急性胰腺炎的液體治療：復蘇時機、液體種類及監測方法

吳 東， 錢家鳴

(中國醫學科學院，北京協和醫學院， 北京協和醫院 消化科， 北京 100730)

述評

急性胰腺炎的液體治療：復蘇時機、液體種類及監測方法

吳 東， 錢家鳴

(中國醫學科學院，北京協和醫學院， 北京協和醫院 消化科， 北京 100730)

胰腺微循環障礙和缺血是急性胰腺炎起病階段重要的病理生理改變，器官灌注不足是該病預后不良的危險因素。在入院后最初12～24 h液體復蘇是急性胰腺炎早期最重要的內科治療方法，及時而合理地補液有助于改善預后。但關于液體種類、輸液速度及監測手段仍缺乏高質量的臨床證據，有待更多的隨機對照試驗加以研究。

胰腺炎； 液體治療； 述評

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種原因造成的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應，伴或不伴有全身并發癥的一種急癥[1]。全世界AP發病率約為13/10萬～45/10萬，是消化疾病入院患者的首位病因，且數量有持續增高的趨勢[2-3]。根據病情嚴重程度可將AP分為3類：(1)輕度急性胰腺炎(MAP)，指不伴有胰腺局部并發癥和其他器官功能改變的AP患者，其病程自限，預后良好。(2)中度急性胰腺炎(MSAP)，指有局部并發癥和(或)一過性器官衰竭(48 h內恢復)，需要一定監護和支持治療的患者。MSAP病死率低(0～3%)，但住院時間較MAP長，消耗醫療資源較多。(3)重度急性胰腺炎(SAP)，伴有持續性器官衰竭(>48 h)，病死率高(30%～50%)，病情最為兇險[4-5]。從上述分類不難看出，相對于胰腺局部并發癥，持續性器官衰竭是SAP的高危因素，改善預后的關鍵在于提高SAP的救治成功率[6-7]。

SAP急性期的器官衰竭通常發生于起病后1～2 d，因此入院后最初24 h是SAP最重要的治療時間窗。該階段及時給予強有力的生命支持，有助于穩定器官功能，為后續治療贏得寶貴時間。反之，若早期處理不充分，致使炎癥反應和器官衰竭得不到糾正，則往往預后較差。尤其當器官衰竭和胰腺感染壞死合并出現時，病死率最高。遺憾的是，迄今尚無任何一種藥物對AP的療效獲得循證醫學推薦。在日常工作中，質子泵抑制劑、生長抑素及胰酶抑制劑應用廣泛，但其療效均未得到高質量臨床研究證實，屬于經驗性治療[1，7-8]?，F階段明確可以改善AP預后的早期內科治療僅有兩項：液體復蘇和腸內營養[4，9]。其中腸內營養的臨床獲益主要體現在AP病程的中后期，唯有液體復蘇是AP急性期(尤其入院后12～24 h)治療的重中之重。我國各項臨床指南均強調了液體治療的重要性，但對于液體種類、補液速度、監測指標等細節未作具體規定?，F介紹AP液體治療的理論基礎和實施方案，以強化臨床認識并就教于國內同道。

1 液體治療的理論基礎

胰腺灌注異常和微循環障礙是AP初期重要的病理生理改變，及時的液體復蘇有助于逆轉胰腺缺血并減輕病情嚴重度。在AP起病階段，活化的胰蛋白酶催化胰酶并激活補體和激肽系統，引起胰腺炎癥反應。其中彈力蛋白酶水解血管壁的彈性纖維，造成胰腺出血和微血栓形成。緩激肽導致血管舒張和通透性增加，引起微循環障礙。活化的單核巨噬細胞及中性粒細胞釋放細胞因子(TNF、IL-1、IL-6等)和花生四烯酸代謝產物(前列腺素、血小板活化因子、白三烯等)，從而增加血管通透性，引起血栓形成和胰腺壞死。上述機制造成胰腺局部血管壁損傷、血管滲漏和缺血[10]。細胞因子和激活的胰酶還可進入血液循環，導致有效容量減少和膿毒癥休克，加劇胰腺灌注不足。不僅如此，AP還可直接引起腹腔動脈痙攣，使胰腺血供進一步減少。Takeda等[11]研究了102例壞死性AP患者的腹腔動脈造影，發現這些患者的胰腺灌注血管有明顯的收縮現象，收縮血管與胰腺壞死區域存在對應關系，且血管受累范圍與胰腺壞死程度和病死率相關。動物實驗[12]發現在AP病初給予液體復蘇可有效減輕胰腺壞死程度，并降低全身炎癥反應。臨床研究[13]亦證實，MAP無明顯微循環障礙，但SAP 則有明顯的胰腺缺血表現，缺血程度與壞死范圍成正比，提示微循環障礙在SAP 發病中起重要作用。

