TEG評價冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者PCI術后抗血小板治療效果的臨床研究

黎安玲，陳薇，胡漢寧，呂民

（武漢大學中南醫院檢驗科，湖北武漢430071）

TEG評價冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者PCI術后抗血小板治療效果的臨床研究

黎安玲，陳薇，胡漢寧，呂民

（武漢大學中南醫院檢驗科，湖北武漢430071）

目的評價采用血栓彈力圖（TEG）觀察經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者服用抗血小板藥物后血小板抑制效果，以指導患者抗血小板聚集藥物治療的個性化調整。方法選擇住院的98例冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）PCI術后患者。其中，76例聯合服用阿司匹林與氯吡格雷作為聯合用藥組，22例單獨用藥患者分別單獨服用阿司匹林（阿司匹林組，12例）和氯吡格雷（氯吡格雷組，10例）。采用TEG檢測花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）途徑誘導的血小板抑制率，分析兩組血小板抑制率的差異。結果TEG檢測結果發現阿司匹林組AA途徑誘導和氯吡格雷組ADP途徑誘導的血小板抑制率分別為（66.35±20.13）％和（50.26± 13.21）％，差異無統計學意義（P＞0.05）；與阿司匹林組AA途徑和氯吡格雷組ADP途徑誘導的血小板抑制率相比，聯合用藥組AA為（81.37±22.32）％，ADP為（57.66±24.32）％，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論阿司匹林與氯吡格雷均能起到很好的抗血小板作用，但氯吡格雷稍差，聯合服用阿司匹林和氯吡格雷能起到更強的抗血小板作用。TEG檢測能夠有效識別患者對阿司匹林和/或氯吡格雷治療的敏感性，從而采取針對性治療措施。

血栓彈力圖；血小板抑制率；阿司匹林；氯吡格雷

目前，聯合應用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板已成為冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）患者在接受經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）后的標準治療方法，其療效和安全性已得到證實。但是由于每個人對抗血小板藥物的敏感性不同，同一種藥物敏感性低者血栓發生風險降低，而敏感性高者出血發生風險增加。文獻報道，應用標準劑量氯吡格雷仍有4％～44％的患者對氯吡格雷無反應或未達到預期的抗血小板效果[1]。因此，抗血小板治療引起的心血管事件在臨床上受到越來越多的關注。采用血小板功能作為心血管不良事件的預后因素具有十分重要的意義，依據患者血小板功能進行抗血小板個性化治療已成為臨床焦點。血栓彈力圖（Thrombelastography，TEG）能夠實時反映凝血、血小板聚集及纖溶等變化，在CHD抗栓治療、評估血小板活性及觀察抗血小板聚集效果等方面能夠起到重要作用[2]。本研究旨在通過TEG檢測阿司匹林和氯吡格雷治療后患者的血小板抑制率，探討TEG作為抗血小板藥物療效的評價指標，對調整治療方案的指導意義，為臨床合理使用抗血小板藥物提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年12月-2014年5月在武漢大學中南醫院心內科住院的98例CHD患者，入院后冠狀動脈造影顯示支架植入指征，經患者同意后接受PCI治療，其中阿司匹林與氯吡格雷聯合治療組、阿司匹林組和氯吡格雷組患者分別為76、12和10例。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療聯合用藥組術前服用氯吡格雷負荷量300 mg后改為75 mg；阿司匹林300 mg負荷劑量，術后均服用100 mg，長期口服；阿司匹林組劑量為100 mg/d；氯吡格雷組劑量為75 mg/d。3組患者他汀類、硝酸酯等常規用藥相同。排除標準：①14 d內并發急性心肌梗死；②阿司匹林或氯吡格雷過敏；③各種血液系統疾病、出血性疾病或出血傾向；凝血酶原時間國際化標準比值＞2；④血小板計數＜100× 109/L；⑤有出血病史；⑥血紅蛋白＜90 g/L的貧血患者；⑦腎功能不全（血肌酐＞221 mol/L）。

1.2.2 儀器與試劑①儀器：TEG5000型TEG血栓彈力圖儀購自美國西芬斯公司；②試劑：1％Kaolin液、激活劑F因子（蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子組成）、1 mol/L的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）由西芬斯公司提供；③藥品：阿司匹林由北京曙光藥業有限責任公司提供，氯吡格雷由杭州賽諾菲公司提供。

