前額葉Oxy-Hb峰值濃度與達峰時間在不同程度腦卒中后抑郁狀態病人中的變化

楊智權 劉愛賢 聶憶秋

(首都醫科大學附屬北京康復醫院神經康復中心，北京 100144)

· 臨床研究 ·

前額葉Oxy-Hb峰值濃度與達峰時間在不同程度腦卒中后抑郁狀態病人中的變化

楊智權 劉愛賢*聶憶秋

(首都醫科大學附屬北京康復醫院神經康復中心，北京 100144)

目的 通過對不同程度的腦卒中后抑郁(post stroke depression， PSD)病人腦部前額葉功能激活變化特點的觀察，進一步探討能否利用近紅外光腦成像技術(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)協助早期識別及輔助診斷腦卒中后抑郁狀態奠定一定的研究基礎。方法應用近紅外光腦成像系統對腦卒中后抑郁狀態病人(輕度抑郁組27例，中度抑郁組19例，重度抑郁組18例)和腦卒中后未出現抑郁或情緒不穩的病人(對照組29例)在執行語義言語流暢任務(verbal fluency task，VFT)時，測定前額葉腦組織氧合血紅蛋白(oxygenate hemoglobin，Oxy-Hb)峰值濃度和達峰時間，并進行比較分析，對相關結果進行統計學分析。結果輕度抑郁組病人Oxy-Hb峰值濃度為(0.29±0.17) mmol·L-1·mm，達峰時間為(74.27±24.12) s，中度抑郁組病人Oxy-Hb峰值濃度為(0.17±0.11) mmol·L-1·mm，達峰時間為(95.14±70.35) s，重度抑郁組病人Oxy-Hb峰值濃度為(0.16±0.30) mmol·L-1·mm，達峰時間為(125.95±25.68) s；輕度抑郁組病人兩方面與對照組差異均無統計學意義(P>0.05)；中度抑郁組病人僅在Oxy-Hb峰值濃度方面與對照組差異有統計學意義(P<0.05)；只有重度抑郁組病人在以上兩方面與對照組差異均有統計學意義(P<0.05)。結論Oxy-Hb峰值濃度是一個較為敏感的指標，可用于中度、重度PSD病人的觀察，達峰時間只對重度病人適用，對于輕度病人上述兩個指標均不適用；PSD后抑郁程度不同的病人，具有的抑郁情緒癥狀不同，而呈現出前額葉功能激活下降狀態的生物學特征也有差異，重度抑郁狀態的病人前額葉有氧代謝功能失調情況更嚴重，表現更為典型，這將為進一步研究將近紅外光腦成像檢查作為PSD早期識別及輔助診斷的一種檢查方法奠定一定的研究基礎。

腦卒中；抑郁；Oxy-Hb峰值濃度；達峰時間

卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是腦卒中后以持續情感低落、興趣減退為主要特征的心境障礙(mood disorder)。總體發生率高達40%～50%，其中約15%為重度抑郁，可伴嚴重自殺傾向甚至自殺行為[1]。卒中后抑郁易患因素包括持續加重的功能障礙、認知障礙和腦卒中的嚴重程度加重。卒中后抑郁可發生于腦卒中后各時期，顯著增加腦卒中病人的病死率、致殘率和認知功能障礙，降低病人的生活質量，給病人及其家庭乃至社會帶來十分沉重的負擔，并且在臨床工作中容易被忽視。近年來，越來越多的學者認為對卒中后抑郁進行早期積極治療是非常必要的，PSD臨床診斷的辦法主要有臨床談話、精神分析、心理測量等，時間長、效率低，主觀性強，尚無可靠的客觀檢測指標，難以做到早期發現、早期治療，往往根據經驗用藥，而藥物的不良反應又會對康復訓練產生負面影響，因此，提高診斷的準確性、及時性非常重要。

