《2016年美國國家癌癥研究所兒童肝癌治療指南(醫生版)》摘譯

彭 忠， 祁興順， 何樟秀譯， 韓 濤， 郭曉鐘審校

(1 大連醫科大學研究生院， 大連 116023； 2 沈陽軍區總院 a.消化內科； b.腫瘤科， 沈陽 110840；3 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 腎臟內科與血液凈化中心， 哈爾濱 150000)

《2016年美國國家癌癥研究所兒童肝癌治療指南(醫生版)》摘譯

彭 忠1,2a， 祁興順2a， 何樟秀3譯， 韓 濤2b， 郭曉鐘1,2a審校

(1 大連醫科大學研究生院， 大連 116023； 2 沈陽軍區總院 a.消化內科； b.腫瘤科， 沈陽 110840；3 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 腎臟內科與血液凈化中心， 哈爾濱 150000)

肝腫瘤； 兒童； 治療； 美國； 診療準則

1 兒童肝癌概況

1975年以來，雖然兒童腫瘤的發病率呈緩慢增加趨勢，但腫瘤在兒童和青少年中仍相對罕見。兒童或青少年肝癌患者應前往具備經驗豐富的腫瘤多學科專家團隊的正規醫療機構進行治療，專家團隊包括初級護理師、小兒外科醫生、放射腫瘤科醫生、兒童血液病專家、康復專家、兒童護理專家、社會護工以及精神病專家，以保證患者接受正規治療、支持護理和康復訓練，繼而改善患者生存和生活質量。

兒童與青少年腫瘤患者的生存已得到顯著改善。1975-2010年期間，兒童腫瘤患者死亡率下降>50%。然而，由于治療相關的遲發性不良反應可能持續存在或在治療后數月或數年內發生，因此仍需密切監測這些存活患者。

在兒童和青少年人群中，肝癌是一種罕見的惡性腫瘤，組織學上常分為肝母細胞癌和肝細胞癌兩類。其他少見組織學類型包括肝未分化型胚胎性肉瘤、嬰兒肝絨毛膜癌和上皮樣血管內皮瘤。

2 兒童肝癌的細胞學分類

在組織學分類的基礎上，美國兒童腫瘤組(children’s oncology group，COG)肝癌協會將兒童肝癌分為肝母細胞癌、肝細胞癌、肝未分化型胚胎性肉瘤和嬰兒肝絨毛膜癌。

3 肝母細胞癌和肝細胞癌基因學異常

3.1 肝母細胞癌基因學異常 肝母細胞癌基因學異常包括以下情況：

(1)<5歲的兒童中，肝母細胞癌突變頻率非常低(大致每個腫瘤有3個變異)。

(2)肝母細胞癌是一種以WNT信號通路激活為主的疾病。WNT通路激活主要涉及外顯子3中的CTNNB1激活突變/缺失。有報道稱，70%的患者發生CTNNB1突變。WNT通路激活的其他罕見原因包括AXIN1、AXIN2和APC突變。

(3)一項報道稱，肝母細胞癌標本中NFE2L2突變率為7%(4/62)，另一項報道結果為10%(5/51)。在包括肝細胞癌在內的多種腫瘤疾病中，均可發現NFE2L2突變，該突變可降低NFE2L2對KEAP1介導的降解的敏感性，繼而激活NFE2L2-KEAP1通路，導致氧化應激抵抗及化療耐藥。(4)調節氧化應激的體細胞突變還包括含有硫氧化還原蛋白區域的基因(TXNDC15、16)的突變失活。

3.2 肝細胞癌基因學異常 肝細胞癌基因學異常包括以下情況：

(1)全外顯子測序首例兒童肝細胞癌患者顯示NFE2L2突變率(53個突變位點)更高，且同時存在CTNNB1與NFE2L2突變。

(2)纖維板層肝細胞癌是一種肝細胞癌的罕見亞型，見于年長兒童，19號染色體上存在400 kB缺失，從而產生嵌合RNA，編碼出DNAJB1(分子伴侶DNAJ同源體)的氨基末端區域，與蛋白激酶A的催化區域PRKACA融合。