1.2.3 血小板抑制率檢測3組患者分別連續服用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林+氯吡格雷，7 d后晨起空腹行肘前靜脈采血，枸櫞酸鈉和肝素抗凝管各1管，檢測AA及ADP途徑誘導的血小板抑制率。檢測使用4個通道：①1％Kaolin液；②試劑1；③P1+AA；④P1+ADP。通道1：加1 ml枸櫞酸鈉抗凝血到高嶺土管前處理，吸取340μl處理血樣注入1通道反應杯中（已加入0.2 mol/L Cacl220 ml），再吸取10μl測試劑P1分別加入2、3及4通道，其中3和4通道再分別加入10μl AA和ADP試劑，吸取360μl肝素化全血注入2、3及4通道杯中，反復吸取杯中血樣使之混合。記錄最大血塊強度及其相應的血小板抑制率。AA和ADP誘導的血小板抑制率由計算機軟件根據以下公式計算：抑制率（％）=（ADP誘導的血凝塊強度或ADP誘導的血凝塊強度-纖維蛋白的凝塊強度）/（凝血酶誘導的凝塊強度-纖維蛋白的凝塊強度）×100％。

1.2.4 TEG參數意義反應時間（reaction time，R）指血樣置入TEG開始到纖維蛋白形成所用時間；凝固時間（coagulation time，K）指從R終點到曲線幅度達20 mm所需時間，反映血凝塊形成速率；α角指纖維蛋白和血小板在凝塊開始形成時的共同作用，反映凝血酶形成的速度；最大振幅（maximum ampli tudes，MA）反映正在形成血凝塊的最大強度及穩定性。

1.2.5 抗血小板藥物抵抗標準①氯吡格雷反應低下：服用氯吡格雷時ADP誘導的血小板聚集抑制率≤30％；②阿司匹林反應低下：服用阿司匹林時AA誘導的血小板聚集抑制率≤50％[2]。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，3組間比較用方差分析，方差齊則行兩兩比較的LSD-t檢驗；計數資料以率表示，用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

3組患者在年齡、性別構成、合并吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓比例方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血栓彈力圖參數

3組患者R時間、K時間、α角和MA值比較，經方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 血小板抑制率

聯合用藥組血小板抑制率大于單獨用藥組（F= 21.837，P=0.002），而阿司匹林組AA途徑血小板抑制率與氯吡格雷組ADP途徑的血小板抑制率比較，差異無統計學意義（t=1.472，P=0.281）。見表3。

2.4 藥物有效率

3組血小板抑制有效率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=1.385，P=0.374）。見表4。

表13 組患者一般資料比較

表23 組血栓彈力圖參數比較（x±s）

表33 組用藥方案血小板抑制率比較（％，x±s）

表43 組用藥方案血小板抑制有效率比較例（％）

3 討論

CHD是發病率較高的心血管疾病，其病因是冠狀動脈狹窄、痙攣及供血不足所引發的心肌功能障礙及器質性病變，CHD的高危因素包括高血壓、高血脂、糖尿病等[3-4]。另外，血小板及凝血纖溶系統功能紊亂是CHD發生、發展的重要原因，血栓形成前提是血小板黏附、聚集及激活。因此，阻止血小板凝聚、抑制凝血因子激活是預防血栓形成的重要措施[5]。隨著藥物洗脫支架的發展和普及，PCI成為CHD治療的重要手段，支架內血栓形成也成為影響治療效果和患者預后的重要因素。因此，PCI術后要進行正規的抗血小板治療以預防支架內血栓形成[6-7]。2014年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會心肌血運重建指南[8]推薦大部分患者從圍手術期開始，聯合應用阿司匹林和一種血小板P2Y12抑制劑（如氯吡格雷）進行抗血小板治療。然而，CHD的臨床情況復雜，標準抗栓治療方案及療程常常不能兼顧療效與風險，再加上不同患者對同一劑量的抗血小板藥物可能存在反應差異，即使按照指南進行標準的抗血小板治療，仍有急性缺血事件發生或者血栓形成[9-10]，因此對經皮冠狀動脈介入治療術后抗血小板治療效果的監測顯得尤為重要。

