乳腺癌術后并發婦科生殖道惡性腫瘤的高危因素分析

劉 晨 吳 龍 蔣宏傳 李 杰 劉 軍 王淑珍*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦產科，北京 100020；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院乳腺外科，北京 100020)

· 臨床研究 ·

乳腺癌術后并發婦科生殖道惡性腫瘤的高危因素分析

劉 晨1吳 龍1蔣宏傳2李 杰2劉 軍2王淑珍1*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院婦產科，北京 100020；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院乳腺外科，北京 100020)

目的 探討乳腺癌術后并發婦科惡性腫瘤病人的高危因素。方法對首都醫科大學附屬北京朝陽醫院收治的乳腺癌術后并發婦科惡性腫瘤病人進行隨訪，按照病例組∶對照組=1∶4的比例選取未并發婦科惡性腫瘤的乳腺癌病人作為對照組，收集病人乳腺癌相關資料、月經生育相關資料、腫瘤家族史等資料，采用SPSS18.0統計軟件進行數據統計，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸。結果乳腺癌并發的婦科惡性腫瘤包括子宮內膜癌及卵巢癌。單因素分析顯示，初潮年齡(OR=6.5，95%CI：2.37～27.81)、一級親屬腫瘤家族史(OR=3.57，95%CI：1.27～10.06)、乳腺或婦科惡性腫瘤家族史(OR=5.13，95%CI：1.47～17.92)、合并糖尿病(OR=2.12，95%CI：1.32～12.70)是乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的高危因素。術后內分泌治療(OR=0.29，95%CI：0.11～0.78)、術后定期婦科檢查(OR=0.33，95%CI：0.12～0.86)降低乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的危險。多因素分析顯示，乳腺或婦科惡性腫瘤家族史(P=0.003，OR=5.951)、初潮年齡早(P=0.000，OR=9.909)、患有糖尿病(P=0.010，OR=9.842)是乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的高危因素，乳腺癌術后定期婦科檢查(P=0.037，OR=0.268)是其保護性因素。結論腫瘤家族史尤其是乳腺或婦科惡性腫瘤家族史、初潮年齡早、合并糖尿病是乳腺癌術后發生婦科惡性腫瘤的高危因素，術后定期婦科檢查是避免并發婦科惡性腫瘤的保護性因素。

乳腺癌；子宮內膜癌；卵巢癌；高危因素

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性所有惡性腫瘤的25%，2012年，全球約有170萬乳腺癌發病[1]。流行病學資料[2-3]顯示盡管近年乳腺癌術后卵巢癌的發病率呈降低趨勢，乳腺癌術后子宮內膜癌及卵巢癌發生率明顯高于普通人群。乳腺癌術后并發子宮內膜癌及卵巢癌的病人，預后遠較原發性子宮內膜癌及卵巢癌差。因此對乳腺癌術后并發子宮內膜癌及卵巢癌的高危個體的干預性治療，有望降低乳腺癌術后子宮內膜癌及卵巢癌的發生，改變這組乳腺癌病人預后。但乳腺癌術后并發子宮內膜癌及卵巢癌高危因素尚不明確，尚無可靠指標確定高危個體。本研究對乳腺癌術后并發子宮內膜癌及卵巢癌病人進行病例-對照研究，探討乳腺癌術后發生婦科惡性腫瘤的高危因素，為高危個體的確定奠定基礎，為高危人群進行系統管理提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

通過醫院統計科檢索2002年1月1日至2013年2月31日首都醫科大學附屬北京朝陽醫院普外科收治的乳腺癌病人共1 610人，對其進行電話及門診隨訪，接受隨訪者1 332人，隨訪率83%。并發婦科惡性腫瘤的病人共24例，其中2例婦科惡性腫瘤在乳腺癌之前發病。

多原發癌的診斷標準[4]：①各個腫瘤在病理上均為惡性；②各個腫瘤獨立存在，排除互為轉移的可能性；③腫瘤發生在不同的部位，兩者互不延續。從發生的時間上分為同時性和異時性，間隔<6個月為同時性，>6個月為異時性。

