半夏瀉心湯加減治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(脾虛胃熱型)的時效關系研究

鄭冬雪 劉新敏 趙一鳴

·臨床報道·

半夏瀉心湯加減治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(脾虛胃熱型)的時效關系研究

鄭冬雪 劉新敏 趙一鳴

目的 探討半夏瀉心湯加減治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(脾虛胃熱型)的臨床療效、時效關系及安全性。方法選擇2014年6月至2015年12月就診于中國中醫科學院廣安門醫院婦科門診，符合納入標準及排除標準的脾虛胃熱型多囊卵巢綜合征胰島素抵抗患者68例，以半夏瀉心湯為基礎方隨證加減治療6個月，分別檢測治療前、治療3個月、治療6個月空腹血糖、餐后1小時血糖(1 hour postprandial plasma glucose，P1h-PG)、餐后2小時血糖(2 hours postprandial plasma glucose，P2h-PG)和空腹胰島素、餐后1小時胰島素、餐后2小時胰島素及空腹雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮、催乳素、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)，統計治療前、治療3個月、治療6個月月經周期評分、中醫癥狀評分及治療3個月、6個月妊娠率。結果(1)與治療前相比，治療3個月及6個月餐后2小時胰島素及胰島素曲線下面積均明顯下降(P<0.05)，其中，治療6月P2h-INS的下降幅度尤為顯著(P<0.01)；治療6月P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲線下面積較治療前均降低(P<0.05)。與治療3個月相比，治療6個月P2h-PG明顯降低(P<0.05)。(2)與治療前相比，治療3個月及治療6個月黃體生成素水平均明顯降低(P<0.05)；治療3個月卵泡刺激素、睪酮水平均無明顯差異(P>0.05)，但治療6個月均明顯降低(P<0.05)，其中睪酮降低幅度更為顯著(P<0.01)。(3)治療第一個3個月的妊娠率為13.21%，治療第二個3個月的妊娠率為41.30%，兩者比較有明顯差異(P<0.05)。(4)與治療前相比，治療3個月、6個月月經周期評分均明顯降低(P<0.01)，但兩者間相比無明顯差異(P>0.05)。(5)與治療前相比，治療3月、治療6個月中醫癥狀評分均明顯降低(P<0.05)，其中治療6月降低幅度更為顯著(P<0.01)。(6)與治療前相比，治療3個月、治療6個月ALT、Cr、BUN均無明顯變化(P>0.05)。結論半夏瀉心湯加減能改善多囊卵巢綜合征(脾虛胃熱型)患者胰島素敏感性及生殖內分泌狀態，并存在時效關系；該方能改善患者臨床癥狀，促進自主月經的恢復，提高妊娠率，并存在時效關系，其改善作用可能與糾正胰島素抵抗及生殖內分狀態有關，具有一定的安全性。

多囊卵巢綜合征； 胰島素抵抗； 半夏瀉心湯； 脾虛胃熱； 時效關系

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內分泌——代謝紊亂性疾病[1-5]。該病臨床以稀發或無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣變及代謝異常如腹型肥胖和胰島素抵抗(insulin resistant，IR)為主要特征[6]。PCOS患者在育齡早期多并發不孕癥、妊娠糖尿病等疾病，遠期則2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征等代謝異常相關疾病的患病風險增加[3，7-13]。研究還發現，PCOS女性因心血管疾病造成的死亡率呈現上升趨勢[10]。因此，PCOS的治療需要兼顧生殖內分泌障礙和代謝異常兩個方面，這對于提高患者生殖健康狀況、防止遠期并發癥的發生具有重要的意義。

IR不是PCOS的診斷標準，卻是其重要的病理生理改變，也是導致其生殖異常的原因之一。50%～70%的PCOS患者合并IR[14-16]。IR可加重高雄激素血癥[17]，導致卵泡發育障礙[18]，還是2型糖尿病、高脂血癥、高血壓、冠心病、腦卒中等代謝異常相關疾病共同的病理生理基礎[19-20]，因此糾正IR對PCOS的治療意義重大。

本課題組前期對240例PCOS患者的血清激素與證候的相關性進行了分析，結果顯示，PCOS合并高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HI)者與胃熱脾虛證有顯著相關性[21]；隨后對26例PCOS合并HI的患者采用清胃健脾法進行3個月的治療，發現空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平顯著降低[22]。而PCOS IR患者脾虛的表現更為顯著，因此本研究在前期研究的基礎上，以半夏瀉心湯為基礎方，調整辛開與苦降藥物的比例，用以治療脾虛胃熱型PCOS IR，探討該方的臨床療效及時效關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