抗血小板藥物敏感性低，甚至不敏感是行PCI術患者術后發生缺血事件的重要原因。若用藥后底物（AA或ADP）誘導的聚集率仍較高，即具有血小板高反應性，表明其可能存在抗血小板藥物低反應，即藥物抵抗，而藥物低反應與不良心血管事件相關[11]。傳統的抗血小板藥物療效的監測主要通過光學比濁法測定血小板聚集率，只能粗略估計血小板的功能，準確性較差，無法明確究竟是阿司匹林還是氯吡格雷抵抗造成的血小板抑制異常[12-13]。TEG是通過高敏感懸垂絲動態監測凝血、血小板聚集、纖溶等整個凝血過程，讀取凝血及纖溶狀態，顯示凝血過程與血小板的交互作用，篩查不同原因的凝血異常，預測出血發生風險，指導成分輸血和治療及抗凝和促凝藥物的療效監測[14]，廣泛應用于肝移植、心臟搭橋等圍手術期凝血功能的監測和抗栓治療、抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷等）的療效評估[15]。目前，臨床上主要通過AA途徑（抑制環氧化酶減少TXA2生成）和ADP途徑（抑制ADP受體）抑制血小板聚集。TEG能夠檢測引起血小板抑制率的途徑（阿司匹林的AA途徑；氯吡格雷的ADP途徑），因此能夠篩選敏感性高的抗血小板藥物，從而對患者采取個性化治療措施。本組98例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI術后患者，單用氯吡格雷組與聯合用藥組患者，其ADP途徑平均抑制率分別為50.26％和57.66％；單用阿司匹林組與聯合用藥組，其AA途徑平均抑制率分別為66.35％和81.37％，雖然聯合用藥組的血小板抑制率均高于各自單獨用藥組，但與各自單獨用藥組比較差異無統計學意義，與張茹艷等[16]報道一致。盡管聯合用藥比單獨用藥對血小板的抑制率沒有明顯的協同加強作用，但是考慮患者的個體差異，臨床上多傾向采用阿司匹林與氯吡格雷聯合抗血小板治療，聯合用藥能從兩條途徑抑制血小板聚集，以避免某一途徑無效，從而使血小板抑制率符合要求。因此，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI術后患者通常采用阿司匹林和氯吡格雷聯合使用，雙重抑制血小板聚集。本研究顯示，單用阿司匹林組的平均AA抑制率為（66.35±20.13）％，高于單用氯吡格雷后ADP抑制率（50.26±13.21）％，與劉玲等[17]報道類似，即多數患者使用阿司匹林治療能夠顯著通過AA途徑抑制血小板聚集，而雖然氯吡格雷通過ADP途徑抑制血小板聚集療效較低，但大部分患者可以取得有效抑制效果，表明阿司匹林抗血小板作用優于氯吡格雷，CHD患者PCI術后應終身服用阿司匹林。對于存在藥物低反應性的患者，則需要根據個體差異調整藥物劑量，才能達到滿意的效果，TEG檢測可以及時發現對抗血小板藥物不敏感的患者，有效地指導藥物的臨床應用，制定個體化的抗血小板治療方案，降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI術后患者再發支架內血栓的風險[18]，對患者抗血小板個體化治療具有一定的指導作用。

[1]VLACHOJANNIS GJ,DIMITROPOULOS G,ALEXOPOULOS D. Clopidogrel resistance:current aspects and future directions[J]. Hellenic J Cardiol,2011,52:236-245.

[2]左艷,婁世峰,張穎,等.血栓彈力圖在重度血小板減少患者中的應用[J].檢驗醫學與臨床,2011,8(16):1931-1934.

[3]張華巍,楊庭樹.血栓彈力圖在冠狀動脈介入治療患者抗血小板治療中的應用研究[J].中國循證心血管醫學雜志,2013,5(1):46-47.

[4]ANDERSON JL,ADAMS CD,ANTMAN EM,et al.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction:a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines[J].Circulation,2011,123(18): 426-579.

[5]趙樹武,王玉平,徐林東,等.血栓彈力圖在冠心病抗血小板治療中的臨床應用[J].中國循證心血管醫學雜志,2014,6(3):328-330.

[6]楊海娜,王偉,盧紹禹,等.血栓彈力圖在冠心病凝血監測中的臨床應用[J].實用心腦血管病雜志,2012,20(9):1455-1456.