1.2 研究方法

查閱所有乳腺癌病人病例資料，并由專人對其進行隨訪，采集病人信息：乳腺癌病人一般情況、確診日期、分期、病理類型、手術方式、術后化學藥物治療(以下簡稱化療)、內分泌治療、是否曾口服避孕藥及激素替代治療、孕產次、初潮、絕經年齡、婦科檢查及患病情況、腫瘤家族史、合并癥等。剔除乳腺癌之前發病的婦科惡性腫瘤病人2例，共22例作為病例組，按照病例組∶對照組=1∶4的比例選取年齡相近(±1歲)、手術時間相近、未并發婦科惡性腫瘤的病人88例作為對照組，采用病例-對照研究方法進行分析。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 乳腺癌并發婦科惡性腫瘤病人的臨床病理特征

2.1.1 一般情況

研究期內完成隨訪的1 332例乳腺癌病人中，共有24例乳腺癌合并婦科惡性腫瘤，占同期收治乳腺癌病人的18.00‰。，其中卵巢癌與子宮內膜癌各12例。其中包含1例三重癌，在乳腺癌術后6年患原發子宮內膜癌，子宮內膜癌術后4年罹患原發胃癌。

2.1.2 發病年齡

乳腺癌發病年齡為31～74歲，平均年齡(53.21±11.24)歲，中位年齡53.5歲，其中有乳腺癌或婦科惡性腫瘤家族史者共6人，其乳腺癌發病平均年齡為(49.00±10.41)歲，無乳腺癌或婦科惡性腫瘤家族史者共18人，其乳腺癌發病平均年齡為(54.61±11.43)歲，二者比較差異無統計學意義(P=0.30)。婦科惡性腫瘤發病年齡為33～80歲，平均年齡(57.50±11.07)歲，中位年齡57歲。

2.1.3 間隔時間

24例雙原發癌中，23例為異時性癌，占95.8%，間隔時間12～168個月，中位間隔時間48月，1例為同時性癌，占4.2%。有2例發生在乳腺癌之前，分別為卵巢癌1例，在乳腺癌前132個月確診，子宮內膜癌1例，在乳腺癌前24個月確診。其余病人的婦科惡性腫瘤均在乳腺癌后發病。15例病人在乳腺癌術后5年內或與乳腺癌同時患婦科惡性腫瘤，占乳腺癌術后發病的婦科惡性腫瘤病人的68.2%(15/22)，以卵巢癌為主，占45.5%(10/22)，子宮內膜癌占22.7%(5/22)，其余病人婦科腫瘤為散發性發生。

乳腺癌術后兩癌發病平均間隔時間與乳腺癌發病年齡的關系如表1所示，二者無顯著相關性。

2.2 乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的高危因素分析

病例組平均年齡(52.82±11.08)歲，對照組平均年齡(52.88±10.11)歲，2組病人年齡差異無統計學意義，具有可比性。

表1 兩癌發病平均間隔時間與乳腺癌發病年齡

Age/aNumberofcasesMeantime/monthP30-457 70±51．310．74446-601151．45±40．0661-75458．75±24．55

2.2.1 單因素比較

初潮、腫瘤家族史、乳腺-婦科惡性腫瘤家族史、術后內分泌治療、合并糖尿病、規律婦科檢查(至少1次/年)均是乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的影響因素，而乳腺癌病理類型、激素受體表達、術后化療、術后內分泌治療、是否口服避孕藥、患乳腺癌時是否絕經、孕次、產次差異無統計學意義，不具有相關性。詳見表2。

表2 各高危因素與乳腺癌并發婦科惡性腫瘤危險性分析

OC：oral contraceptives；ER：estrogen receptor；PR：progesterone；*8 cases of Tamoxifen，and 3 cases of Latrozol；**27 cases of Tamoxifen， and 41 cases of Latrozol.