近紅外光譜成像技術(functional near infrared spectroscopy，fNIRS)是最近二十年發展起來的新的腦功能成像技術，被引入臨床醫學領域以來，已廣泛應用于神經科學的研究領域[2]，具有時間靈敏度高、成本低、便于攜帶安置、執行任務難度低以及操作簡單等多項優勢[3]，是一項很有臨床應用潛力的技術[4]。該技術應用波長為700～900 nm的近紅外光，由于生物組織在700～900 nm的近紅外波段呈現低吸收、高散射的特性，處于該波段的近紅外光可以穿過頭皮、顱骨進入腦組織2～3 cm的深度，從而得到受試者腦灰質中的血氧信息。由于其對人體組織具有良好的穿透性，水和細胞色素對光的吸收與血紅蛋白相比可忽略不計，因此可以認為血液中氧合血紅蛋白(oxygenate hemoglobin，Oxy-Hb)和脫氧合血紅蛋白(Deoxygenate hemoglobin，Deoxy-Hb)的濃度的變化是組織對光吸收變化的主要原因。另外，Oxy-Hb和Deoxy-Hb在805 nm左右具有不同的吸收峰[5]，利用該譜區的2個波長(795和830nm) 的光檢測組織的光吸收變化，可以分別算出血液中Oxy-Hb和Deoxy-Hb的濃度。

在進行fNIRS檢測時，需要執行認知激活任務。頗具代表性的認知激活任務是言語流暢性測驗(verbal fluency test，VFT)，它反映了復雜的認知活動，包括被試者從記憶中選擇適合的語言、記住已說出的語言、對不適合的語言抑制、應對認知激活的注意力的維持等[6]。Herrmann等[7]把VFT應用于fNIRS檢測，證實了正常人在完成任務時前額葉Oxy-Hb值明顯增高及Deoxy-Hb值的明顯降低。以VFT作為激活任務，不少研究者先后發表了關于fNIRS檢查的許多研究[8]報道。本研究采用VFT作為認知激活任務，應用fNIRS檢測，通過研究不同抑郁程度病人的Oxy-Hb峰值及達峰時間與對照組病人的差異情況，來為進一步探討能否將fNIRS檢查作為腦卒中后抑郁狀態早期識別及輔助診斷的一種檢查方法奠定一定的研究基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年11月至2016年6月于首都醫科大學附屬北京康復醫院康復診療中心收治的腦卒中病人93例，其中對照組29例病人為治療期間無焦慮抑郁或情緒不穩的情況，未被診斷為PSD者；輕、中、重度抑郁組病人為已明確診斷為PSD者64例，其中輕度抑郁組27例，中度抑郁組19例，重度抑郁組18例；以Zung抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評分結果作為不同抑郁程度組的劃分依據：0.5～0.59為輕微到輕度抑郁；0.6～0.69為中度抑郁；0.7以上為重度抑郁。所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書；本研究獲得首都醫科大學附屬北京康復醫院倫理委員會審核批準。

本研究入選標準：①符合1995年第四屆腦血管病學術會議制訂的腦卒中診斷標準，經頭顱CT或MRI檢查確診；②年齡18～65歲，病程<6個月、病人生命體征平穩、意識清楚，能聽從指令；③無嚴重的心臟病史及其他神經系統疾病；④均為初診病人，既往無精神疾病史，未服用神經科和精神科相關藥物；⑤初中以上教育程度。排除標準：①孕期或哺乳期婦女；②排除具有不自主抽動或嚴重器質性疾病導致不能配合完成檢查者；③有嚴重的急慢性心瓣膜病、心肌病及其他器質性心臟病；④有顱腦外傷造成的偏癱；⑤有失語癥的病人；⑥有精神癥狀、聽力障礙、理解障礙、嚴重的認知障礙；⑦近期心絞痛頻繁發作及不穩定型心絞痛。