AP患者由于血管滲漏增加、第三間隙丟失水分、頻繁嘔吐及不能進食，常有不同程度的容量不足和血液濃縮。臨床用來反映血液濃縮的輔助檢查包括紅細胞壓積(Hct)、血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)。這些指標異常升高，特別是補液治療后不下降，往往提示AP病情嚴重。例如Brown等[14]報告AP患者入院時Hct超過44%或入院后Hct持續升高，往往提示胰腺壞死和器官衰竭。另一項研究[15]發現，因AP而轉院的患者中Hct≥44%(Hb≥145 g/L)是病死率增加的獨立危險因素，其相對危險度(OR)為7.4[95%可信區間(95%CI):1.6～35.4]。容量不足還可造成腎臟灌注下降和SCr升高。Muddana等[16]報道，入院后48 h SCr超過159 μmol/L(1.8 mg/dl)的患者中，93%存在胰腺壞死，SCr水平升高判斷胰腺壞死的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.77。除了Hct和SCr，AP患者入院時BUN增高及治療后不下降也提示預后不良。在一項納入了5819例AP患者的回顧性研究[17]中，死亡患者入院后48 h的BUN峰值顯著高于存活患者。BUN每增加0.83 mmol/L(5 mg/dl)，患者死亡的OR增加2.2倍(95%CI: 1.8～2.7)。補液治療后24～48 h，若BUN下降則表明AP病情減輕，反之則提示病情趨于嚴重。入院時、入院后24 h及48 h的BUN預測患者死亡的AUC分別為0.79、0.89和0.90。此后一項多中心前瞻性研究[18]也證實了上述結論。目前認為，胰腺缺血是AP病情由輕癥向重癥發展的關鍵環節，灌注不足造成胰腺壞死，形成自胰酶激活后的“二次打擊”。此時若能迅速恢復循環容量則有望改善胰腺血供，阻斷炎癥加重。這是AP液體治療的理論基礎。

2 液體治療的實施

從臨床治療的角度來看，AP液體復蘇需要明確3個問題：(1)補液的最佳時機；(2)選擇液體種類；(3)補液速度。這方面的報道盡管數量不少，但多為單中心回顧性研究，高質量證據較少，且研究方案差異較大，因此結果并不一致，存在一定的爭議，詳見表1。

2.1 治療時機 關于液體治療的最佳時機爭議不多。一般認為，AP液體治療的“窗口期”是入院后最初的12～24 h，超過這一時間后加強補液則獲益甚微[4]。在一項納入434例AP的回顧性研究[29]中，將最初24 h輸液量超過72 h總量的1/3定義為“早期”復蘇，反之則為“延遲”復蘇。結果發現早期復蘇組的器官衰竭發生率(5% vs 10%)和住院時間(8 d vs 11 d)均顯著低于延遲復蘇組。另一項研究[24]對早期復蘇采取了相同定義，結果發現早期復蘇組病死率為0，而延遲復蘇組病死率為18%。Wall等[30]認為入院后最初12 h是AP液體治療的最佳時機，治療組入院后12 h補液速度為221 ml/h，對照組為188 ml/h，治療組病死率(3.5% vs 12%)和胰腺壞死發生率(4% vs 15%)均顯著低于對照組。

2.2 液體種類 該領域僅有兩項對照研究[26,28]。Du等[26]比較了兩種補液方法對AP的療效，一組應用RL，另一組應用RL和HES。結果發現RL聯合HES治療組的腹腔壓力更低[(15±3) cm H2O vs (17±5)cm H2O]，發生腹腔高壓的比例更少(0 vs 33%)。但該研究未報告AP的其他重要預后指標，如器官衰竭、住院時間及病死率等。Wu等[28]設計了一項多中心RCT，旨在比較RL和NS對AP的擴容效果，結果發現入院24 h后RL治療組SIRS發生率降至0，而NS治療組高達84%(P=0.035)，RL治療組的CRP水平也顯著低于NS治療組(51.5 mg/dl vs 104 mg/dl，P=0.02)。RL所含電解質濃度與血漿接近，而NS的氯離子濃度較高(150 mmol/L)，遠高于人體水平(98～106mmol/L)，因此短時間內大量輸入NS可造成高氯性代謝性酸中毒，而酸中毒可加重胰腺腺泡細胞損傷，這或許是RL相對于NS的主要優勢(表2)。然而，該研究兩組之間在ICU收治率、胰腺壞死、胰腺感染、器官衰竭、住院時間及病死率方面均無顯著差異。因此，RL的確切臨床獲益仍有待進一步明確。不過由于該研究是目前本領域唯一的多中心RCT，美國消化病學會(ACG)和亞太胰腺病學會(APA)均推薦RL為AP液體治療的首選，而膠體液在AP容量復蘇中的地位尚不明朗[4,9]。需要指出的是，由于RL中含有鈣離子，因此禁用于高鈣血癥性胰腺炎。

