逆轉內分泌療法的耐藥性，臨床試驗證實聯合Trastuzumab與瑞寧德治療HER-2過度表達、PR陽性或ER陽性乳腺癌獲得的TTP及DFS均明顯長于單純使用瑞寧德[5]。

3 EGFR靶向藥物

EGFR靶向藥物可抑制TK酶活性，阻斷EGFR結合ATP及EGFR磷酸化，降低EGFR表達活性，同時可以協同抑制c-kit及PDGFR等靶點。目前使用的EGFR靶向藥物包括gefitinib、sunitinib、sorafennib。Gefitinib可阻斷erk1/2MARK信號通路，抑制MCF-7細胞系，聯合gefitinib與三苯氧胺能增強MCF-7細胞系抑制效果。術前兩周應用gefitinib，可增加HER-2擴增、ER+PR擴增抑制分子，增加手術獲益。對于化療后癌細胞發生轉移的患者，服用gefitinib，劑量為500mg/d，給藥1個月后PD率為23%、SD率為45%，PR率為9%。聯合gefitinib、Pertuzumab能強化Pertuzumab對于陽性HER-2表達的抑制作用，gefitinib還能減輕骨轉移患者的骨痛癥狀[6]。Sunitinib及sorafennib屬于多靶向藥物，可將c-KIT、PDGFR、VEGFR等作為靶點。II期研究證實聯合sorafennib及卡培他濱或紫杉醇能延長晚期患者的PFS，中位PFS為10個月左右，部分緩解時間與穩定時間均＞24周。III期研究表明聯合Sunitinib與紫杉類或蒽環類化療藥物能延長晚期患者的PFS時間，聯合Sunitinib與pazopanib抑制VEGF通路及EGFR通路的有效率達到了44%，而單用Sunitinib抑制VEGF通路及EGFR通路的有效率僅達到30%。治療晚期患者時聯合Sunitinib、多西他賽或聯合sorafennib、卡培他濱均可獲得陰性結果[7]。此外，MMPs抑制劑也可對EGFR產生靶向作用，通過降低MMPs活性防止血管基底膜及ECM遭到破壞，常用的MMPs抑制劑包括Rebimastat、Prinomastat及Neovsatat等，在I期及II期試驗中證實，無論是聯合傳統化療藥物，還是單一用藥，MMPs抑制劑均能夠有效治療乳腺癌。

4 干細胞靶向藥物

癌癥干細胞可維持癌細胞無限增殖及自我更新，影響腫瘤增殖、轉移、復發，促使癌細胞遷徙，還能增強腫瘤細胞的耐藥性，將干細胞作為治療靶點有助于控制癌細胞增殖與乳腺癌復發。溶瘤病毒藥物可高效裂解癌細胞，同時能抑制干細胞復制，體外試驗證實采用溶瘤病毒藥物Ad5.Pk-△24及Ad5/3-△24可高效殺滅干細胞CD44+/CD24-/low，抗腫瘤效果顯著。Tretinoin/ ATRA可誘導干細胞發生分化，抑制干細胞的自我更新，誘導分化作用類似于維生素A，還能對腫瘤生長產生阻礙作用及導致癌細胞失活。siRNAs能抑制CD44表達活性，增強干細胞CD44+CD24-/low對化療治療的敏感性，這主要是因為將CD44敲除后，能有效誘導干細胞發生分化，失去克隆增生及自我更新特性，從而降低化療放療耐藥性與抵抗性。ZD1039可減弱干細胞產生的耐藥抵抗作用，尤其是化療耐藥，治療乳腺癌時聯合應用ZD1039與傳統化療藥物可顯著改善干細胞的殺傷效果。此外，鹽霉素可逆轉樹突細胞損傷與凋亡，有效殺傷干細胞，殺傷干細胞的能力比傳統型細胞毒性藥物高出100倍左右，可作為靶向治療潛在藥物。

5 結語

綜上，靶向治療正逐步替代乳腺癌傳統療法，靶向藥物治療乳腺癌的臨床試驗已獲得階段性進展，本文對目前處于前沿研究的乳腺癌治療的靶向藥物進行了綜述。運用靶向藥物治療后癌癥仍可能復發，聯合化療藥物與靶向藥物序貫治療可降低耐藥性，充分了解癌細胞生長微環境可指導靶向導體與靶向藥物的選擇，改善靶向藥物對癌細胞浸潤、遷移的抑制效果。當前的藥物試驗、研究成果提供了靶向藥物應用新思路與切入點，未來的努力方向是提高治療藥物的靶向性與靶向效率，實現個體化與規范化治療，盡量使治療藥物徹底靶向乳腺癌病變組織，根除癌癥復發，同時減少靶向藥物對正常器官、干細胞、組織的不良影響與毒副作用，推進靶向藥物治療的臨床應用步伐。

（作者單位：四川省社會科學院 哲學與文化研究所）

[1]官兵,李青,李曉紅等.基底樣乳腺癌中microRNA-205靶向調控KLF12及對細胞侵襲能力的影響[J].臨床與實驗病理學雜志,2016,32(7):739-744.

[2]周宇,簡嘉,王志剛等.中性微泡、陽離子微泡及靶向陽離子微泡攜內皮抑素基因經超聲轉染治療裸鼠乳腺癌種植瘤的實驗研究[J].臨床超聲醫學雜志,2016,18(5):293-296.

[3]陳愛飛,馬俊,吳艾平.中藥聯合分子靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌降低副反應的的臨床效果研究[J].四川中醫,2017,35(2):101-103.

[4]周春艷,鐘伊南,劉文婷等.負載阿霉素的透明質酸修飾還原敏感納米粒子對乳腺癌細胞株MDA-MB231的靶向殺傷及生物學意義[J].中國現代醫藥雜志,2015,17(5):1-5.

[5]劉民英.血管內皮生長因子MR靶向對比劑的制備及其在乳腺癌裸鼠模型的MR實驗研究[J].中國CT和MRI雜志,2015,13(12):1-3.

[6]陳峙霖,周恩相.保乳手術后乳腺癌患者血CD19+、自然殺傷細胞、白細胞介素-6水平變化及其對乳腺癌復發的預測價值[J].中國臨床醫生雜志,2017,45(1):63-65.

[7]鄒丹，周偉強.乳腺癌MCF-7細胞p21WAF1/CIP1啟動子區HDAC1高功能結合位點的研究[J].中國藥理學通報,2017,33(3):317-321.

肖妤（1982～），女，臨床藥學博士，四川省社會科學院副研究員，研究方向為醫學倫理學、藥物臨床試驗、乳腺癌疾病防治。