1.2 方法

1.2.1 儀器原理

近紅外光在700～900nm 范圍內可以穿透一定深度的組織， Deoxy-Hb、Oxy-Hb對光的吸收系數存在差異[9]。實驗中，采用日立公司的ETG-4000 Optical Topography System腦功能定量成像裝置儀進行信號采集，采用CW(continuous wave)技術模式，測量Oxy-Hb峰值及達峰時間，測量原理基于Lambert-Beer定律和Matcher方程[10]。測量深度為2.0～3.0 cm的大腦前額葉皮質部位[11-12]。fNIRS信號的采集頻率為10 Hz，每次采集都包括Oxy-Hb和Deoxy-Hb 2種類型數據。之前一些研究[13]表明fNIRS信號中，Oxy-Hb是區域性腦血流最敏感的指示信號，而且也有許多研究[14-15]表明由認知任務引起的腦部的血液流變學參數變化是一種穩定的腦部氧合參數，因此，本研究將使用刺激時間階段的Oxy-Hb數據作為特征數據進行后續分析。

1.2.2 光極安置

將8個發射光極(紅點)和7個接收光極(藍點)安放在受試者前額葉，光極之間的距離為3 cm，發射光極與吸收光極之間的位點為檢測區域，共有22個檢測通道。參照國際10.20電極配置法確定額極中線點(Fp)，確保中間光極T8發射光極位于Fp點上。安放時需撥開病人頭發，將光極貼于頭皮上。安裝后啟動儀器自檢，確保光路暢通(圖1)。

圖1 光極安置圖

1.2.3 言語流暢任務(verbal fluency task，VFT)

任務由E.Prime軟件(2.0)進行呈現。任務設計參考文獻[16]。測試流程(分為4個部分)：第1部分進行預掃描，時間設定10 s，被試靜坐，目光注視距離被試1 m的電腦屏幕上的十字標，保持安靜，電腦屏幕為14英寸，分辨率為1 024 × 768象素，十字為10 cm×10 cm的黑色宋體；第2部分為等待時間，時間設定40 s，反復從1數到5，出聲并同時注視十字標；第3部分為刺激呈現，期間被試依次看到3個字，要求用屏幕上的漢字無限制組詞，直到下個漢字出現，每個字組詞的時間為20 s；放松時間，組詞結束后繼續反復從1數到5，出聲并同時注視十字標。測試注意事項：測試在安靜的環境下進行，受試者測試前情緒穩定；測試過程中要全程注視屏幕，并根據屏幕提示內容完成任務；盡量保持頭部及身體不動；盡量集中精力，不受外界因素干擾；禁止提問，并且不許和任何人搭話；組詞想不出來時不用著急或慌張，保持思考即可；屏幕上出現十字標時，要注視十字標。最終以組成詞語的個數作為評價該任務的指標，組詞的個數越多，說明被試的言語流暢性越好。

1.2.4 數據采集

采用ETG-4000型fNIRS系統測定被試者認知活動期間前額葉血流動力學變化情況。選擇額葉22個通道(CH1～CH22)[17]，包括8個光信號發射器和7個探測器，通道示意圖詳見圖2，所有傳感器均固定在一個軟而帶彈性的布套上，固定到被試者頭上。采集須安靜、避光，要求受試者限制軀體運動，尤其是頭部晃動，以避免影響數據。數據用儀器自帶軟件fNIRS。SPM(measurement模式)進行采集，在Analyze模式下進行分析，去除高頻噪音和緩慢漂移的干擾，Homer軟件將光信號解算成氧合血紅蛋白和脫氧合血紅蛋白濃度變化幅度。為避免測量信號的隨機性，將4次任務執行結果取平均值。數據輸出前采用基線校正(baseline correction)，將刺激開始時段的相對濃度設置為0。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 4組病人一般情況比較

4組病人一般資料經統計學分析差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

圖2 近紅外光譜通道示意圖

pink controls on behalf of the light signal transmitter， white controls on behalf of the detector， green controls on behalf of the channel(the green channel for the classification of verification show that channel performance is good， otherwise yellow need further adjustment).