[7]燕姿辰,楊新春,周麗娜.血栓彈力圖評價肝素濃度變化對凝血功能影響的價值[J].山東醫藥,2012,52(31):70-72.

[8]WINDECKER S,KOLH P,ALFONSO F,et al.2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization[J].Eur Heart J, 2014,35:2541-2619.

[9]GASPARYAN AY,WATSON T,LIP GY.The role of aspirin in cardiovascular prevention:implications of aspirin resistance[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(19):1829-1843.

[10]WENAWESER P,DORFFLER MELLY J,IMBODEN K,et al. Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(11):1748-1752.

[11]GURBEL P A,TANTRY U S.Do platelet function testing and genotyping improve outcome in patients treated with antithrombotic agents?platelet function testing and genotyping improve outcome in patients treated with antithrombotic agents[J].Circulation, 2012,125:1276.

[12]GURBEL P A,BLIDEN K P,GUYER K,et al.Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting results of the prepare poststenting study[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(10): 1820-1826.

[13]GUTHIKONDA S,LEV E I,KLEIMAN N S.Resistance to antiplatelet therapy[J].Curr Cardiol Rep,2005,7(4):242-248.

[14]田文單,劉巍.血栓彈力圖在心血管疾病中的應用價值[J].國際心血管病雜志,2012,39(1):39-40.

[15]SWALLOW R A,AGARWALA R A,DAWKINS K D,et al. Thromboelastography:potential bedside tool to assess the effects of antiplatelet therapy[J].Platelets,2006,17(6):385-392.

[16]張茹艷,胡越成,李曦銘.血栓彈力圖評價經皮冠脈介入治療患者服用抗血小板藥物效果的研究[J].中國臨床研究,2014,27(3): 257-259.

[17]劉玲,侯華娟,劉亞紅.用血栓彈力圖評價阿司匹林及氯吡格雷在缺血性卒中患者中血小板抑制效應的研究[J].中風與神經疾病雜志,2012,29(5):446-449.

[18]龔艷君,屈晨雪,邱林,等.應用血栓彈力圖評價經皮冠狀動脈介入治療術后患者抗血小板藥物的治療效果[J].中國介入心臟病學雜志,2015,23(1):18-21.

（童穎丹 編輯）

Application of TEG in antiplatelet therapy after PCI in patients with atherosclerotic heart disease

An-ling Li,Wei Chen,Han-ning Hu,Min Lyu
(Clinical Laboratory,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430071,China)

Objective To study the action of thrombelastogram(TEG)in evaluating the efficacy of antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention(PCI)in patients with coronary artery disease,so as to guide the individualized adjustment of anti-platelet aggregation drugs.Methods Ninety-eight patients with coronary heart disease were selected after PCI.Among the 98 patients,76 patients were treated with Aspirin and Clopidogrel as the combination group and 12 patients were treated with Aspirin(Aspirin group)and 10 cases with Clopidogrel(Clopidogrel group).TEG was used to detect inhibition rate of platelet aggregation induced by arachidonic acid(AA)and adenosine diphosphate(ADP)receptor pathways.The effect of antiplatelet therapy was compared among the groups.Results The AA-induced platelet inhibition rate in the Aspirin group was(61.35±20.13)％,the ADP-induced platelet inhibition rate in the Clopidogrel group was (50.26±13.21)％;there was no statistical difference(P＞0.05).In the combined medication group,the platelet inhibition rate induced by AA and ADP pathways was(81.37±22.32)％and(57.66±24.32)％respectively, which was higher than that of AA pathway in the Aspirin group and ADP pathway in the Clopidogrel group, but there were no significant differences(allP＞0.05).The effective rate of anti-platelet therapy in the combination therapy group was a little higher than that in the separate medication groups.Conclusions Both Aspirin and Clopidogrel can have good effect of anti-platelet aggregation,but the effect of Clopidogrel is slightly worse.Combined medication of Aspirin and Clopidogrel can play a more powerful role of anti-platelet aggre－gation.Thrombelastogram is an effective tool for assessing platelet inhibition rate.The clinicians might find the Aspirin and Clopidogrel-resistant patients according to AA-and ADP-induced platelet inhibition rates, and then modulate the therapeutic regimen.

thrombelastography;platelet inhibition rate;Aspirin;Clopidogrel

R541.4

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.01.019

1005-8982（2017）01-0094-05

2015-11-18