2.2.2 多因素logistic回歸分析

將乳腺癌并發婦科惡性腫瘤作為因變量，初潮、腫瘤家族史、乳腺-婦科惡性腫瘤家族史、術后內分泌治療、合并糖尿病、定期婦科檢查作為自變量，建立非條件多因素Logistic回歸模型，結果顯示乳腺-婦科惡性腫瘤家族史、初潮年齡早、患有糖尿病是乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的獨立危險因素，定期婦科檢查是其保護性因素。詳見表3。

表3 乳腺癌并發婦科惡性腫瘤高危因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示乳腺癌并發子宮內膜癌及卵巢癌的總發病率為18‰，遠高于普通人群。其中68%女性生殖道原發腫瘤發生在乳腺癌術后5年以內，以卵巢癌更為顯著，Berkowitz等[5]的研究顯示，50歲以后診斷乳腺癌的病人5年內再發卵巢癌及子宮內膜癌的風險均顯著增加，而40歲以下的年輕乳腺癌病人術后并發卵巢癌的危險性明顯升高，與本研究結果相似。本研究結果還顯示乳腺癌術后定期婦科檢查明顯降低婦科惡性腫瘤的危險，是乳腺癌術后婦科惡性腫瘤發生的獨立保護性因素，定期婦科檢查可以及時診斷癌前病變或早期腫瘤，因此乳腺癌術后5年內的監測對早期診斷乳腺癌并發的女性生殖道原發惡性腫瘤非常重要。

本研究顯示腫瘤家族史尤其是乳腺-婦科惡性腫瘤家族史是乳腺癌術后并發女性生殖道惡性腫瘤的高危因素，病例組中乳腺或婦科惡性腫瘤家族史陽性率明顯高于對照組(27%與6.8%，OR=5.125)，提示具有乳腺或婦科惡性腫瘤家族史的病人所具有的特殊遺傳背景，與再發生殖道惡性腫瘤有關。與Bergfeldt等[6]對瑞典乳腺癌病人術后并發生殖道惡性腫瘤的研究結果相似。

Pike等[7]的研究顯示，初潮年齡遲兩年，發生卵巢癌的危險性下降18%。有研究[8]顯示晚絕經病人發生卵巢癌的相對危險度增加，絕經年齡≥52歲時，其發生卵巢癌的比值比是44歲以下絕經病人的1.9倍，提示累計排卵數與卵巢癌相關。本研究結果顯示，并發女性生殖道惡性腫瘤的乳腺癌病人的初潮年齡更早[(13.65±1.57)歲vs(14.46±1.21)歲，P=0.013]，提示初潮早是乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的危險因素之一。另有研究[9-10]顯示未發現絕經年齡與卵巢癌發生的相關性，與本研究的結論相近，但本研究僅為一個中心的資料，病例數少，可能存在偏倚。

糖尿病與子宮內膜癌的關系已經為業界所公認。近年來已注意到糖尿病與卵巢癌的關系，Yang等[11]的研究顯示，18.5%的卵巢癌病人合并糖尿病，顯著高于普通人群中糖尿病的患病率。趙群等[12]對北京地區卵巢惡性腫瘤發病危險因素的分析顯示，糖尿病是黏液性卵巢癌的危險因素之一。本病例-對照研究顯示糖尿病是乳腺癌術后并發子宮內膜癌及卵巢癌的獨立危險因素，分層分析顯示乳腺癌合并糖尿病病人術后不僅子宮內膜癌的風險增加，發生卵巢癌的風險也增加。提示并發乳腺癌的糖尿病病人是子宮內膜癌及卵巢癌的高危人群，糖代謝異常與卵巢癌的發病機制尚不明確，可能與胰島素抵抗相關。