68例觀察對象均來源于2014年6月至2015年12月就診于中國中醫科學院廣安門醫院婦科門診的脾虛胃熱型PCOS IR患者。年齡最小15歲，最大41歲，平均(28.24±0.52)歲；月經紊亂病程最短2年，最長20年，平均(5.51±0.55)年；已婚者55例，有懷孕需求者53例。

1.2 PCOS診斷標準和IR診斷標準

1.2.1 PCOS診斷標準 采用2003年10月ESHRE/ASRM鹿特丹會議制定診斷標準[23]：(1)稀發排卵或無排卵；(2)有高雄激素血癥的臨床和/或生化特征；(3)超聲檢查有多囊卵巢。此3項中符合任何2項，并除外其他引起高雄激素血癥疾病者(先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征等)即可確定診斷。

1.2.2 IR的診斷標準 由于國內尚無IR診斷標準，本研究參照《內分泌學》制定[24]：(1)空腹胰島素≥85 mmol/L；(2)餐后1小時胰島素值大于空腹胰島素值10倍以上；(3)餐后2小時胰島素值高于餐后1小時胰島素值。符合其中1項即可診斷。

1.3 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[25]及《中醫診斷學》[26]制定脾虛胃熱證辨證標準：癥見：(1)月經后錯，或閉經，或伴不孕；(2)形體肥胖；(3)胃脘痞滿，飯后加重，或早飽；(4)手足心熱；(5)口干喜涼飲；(6)大便溏泄，或不爽；(7)舌苔白厚，脈沉滑。其中(1)必備，其余5項中符合3項即可診斷。

1.4 病例納入標準

(1)符合PCOS和IR診斷標準；(2)符合脾虛胃熱證辨證標準；(3)同意接受治療并簽署知情同意書者。

1.5 病例排除標準

(1)合并糖尿病及甲狀腺、腎上腺等其他內分泌疾病患者；(2)合并有心腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重疾病及血栓性疾病患者；(3)合并輸卵管不通、子宮內膜異位癥或生殖器官畸形的懷孕需求者；(4)配偶為男性不育癥的懷孕需求者；(5)精神病或癌癥患者；(6)近3個月內服用過激素類(黃體酮除外)及其他影響生殖內分泌的藥物者；(7)曾有嚴重中藥過敏史者；(8)月經來潮不足2年者。

1.6 病例脫落標準

受試者依從性差，或者自行退出、發生并發癥、嚴重不良事件不宜繼續受試者均為脫落病例。

1.7 治療方法

給予半夏瀉心湯加減，基礎方：清半夏9 g、黃芩20 g、黃連10 g、干姜6 g、淫羊藿30 g、生姜 3片、大棗5枚。臨證加減：伴心煩易怒、大便干結者，加柴胡12 g、大黃6 g；伴胃脘脹滿、噯氣者，加炒白術30 g、枳實15 g；伴食欲不振、舌體胖大者，加炒白術30 g、陳皮15 g；伴月經量少、脫發者，加菟絲子30 g、枸杞子30 g；伴腰酸膝軟者，加杜仲30 g、狗脊30 g；伴大便不暢、質黏、舌苔厚膩者，加蒼術15 g、茯苓30 g，水煎服，每天1劑，分2次飯后30分鐘溫服。

1.8 觀察指標

(1)治療前、治療3個月、治療6個月分別行口服糖耐量試驗和胰島素釋放試驗：禁食12小時后，分別測定0小時的空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、口服75 g葡萄糖后1小時血糖(1 hours postprandial plasma glucose，P1h-PG)、口服75 g葡萄糖后2小時血糖(2 hours postprandial plasma glucose，P2h-PG)和空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、餐后1小時胰島素(1 hour postprandial insulin，P1h-INS)、餐后2小時胰島素(2 hours postprandial insulin，P2h-INS)，分別計算胰島素曲線下面積(0.5×FINS+P1h-INS+0.5×P2h-INS)和葡萄糖曲線下面積(0.5×FPG+P1h-PG+0.5×P2h-PG)；(2)治療前、治療3個月、治療6個月分別于月經周期或撤藥出血2～4天查雌二醇(estradion,E2)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、睪酮(testosterone,T)、催乳素(prolactin,PRL)；(3)治療前、治療3月、治療6月月經周期評分(自擬，35天≥月經周期≥21天為0分，60天≥月經周期>35天為2分，90天≥月經周期>60天為4分，6個月≥月經周期>90天為6分，閉經為8分)；(4)治療前、治療3個月、治療6個月中醫癥狀評分；(5) 治療前、治療3個月、治療6個月分別于禁食12小時后檢查丙氨酸氨基轉移酶(alanine,amino transferase,ALT)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)。