(3)過渡型肝細胞腫瘤是一種罕見的、侵襲性更高的兒童肝癌，常發生在年長兒童中，具有肝母細胞癌及肝細胞癌的臨床與組織學特征。4例患者檢測了TERT突變，其中2例為陽性。TERT突變在成人肝細胞癌患者中也較常見。

4 基于影像與術后分級的兒童肝癌風險分層

既往四大研究組(國際兒童肝臟腫瘤研究組、COG、德國兒科腫瘤和血液病學會、日本兒童肝臟腫瘤研究組)均制訂了各自的風險分層標準，導致橫向比較非常困難。目前所有研究組均采用PRETEXT分組系統作為風險分層標準。

肝癌的主要治療手段是外科切除。因此，風險分層系統需通過影像學檢查以明確手術切除的安全性及技術可行性。

在風險分層系統中，高質量的橫斷面影像學檢查至關重要。三期CT掃描(平掃、增強動脈和靜脈期)和增強MRI是常規影像學檢查手段。

目前有兩種風險分層系統用于鑒定肝母細胞癌與肝細胞癌腫瘤浸潤范圍：PRETEXT系統用于治療前評估；POSTTEXT系統用于治療后評估。

4.1 PRETEXT和POSTTEXT分組 目前，PRETEXT被多家主要的多中心研究組用于肝母細胞癌治療的風險分層規劃。PRETEXT由SIOPEL-1研究所設計，并于2007年在SIOPEL-3研究中進行了修改。PRETEXT基于橫斷面影像學分析腫瘤受累部位：右后部(Couninaud 6、7段)、右前部(Couninaud 5、8段)、左中部(Couninaud 4a、4b段)和左側部(Couninaud 2、3段)。

根據肝臟被腫瘤侵襲區域的數目將PRETEXT分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。根據腫瘤肝外浸潤部位，PRETEXT分為V、P、E、M、C、F、N和R。F代表多個腫瘤結節，R代表術前腫瘤破裂。PRETEXT分組定義及相關注釋詳見表1。血管浸潤對評估腫瘤的可切除性也是至關重要的，但COG與SIOPEL對血管受累的定義并不一致。

盡管PRETEXT可用于預測腫瘤的可切除性，但仍有很多不足之處。PRETEXT分組難以準確評估腫瘤的真實浸潤范圍及腫瘤壓迫、轉移等情況，且存在觀察者間的變異，術前和術后病理符合率僅為51%，過高估計的比率為37%，過低估計的比率為12%。

每隔2個化療周期后，應用POSTTEXT評估腫瘤分期。一項研究比較了2個化療周期與4個化療周期，結果顯示2個化療周期后多數腫瘤即符合切除適應證。

4.2 PRETEXT分組評估肝母細胞癌和肝細胞癌預后 首個兒童肝母細胞癌的國際研究中，患者術前接受多柔比星和順鉑化療，PRETEXT Ⅰ～Ⅳ組5年生存率分別為100%、91%、68%、57%，伴有轉移的患者5年生存率為25%。另一項研究中，PRETEXT Ⅰ～Ⅳ組無肝外轉移患者的3年生存率分別為100%、95%、84%、61%。該研究也發現，腹腔內肝外轉移但無遠端轉移患者的生存率為58%，伴有遠端轉移患者的生存率為44%。PRETEXT Ⅰ～Ⅳ組肝細胞癌5年生存率分別為44%、44%、22%、8%。

4.3 兒童肝癌術后分級

在美國，多年來通過術中發現及腫瘤可切除性來評估患者分級、明確治療方案；現在，其他的分級系統也用于評估患者分級、決定治療策略。

4.3.1 術后分級評估肝母細胞癌預后

4.3.1.1 Ⅰ和Ⅱ級 Ⅰ級指的是腫瘤完全切除，Ⅱ級指的是腫瘤切除后顯微鏡下仍可見殘余癌組織。約20%～30%的兒童肝母細胞癌屬于Ⅰ或Ⅱ級,其預后主要取決于肝母細胞癌亞型：(1)單純胚胎組織亞型，占肝母細胞癌的4%，僅需微量化療或無需化療，3～5年生存率為100%；(2)非單純胚胎組織亞型、非小細胞型、未分化Ⅰ級和Ⅱ級肝母細胞癌在輔助化療下3～4年生存率為90%～100%；(3)若Ⅰ級或Ⅱ級肝母細胞癌存在任何小細胞未分化成份，3年生存率為40%～70%。