表1 AP液體復蘇的臨床研究

注：CVP，中心靜脈壓；GS，葡萄糖；HES，羥乙基淀粉；NS，生理鹽水；PICCO，脈搏指示劑連續心排量監測；RCT，隨機對照臨床試驗；RL，乳酸林格氏液；SIRS，全身炎癥反應綜合征

表2 RL和NS成分的差異

2.3 補液速度 AP輸液不足可能加重病情，但輸液量也并非越多越好。過度輸液可能造成肺水腫和腹腔壓力增高，甚至引起腹腔高壓綜合征。有作者[23,25]認為，液體過量還可增加急性胰周液體積聚的發生率。在一項納入了9項臨床研究的系統綜述中，積極治療組入院后最初24 h平均補液量為4.5 L(3.5～5.4 L)，常規治療組為3.5 L(1.7～4.0 L)。結果發現4項研究結論支持積極治療，而5項研究支持常規治療。作者認為研究方法和患者人群差異是造成上述矛盾結果的主要原因，但該領域高質量研究匱乏也是不容忽視的問題[34]。ACG指南[4]推薦，入院后最初12～24 h補液速度為250～500 ml/h，同時每6 h評估1次，希望BUN水平呈下降趨勢，BUN下降后補液速度可減半。APA指南[9]推薦，最初入院數小時內補液速度為5～10 ml·kg-1·h-1，爭取實現以下治療目標：(1)心率降至90～120/min以下；(2)平均動脈壓達到65～85 mm Hg；(3)尿量達到0.5～1.0 ml·kg-1·h-1以上；(4)Hct維持在35%～44%。不難發現，上述兩項指南推薦的補液速度有一定差異，假設患者體質量為70 kg，APA指南推薦的起始補液速度較ACG指南高出100～200 ml/h。多數學者推薦AP入院后最初24 h輸液總量應在2500～4000 ml，休克嚴重者可酌情增加，但這一推薦很大程度上是基于經驗判斷，仍需臨床試驗加以驗證。

3 液體治療的監測

臨床用于評估循環容量的指標分為兩類：無創監測和有創監測。無創監測可在床旁進行，指標包括心率、血壓、皮溫、尿量等。其優點是簡單方便，但受影響因素較多，缺少特異性，不能隨時反映容量狀態。有創監測盡管有一定的損傷性，但可以實時發現血流動力學異常，從而精確指導液體治療。對于并發膿毒癥休克的SAP患者，有創監測是重要的診療手段。傳統上用于有創檢測的指標如CVP和肺動脈嵌頓壓，均是通過壓力替代容積的方法來反映心臟前負荷，有明顯的局限性。PICCO是近年來受關注較多的血流動力學微創監測方法。PICCO通過經肺溫度稀釋技術測量單次心排出量，并通過分析動脈壓力波形曲線下面積來獲得連續心排出量。PICCO技術可測得胸腔內血容量和每搏輸出量變異，這兩項指標已證實可有效調節AP液體治療[4,33]。新型血流動力學監測技術包括經胸生物電抗法、經胸連續多普勒、二氧化碳重復吸入法和經食管超聲心動圖等，均有較大潛力，有可能成為未來的研究熱點。

綜上所述，胰腺微循環障礙和缺血是AP早期重要的病理生理改變。反映灌注不足的生化指標如Hct、SCr和BUN升高往往提示AP病情較重，臨床醫師對此應保持警惕并及時提高監測和治療強度。AP患者入院后12～24 h是液體治療的最佳時機，首選RL，補液量應大于普通住院患者，并根據治療目標調整補液速度。但這一領域高質量的研究仍然較少，尚有許多問題沒有解決，包括確定理想補液速度、膠體液的地位、最佳監測方法等，這些問題有待今后的研究加以解決。

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引證本文：WU D, QIAN JM. Fluid therapy for acute pancreatitis: timing of resuscitation, type of fluid, and monitoring methods[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 12-16. (in Chinese) 吳東， 錢家鳴. 急性胰腺炎的液體治療：復蘇時機、液體種類及監測方法[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 12-16.

(本文編輯：葛 俊)

Fluid therapy for acute pancreatitis: timing of resuscitation, type of fluid, and monitoring methods

WUDong,QIANJiaming.

(DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Microcirculation disturbance and ischemia of the pancreas are important pathophysiological changes in the onset of acute pancreatitis, and organ hypoperfusion is a risk factor for poor prognosis. During the first 12 to 24 hours after admission, fluid resuscitation is the most important medical treatment for the early stage of acute pancreatitis, and timely and rational fluid infusion helps to improve prognosis. However, there lacks high-quality clinical evidence for type of fluid, infusion speed, and monitoring methods, and more randomized controlled trials are needed.

pancreatitis； fluid therapy； editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.001

2016-09-22；

2016-10-10。

吳東(1978-),男,副教授，主要從事胰腺病學、下消化道內鏡和炎癥性腸病方面的研究。

錢家鳴，電子信箱：qianjiaming1957@126.com。

R576

A

1001-5256(2017)01-0012-05