1.9 統計學處理

2 結果

2.1 對胰島素及血糖的影響

結果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月FPG、FINS、P1h-INS均無明顯變化(P>0.05)，但P2h-INS及胰島素曲線下面積均明顯降低(P<0.05)，治療6個月P2h-INS的降低幅度尤為顯著(P<0.01)；治療6個月后P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲線下面積均明顯降低(P<0.05)。與治療后3個月相比，治療6個月 P2h-PG明顯降低(P<0.05)。詳見表1。

2.2 對女性激素的影響

結果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月LH水平明顯降低(P<0.05)；治療6個月FSH、T水平均明顯降低(P<0.05)，T降低幅度更為顯著(P<0.01)；E2、PRL均無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3 對妊娠及妊娠結局的影響

68例患者中，有妊娠需求者53例。治療結果顯示，第一療程共7例妊娠，妊娠率為13.21%；第二療程共19例妊娠，妊娠率為41.30%；第一療程妊娠率顯著低于第二療程妊娠率(P<0.05)。治療結束累計妊娠率為49.06%，截止到2016年4月，26例妊娠患者中，已生產者14例(占妊娠人數53.85%)，胎停育者5例(占妊娠人數7.70%)，活胎率73.7%，有7例未至生產時間。尚有7例未至生產時間，但保胎結束，且目前已至妊娠中晚期，預期活胎率80.8%。

2.4 對月經周期評分的影響

結果顯示，與治療前相比，治療3個月及治療6個月月經周期評分均明顯降低(P<0.01)，治療3個月及治療6個月比較無明顯差異(P>0.05)。詳見表3。

2.5 對中醫癥狀評分的影響

結果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月中醫癥狀評分均降低(P<0.05)，治療6個月降低幅度更為顯著(P<0.01)。詳見表3。

表1 POCS IR患者治療前、治療3個月、治療6個月胰島素釋放和口服糖耐量及曲線下面積的比較

注： 治療前相比，aP<0.05，bP<0.01；與治療后3個月相比，cP<0.05。

表2 PCOS IR患者治療前、治療3月、治療6月FSH、LH、E2、T、PRL的比較

注： 與治療前相比，aP<0.05，bP<0.01。

表3 POCS IR患者治療前、治療3個月、治療6個月月經周期評分、中醫癥狀評分及肝腎功能的比較

注： 與治療前相比，aP<0.05，bP<0.01。

2.6 對肝腎功能的影響

結果顯示，與治療前相比，治療3個月、治療6個月ALT、Cr、BUN均無明顯變化(P>0.05)。詳見表3。

3 討論

李光榮教授認為PCOS患者表現的不孕和卵巢增大均與內分泌失調所導致的無排卵有關，而排卵障礙首先表現為月經異常，因此該病應屬于月經病范疇。血是月經的物質基礎，其盛衰與脾胃功能有關。《靈樞·決氣》曰“中焦受氣取汁，變化而赤是謂血”，《景岳全書》亦載“唯臟腑之血，皆歸沖脈，而沖為五臟六腑之血海，故經言太沖脈盛，則月事以時下，此可見沖脈為月經之本也。然氣血之化由于水谷，水谷盛則血氣亦盛，水谷衰則血氣亦衰”。 可見，脾胃健運，則氣血生化有源，血海充盈，沖脈按時滿溢，經行有時；反之，若脾之運化無權，化源匱乏，則血?？仗?，沖脈滿溢不時，故月經后錯。

本課題組前期研究發現[27]，PCOS合并IR患者多表現為肥胖、易饑、多食、食后脘痞、早飽、噯氣等特點，證屬脾虛胃熱。胃氣以降為順，脾氣以升為和。然熱郁于胃則胃氣不降，脾氣虧虛則清氣不升，從而形成中焦寒熱錯雜的局面，因此調理中焦氣機也是脾虛胃熱證肥胖PCOS調經的關鍵。治法宜健脾清胃，辛開苦降。半夏瀉心湯出自漢代張仲景所著的《傷寒雜病論》，有清胃健脾、辛開苦降、散結消痞的作用，主治寒熱錯雜，“心下……但滿而不痛”之痞證。臨證時以該方為基礎方，隨癥加減。