4.3.1.2 Ⅲ級 Ⅲ級指的是無遠端轉移，同時需存在以下2種情況中的任意1種：(1)腫瘤不能手術切除，或切除后肉眼仍可見殘余病灶；(2)存在陽性淋巴結。約50%～70%的肝母細胞癌為Ⅲ級，3～5年生存率<70%。

4.3.1.3 Ⅳ級 Ⅳ級指的是存在遠端轉移，不考慮肝臟侵犯范圍。約10%～20%的兒童肝母細胞癌為Ⅳ級，3～5年生存率為20%～60%。

4.3.2 術后分級評估肝細胞癌預后 (1)Ⅰ級肝細胞癌預后良好；(2)Ⅱ級肝細胞癌罕見，無法評估預后；(3)Ⅲ和Ⅳ級死亡率極高。

5 兒童肝癌治療概況

隨著新型治療方法的出現，兒童肝癌患者的生存質量已有顯著改善，大量臨床試驗也在探討更為有效的治療方法。由于兒童腫瘤相對罕見，建議將所有兒童肝癌患者招募進入臨床試驗，建立多學科兒童腫瘤治療專家組有助于制訂最佳的治療決策。

表1 PRETEXT、POSTTEXT分組定義和相關注釋1)

M遠端轉移(通常為肺、骨和腦)C尾葉受累 C1 腫瘤侵犯尾葉(所有C1患者至少歸類于PRETEXTⅡ組)F多病灶腫瘤結節 F1≥2腫瘤病灶(多結節)N淋巴結受累 N1僅有腹部淋巴結轉移 N2腹部以外淋巴結轉移(伴或不伴腹部淋巴結轉移)R腫瘤破裂H1影像學和臨床發現腹腔內出血M1除了E和N的任何轉移

注： 1)改編自Roubuck等相關文獻

5.1 手術 兒童惡性腫瘤的治愈方法即為完全切除原發腫瘤灶(證據等級3iiiA)，目前仍是外科手術的目標。外科手術往往需輔以其他治療手段(如肝移植、化療)。然而，晚期肝母細胞癌患者的術后并發癥很常見且與預后相關。

原發性兒童肝癌的手術治療方法有3種：(1)首選外科切除(單獨或者聯合術后化療)；(2)延遲外科切除(術前化療)；(3)原位肝移植。

外科切除的時機非常重要，因此應盡早邀請兒科肝切除或肝移植經驗豐富的外科醫生參與制訂最佳的手術時機及切除范圍。若術中病理證實為原發性肝癌，肝臟切除手術則更為復雜。由于化療無法治愈肝細胞癌，因此完全切除肝臟腫瘤至關重要。術中超聲可以更清楚地確定腫瘤范圍和位置，并影響手術實施。

如果有經驗的外科團隊能夠將腫瘤完全切除，則患者可接受更少的術后化療。若腫瘤不可切除且已行術前化療，則需經常與外科醫生探討有關手術切除時機的問題，避免因延長化療時間而導致不必要的手術推遲，甚至造成腫瘤進展。

對于PRETEXT Ⅲ或Ⅳ組、腫瘤侵犯大血管或AFP水平低的患者來說，經驗豐富的兒科肝臟外科專家的早期介入尤為重要。最初，血管侵犯被認為是手術切除的禁忌證，但經驗豐富的肝臟外科專家往往可以做到大范圍的手術切除，從而避免肝移植(證據等級3iiA)。因未完全肝切除后行補救性肝移植的預后更差，故完全切除十分必要。

選擇哪種外科切除取決于以下因素：(1)PRETEXT分組和POSTTEXT分組；(2)原發腫瘤的大小；(3)肝臟多發病灶；(4)血管受累；(5)AFP水平；(6)術前化療將不可切除的腫瘤變為潛在可切除的腫瘤；(7)肝內病灶是否符合原位肝移植的外科和組織學標準。

COG在北美洲臨床試驗中所采取的治療策略是：若能通過簡單的、切緣陰性的半肝切除即可達到完全切除，則先行外科手術。COG已經研究了PRETEXT和POSTTEXT決定手術時機的價值，2個和4個化療周期后應用POSTTEXT影像分組決定外科手術的最佳時機。