三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)是一種選擇性雌激素受體調節劑，用于雌激素受體陽性乳腺癌病人的術后內分泌治療，有研究[13]顯示與乳腺癌術后子宮內膜癌的發生有關，本課題組的前期研究[14-15]及其他研究[16]均顯示TAM增加子宮內膜息肉及子宮內膜增生的風險，而與子宮內膜腺癌無顯著相關。近年來第3代芳香化酶抑制劑來曲唑應用于乳腺癌術后內分泌治療，來曲唑通過抑制芳香化酶的產生，抑制絕經后婦女雄激素的外周轉化，降低血漿雌激素，沒有TAM的雌激素樣作用，理論上認為無增加子宮內膜病變的機制。本研究的分層分析顯示44例乳腺癌術后服用來曲唑病人中3例并發婦科惡性腫瘤，31例未服用藥物者11例并發婦科惡性腫瘤，其發生婦科惡性腫瘤的OR值0.13(95%CI0.03～0.53)，顯示其在乳腺癌術后對婦科生殖道惡性腫瘤發生中的保護作用。

綜上所述，乳腺癌并發婦科生殖道惡性腫瘤，主要在乳腺癌術后5年內發生。乳腺及婦科惡性腫瘤家族史、初潮年齡早、患有糖尿病是乳腺癌并發婦科惡性腫瘤的獨立危險因素，定期婦科檢查是其保護性因素。因此，重視對乳腺癌術后的隨訪監測，提高對具有高危因素病人的系統管理，是預防乳腺癌術后并發婦科生殖道惡性腫瘤的重要措施。

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編輯 孫超淵

Risk factor of second primary gynecological malignancy among women with breast cancer surgery

Liu Chen1， Wu Long1， Jiang Hongchuan2， Li Jie2， Liu Jun2， Wang Shuzhen1*

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China; 2.DepartmentofBreastSurgery，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China)

Objective To investigate the risk factor of second primary gynecological malignancy among women diagnosed with breast cancer.Methods In order to examine these factors in women with breast cancer who develop subsequentgynecological malignancy, a case-control study was performed. All the patients and control cases were enrolled from Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University with the casevscontrol ratio of 1∶4. Information concerning possible risk factors were extracted from hospital records and compared with matched controls. χ2and multivariate Logistic regression analysis were performed with SPSS18.0 statistical software for data statistics. Results Among the cases followed, 12 cases of ovarian cancer and 12 cases of endometrial cancer were diagnosed. Univariate analysis suggested that factors such as menarche early than 13 years (OR=6.5,95%CI：2.37-27.81), family history of cancer(OR=3.57,95%CI：1.27-10.06 ),family history of breast and/or gynecological cancer(OR=5.13,95%CI：1.47-17.92 ),diabetes mellitus(OR=2.12,95%CI：1.32-12.70 )were possibly connected with a significantincreased risk of subsequent gynecological malignancy,while endocrine therapy(OR=0.29,95%CI：0.11-0.78 ), gynecologic examination termly(OR=0.33,95%CI：0.12-0.86 )were significantdecreased risk of subsequent gynecological malignancy. Further multivariate Logistic regression analysis showed that heredity of breast and/or gynecological malignancy (P= 0.003,OR= 5.951), the early menarche age (P= 0.000,OR= 9.909), diabetes (P= 0.010,OR= 9.842) are risk factors of the breast cancer subsequent gynecological malignancy. Gynecological examination termly after breast cancer (P= 0.037,OR= 0.268) was a protective factor.Conclusion Patients of breast cancer with heredity for breast and/or gynecological cancer, early menarche age, suffered from diabetes have a higher risk of subsequent gynecological malignancy .It was recommended that breast cancer surveillance should including gynecologic examination termly which may be a protective factor from subsequent gynecological malignancy.

breast cancer; endometrial cancer; ovarian cancer; risk factors

北京市朝陽區科技計劃項目(1612)。This study was supported by Social Development Planning of Chaoyang District of Beijing(1612).

時間：2017-01-17 23∶21

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2321.002.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.019]

R 73

2016-08-01)

*Corresponding author， E-mail：shuzhenwangd@163.com