IR是PCOS重要的病理改變，改善IR情況對PCOS的治療尤為重要。本研究結果顯示，治療3個月及6個月后P2h-INS及胰島素曲線下面積較治療前均有明顯下降，其中治療6個月后P2h-INS的下降幅度尤為顯著，表明半夏瀉心湯加減可提高胰島素敏感性，在一定程度上能糾正IR，其改善方式主要為減輕胰島素分泌延遲現象、降低胰島素分泌總量，前一作用隨著治療時間的延長而增強，存在時效關系。與治療前相比，治療6月后P1h-PG、P2h-PG和葡萄糖曲線下面積均有所下降，而治療3個月后無此變化，此結果說明半夏瀉心湯加減同樣可降低餐后血糖，減少血糖分泌總量，存在時效關系，隨著治療時間的延長，療效愈佳。

IR能提高細胞色素P450c17酶的活性，抑制肝臟SHBG和IGFBP的合成，加重高雄激素血癥[17]，導致卵巢內環境改變，影響卵泡發育；還能刺激促性腺激素釋放激素神經元，使LH的分泌增加、FSH的分泌減少，LH/FSH比例失調，導致卵泡生長停滯，過早黃素化，最終引起排卵障礙[18]。本研究的結果顯示，治療后T水平較治療前明顯下降，以治療6月后下降幅度更為顯著，說明半夏瀉心湯加減可降低PCOS IR患者血清T水平，并且存在時效關系。LH在卵泡早期刺激卵泡膜細胞產生雄激素，為雌激素的合成提供底物。在卵泡的中、晚期則參與優勢卵泡的募集、選擇、排卵和黃體支持。卵泡的發育受LH水平的影響，若LH水平超過發育卵泡的上限值，卵泡的發育即可終止。本研究結果顯示，治療后LH水平較治療前均有明顯下降，此結果說明半夏瀉心湯加減可降低PCOS IR患者血清LH水平，故半夏瀉心湯加減通過降低血清T、LH水平進而改善生殖內分泌狀態。

PCOS的臨床表現之一為稀發排卵或無排卵，而IR會加重排卵障礙。對于有懷孕需求的PCOS IR患者，臨床多用促排卵藥——克羅米芬，克羅米芬的妊娠率為35%～40%，但20%～25%的PCOS患者存在克羅米芬抵抗，合并IR的PCOS患者更易發生克羅米芬抵抗[28]。本研究中經半夏瀉心湯加減治療后月經周期評分顯著降低，表明該方能縮短PCOS IR的月經周期，改善月經后錯情況。本研究結果顯示第一療程的妊娠率為13.21%，而第二療程的妊娠率接近50%，其妊娠率遠高于克羅米芬，且其與第一療程的妊娠率比較存在顯著差異。此結果說明半夏瀉心湯加減可提高脾虛胃熱型PCOS IR的妊娠率，并且存在時效關系，隨著治療時間的延長，妊娠率有所增加，治療6月后累計妊娠率高于一線促排藥克羅米芬，其作用機制可能與半夏瀉心湯改善了IR及生殖內分泌情況和增強胰島素敏感性有一定關系。

本研究選取脘痞、早飽、噯氣、食欲旺盛、手足心熱、大便稀溏、質黏不爽、舌體胖大等癥狀來評價半夏瀉心湯加減對脾虛胃熱型PCOS IR的治療作用，結果顯示治療后中醫癥狀評分較治療前均有顯著下降，并以治療6月后下降幅度更為明顯，此結果說明半夏瀉心湯可改善脾虛胃熱型PCOS IR的臨床癥狀，并且存在時效關系，隨著治療時間的延長，臨床癥狀緩解愈加明顯。

根據統計結果顯示，治療前后ALT、Cr、BUN均在正常范圍內，且治療前、治療3月后、治療6月后對比均無明顯差異，說明半夏瀉心湯加減治療PCOD IR對肝腎功能無明顯影響，有一定的安全性。

綜上所述，半夏瀉心湯加減可改善PCOS IR(脾虛胃熱型)患者胰島素敏感性及生殖內分泌水平，并存在時效關系，并可改善患者臨床癥狀，促進自主月經的恢復，提高妊娠率，且存在時效關系，其改善作用可能與糾正IR及生殖內分狀態有關，同時該方具有一定的安全性。

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(本文編輯： 董歷華)

國家自然科學基金(81072839)

100053 北京，中國中醫科學院廣安門醫院婦科(鄭冬雪、劉新敏)；上海第二軍醫大學中醫系(趙一鳴)

鄭冬雪(1990- )，女，碩士，住院醫師。研究方向：多囊卵巢綜合癥的中醫治療及實驗研究。E-mail：zheng_dongx@163.com

劉新敏(1968- )，女，博士，主任醫師。研究方向：多囊卵巢綜合癥的中醫治療及實驗研究。E-mail：beijingliuxm@163.com

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.02.028

2016-05-22)