表1 4組病人一般資料比較

2.2 VFT執行結果的比較

對照組VFT任務組詞數目為(4.03±1.70)個，輕度抑郁組為(4.08±1.54)個，中度抑郁組為(4.05±2.01)個，重度抑郁組為(4.06±1.55)個，各組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 完成VFT任務期間各組Oxy-Hb峰值及達峰時間比較

輕度抑郁組與對照組Oxy-Hb峰值及達峰時間方面差異無統計學意義(P>0.05)，中度抑郁組與對照組在峰值濃度方面差異有統計學意義(P<0.05)，達峰時間方面差異無統計學意義(P>0.05)，重度抑郁癥組與對照組Oxy-Hb峰值及達峰時間方面差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

3 討論

本研究采用VFT方法，對性別、年齡、教育背景及病程均匹配的29例對照組和輕度抑郁組27例，中度抑郁組19例，重度抑郁組18例病人進行NIRS檢查。與其他腦功能成像手段如磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)、腦磁圖等相比，NIRS的優勢在于極高的時間分辨率(10～100 Hz)，這使得它能迅速捕捉到神經活動引起的血氧變化；另一個優勢在于測量的方便性，儀器相對便攜，對空間環境要求低，無創傷。NIRS技術廣泛用于精神分裂癥、阿爾茨海默病、雙相情感障礙、腦卒中、癲癇等腦功能疾病的研究中[18]。VFT刺激強度適中，能有效激活前額葉，且任務相對簡單易操作，是NIRS的經典刺激任務[19]。本研究的言語流暢性任務成績中，兩組在執行VFT任務期間，被試者以給出的字為首說出的平均單詞數分別為(4.03±1.70)個和(4.07±1.41)個，這與權文香等[20]的一項研究結果類似，平均(4.07±1.15個)，且2組VFT表現差異無統計學意義(P>0.05)，這與既往研究[21-22]基本相同，說明被試者都認真地完成了此任務，同時提示VFT能激活前額葉大部分區域，也與國外研究[23]結果一致，保證了NIRS數據結果的可靠性。

表2 各組完成VFT任務期間Oxy-Hb峰值濃度和Oxy-Hb濃度達峰時間比較

*P<0.05vsOxy-Hb peak concentration of control；#P<0.05vsOxy-Hb concentration peak time of control；VFT：verbal fluency task；Oxy-Hb：oxygenate hemoglobin.

本次研究中，對照組與輕、中、重度抑郁組病人執行語義VFT時組詞的數目差異無統計學意義，可能也說明處于腦卒中恢復期的部分情緒異常病人的認知功能完好或者整體認知功能下降程度較低，可以完成類似的測試工作；下一步可進一步分通道測量分析VFT期間，各個通道激活的情況，反映更為具體的對應腦區的功能狀態；結果可與既往fMRI、PET研究結果比較，協助判斷腦部具體功能區的功能偏重，可以進行有針對性的刺激、治療，促進相關功能恢復。

在臨床康復過程中，通常都是通過問診，以問診獲取的信息為基礎進行診斷并治療腦卒中后抑郁狀態的病人[24-26]，但問題是這種診斷及治療并沒有根據客觀的“Biomark”生物學指標，本研究旨在探討腦卒中后輕、中、重度抑郁組病人與對照組應用NIRS觀察到的前額葉Oxy-Hb的峰值濃度及達峰時間差異有無統計學意義(P<0.05)，能否作為可辨識的生物學指標，作為臨床進行診斷與治療的輔助檢查方法，以提高治療水平，結果顯示，輕度抑郁組病人Oxy-Hb峰值濃度及達峰時間兩方面與對照組差異均無統計學意義(P>0.05)；中度抑郁組病人僅在Oxy-Hb峰值濃度方面與對照組差異有統計學意義(P<0.05)；只有重度抑郁組病人在以上兩方面與對照組差異均有統計學意義(P<0.05)，原因可能在于腦卒中后抑郁程度不同的病人，具有抑郁的情緒癥狀不同，而呈現出前額葉功能激活下降狀態的生物學特征也有差異，抑郁程度重的病人前額葉有氧代謝功能失調情況更重，表現更為典型；說明Oxy-Hb峰值濃度是一個較為敏感的生物指標，可用于中度、重度PSD病人的觀察，達峰時間只對重度病人適用，對于輕度抑郁病人，上述兩個指標均不適用；這將為進一步研究將近紅外光腦成像檢查作為腦卒中后抑郁狀態早期識別及輔助診斷的一種檢查方法奠定一定的研究基礎。