5.2 原位肝移植 近年來，肝移植治療兒童不可切除肝腫瘤取得了巨大成功(證據等級3iiA)。通過分析全世界范圍的文獻，兒童肝母細胞癌移植后生存率為70%～80%，血管浸潤、淋巴結轉移和連續性腫瘤擴散對預后無顯著影響，移植后輔助化療可降低腫瘤復發。

原位移植相關證據如下：(1)在美國1987年10月-2004年7月期間所有<18歲的肝移植患者中，135例為肝母細胞癌，41例為肝細胞癌。肝母細胞癌的5年生存率為69%，肝細胞癌的5年生存率為63%，10年生存率與5年生存率相似。(2)在一項由3家醫療機構參與的兒童肝細胞癌研究中，5年無病生存率約為60%。

應用米蘭標準選擇尸體肝移植的受體尚存爭議，該標準主要適用于成人肝硬化和肝細胞癌患者，而非兒童或青少年肝細胞癌患者，尤其是無肝硬化患者。活體肝移植在兒童中更為常用，且預后與尸體肝移植相似。在肝細胞癌患者中，血管侵犯、遠處轉移、淋巴結受累、腫瘤體積和男性等因素與腫瘤復發相關。肝細胞癌患者預后差，因此當酪氨酸血癥、家族性肝內膽汁淤積癥處于早期階段或發展至肝衰竭或惡性腫瘤前，即應考慮肝移植。

5.3 轉移灶的外科切除 對于兒童肝母細胞癌患者，外科切除遠端轉移灶也非常關鍵。轉移灶較少時，可考慮外科切除肺轉移灶，同時行原發灶切除。如有必要，推薦切除局部腫瘤浸潤病灶如膈、部分腦轉移病灶。

5.4 化療 肝母細胞癌和肝細胞癌的化療見相關章節。肝母細胞癌的化療效果比肝細胞癌更佳。

在美國，標準治療方案為不可切除性腫瘤采用術前化療以及完全切除術后化療。術前化療可使兒童肝母細胞癌患者獲益，但外科切除或移植術后化療效果尚未在隨機對照研究中得以證實。

5.5 放療 由于肝臟無法耐受高劑量的放射性物質，因此放療在肝癌治療中的價值仍存爭議。對于不可切除性腫瘤患者來說，放療甚至聯合化療均無法達到治愈的目的。放療可能在未完全切除性肝母細胞癌中有一定治療作用，然而一項納入154例肝母細胞癌患者的研究未能證實其療效，該研究表明在未完全切除的肝母細胞癌存有微小殘余病灶的情況下，沒有必要再進行放療或陽性切緣的二次切除手術。

5.6 其他治療 經肝動脈化療栓塞術可用于不可切除性肝母細胞癌，在少數兒童腫瘤患者中可縮減腫瘤范圍，有利于進一步行外科切除。一項中國的研究發現，PRETEXT Ⅲ和Ⅳ組患者接受化療后，行經肝動脈化療栓塞術，再行高強度聚焦超聲治療，療效良好。其中，一部分患者的腫瘤病灶可以切除，但患者的父母拒絕手術治療。此外，釔-90經肝動脈放射栓塞可用于兒童肝細胞癌的姑息治療。

[本文首次發表于PDQ Cancer Information Summaries，2016]

引證本文：PENG Z, QI XS, HE ZX, et al. An excerpt of 2016 NCI guidelines for childhood liver cancer treatment (health professional version)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 28-31. (in Chinese) 彭忠， 祁興順， 何樟秀， 等. 《2016年美國國家癌癥研究所兒童肝癌治療指南(醫生版)》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 28-31.

(本文編輯：林 姣)

An excerpt of 2016 NCI guidelines for childhood liver cancer treatment (health professional version)

PENGZhong,QIXingshun,HEZhangxiu,etal.

(GraduateSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116023,China)

liver neoplasms； child； therapy； United States； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.005

2016-12-13；

2016-12-13。

彭忠(1990-)，男，主要從事消化系統疾病診治研究。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com；郭曉鐘，電子信箱: guoxiaozhong1962@126.com。

R735.7

B

1001-5256(2017)01-0028-04