本研究采用了側重抽象思維的VFT任務[15]，包含認知過程和語言組織過程，涉及的前額葉范圍更廣泛，整合機制更復雜，國外常使用音韻VFT(偏重語言處理過程)，今后可進行兩種VFT的對比并擴大樣本量，選擇靈敏度和特異度更好的指標進一步研究，以揭示更深層次的問題。

總之，將來通過更深入的研究，希望能使用fNIRS技術，來早期識別與輔助診斷PSD，對其治療實現量化評估，檢測療效并爭取可在一定程度上預測預后，以使腦卒中的康復更全面有效。

[1] 張慶元，王耀光，黃建平，等. 103 例腦卒中病人急性期心理障礙的研究[J]. 中國神經精神疾病雜志， 2006， 32(1): 79-80.

[2] 張小芊，劉曉敏，劉破資.近紅外光譜分析儀在精神疾病中的應用[J].國際精神病學雜志，2012，39(2)：133-136.

[3] Ferrari M，Quaresima V.A brief review on the history of human functional near-infrared spectroscopy(fNIRS) development and fields of application[J].Neuroimage，2012，63(2)：921-935.

[4] Dieler A C，Tupak S V，Fallgatter A J.Functional near-infrared spectroscopy for the assessment of speech related tasks[J].Brain Lang，2012，121(2)：90-109.

[5] 李增勇，代世勛，張小印，等.駕駛員疲勞態下腦氧飽和度的近紅外光譜法檢測及其分析[J].光譜學與光譜分析，2010，30(1) : 58-61.

[6] Henry J D，Crawford J R. A meta-analytic review of verbal fluency performance following focal cortical lesions [J].Neuropsychology，2004，18(2):284-295.

[7] Herrmann M J，Ehlis A C，Fallgatter A J. Frontal activation during a verbal-fluency task as measured by near-infrared spectroscopy[J].Brain Res Bull，2003，61(1):51-56.

[8] Kinou M， Takizawa R， Marumo K， et al. Differential spatiotemporal characteristics of the prefrontal hemodynamic response and their association with functional impairment in schizophrenia and major depression [J].Schizophr Res，2013，150(2-3):459-467.

[9] Jae G K ， Xia M N， Liu H L . Extinction coefficients of hemoglobin for near - infrared spectroscopy of tissue[J].IEEE Eng Med Biol Mag， 2005， 4( 3) :118-121.

[10]Matcher S J，Elwell C E，Cooper C E，el al.Performance comparison of several published tissue near-infrared spectroscopy algorithms[J].Anal Biochem，1995，227(1)：54-68.

[11]Villringer A， Chance B.Non-invasive optical spectroscopy and imaging of human brain function[J].Trends Neurosci，1997，20(10): 435-442.

[12]Hock C， Villringer K， Müller-Spahn F，et al.Decrease in parietal cerebral hemoglobin oxygenation during performance of a verbal fluency task in patients with Alzheimer’s disease monitored by means of near-infrared spectroscopy (NIRS)-correlation with simultaneous rCBF-PET measurements[J].Brain Res，1997，755(2):293-303.

[13]Hoshi Y， Kobayashi N， Tamura M.Interpretation of near-infrared spectroscopy signals: a study with a newly developed perfused rat brain model[J].J Appl Physiol，2001，90(5):1657-1662.

[14]Nakahachi T，Ishii R， Iwase M，et al.Frontal activity during the digit symbol substitution test determined by multichannel near-infrared spectroscopy[J].Neuropsychobiology， 2008，57(4):151-158.

[15]Suto T， Fukuda M， Ito M， et al.Multichannel near-infrared spectroscopy in depression and schizophrenia: cognitive brain activation study[J].Biol Psychiatry， 2004，55(5):501-511.

[16]張小芊，賓光宇，史璐潔，等.抑郁癥病人言語流暢性任務下近紅外光譜腦激活特征的初步研究[J].中華精神科雜志，2014，47(1)：7-11.

[17]Hanry J D，Crawford J R.A meta—analytic review of verbal fluency performance following focal cortical lesions[J].Neuropsychology，2004，18(2)：284-295.

[18]劉琳琳，王惠玲,王熇生，等.精神分裂癥病人等級倫敦塔任務的近紅外光譜成像研究[J].中華精神科雜志，2012，45(6)：321-326.

[19]Alvarez J A，Emory E.Executive function and the frontal lobes：a meta-analytic review[J].Neuropsychol Rev，2006,16(1)：17-42.

[20]權文香，白云峰，董問天，等.近紅外光成像技術檢測認知任務期間正常人額葉氧合血紅蛋自水平變化[J].中國醫科大學學報，2012，41(11):1044-1046.

[21]Pu S， Nakagome K，Yamada T，el al.The relationship between the prefrontal activation during a verbal fluency task and stress-coping style in major depressive disorder：a near-infrared spectroscopy study[J].J Psychiatr Res，2012，46(11)：1427-1434.

[22]Noda T，Yoshida S， Matsuda T，el al.Frontal and right temporal activations correlate negatively with depression severity during verbal fluency task：a multi-channel near-infrared spectroscopy study[J].J Psychiatr Res，2012，46(7)：905-912.

[23]Chaudhary U，Hall M，DeCerce J，et al.Frontal activation and connectivity using near-infrared spectroscopy：verbal fluency language study[J].Brain Res Bull，2011，84(3)：197-205.

[24]符曉艷, 趙秋菊,劉文偉,等. 心理干預對腦卒中后抑郁患者康復的作用[J]. 解放軍醫藥雜志， 2014，26(8) ：99-101.

[25]張亞芳, 劉海娟. 自我效能訓練聯合藥物對老年腦卒中后抑郁的影響[J]. 中國煤炭工業醫學雜志，2014，17(10) ：1697-1700.

[26]王允琴, 戴秀珍,孫軒翔. 卒中后抑郁與血清單胺氧化酶活性及5-羥色胺水平相關性研究[J]. 中國煤炭工業醫學雜志, 2014,17(4):562-564.

編輯 陳瑞芳

The change of prefrontal Oxy-Hb peak concentration and the time to peak in patients with different degree depression after stroke

Yang Zhiquan， Liu Aixian*， Nie Yiqiu

(NeurorehabilitationCenter，BeijingRehabilitationHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100144，China)

Objective To investigate the change of oxygenate hemoglobin(Oxy-Hb)peak concentration and the time to peak in prefrontal brain lobe in post stroke depression patients with different degrees and to move forward a single step for discussing whether can use functional near-infrared spectroscopy to assist in early diagnosis of depression after stroke．Methods Via functional near-infrared spectroscopy to test 93 patients with PSD (mild depression group 27 cases, moderate depression group 19 cases,major depression group 18 cases)and 29 controls. All subjects completed verbal fluency test in which they were asked to make words as many as possible according to one of three words. The peak level of Oxy-Hb and the time to peak was analyzed in patients with PSD and the control when they completed baseline and verbal fluency test. Results The peak level of Oxy-Hb was (0.29±0.17)mmol·L-1·mm and the time to peak was (74.27±24.12) s in mild depression group patients with PSD. In moderate depression group,the peak level of Oxy-Hb was (0.17±0.11)mmol·L-1·mm and the time to peak was (95.14±70.35)s. And in major depression group,the peak level of Oxy-Hb was (0.16±0.30)mmol·L-1·mm and the time to peak was (125.95±25.68)s. The controls were (0.32±0.10)mmol·L-1·mm and (69.23±41.78)s. The peak level and the time to peak in mild depression group had no statistically significant difference compared with the control group. Patients with moderate depression group and the control group were different significantly only in Oxy-Hb peak concentration. Only patients with major depression group and control group patients were statistically significant both in the peak level and the time to peak. Conclusion Oxy-Hb peak concentration is one of the more sensitive biological indexes which can be used for the observation of moderate and major patients with PSD. The time to peak applied only to patients with major depression. For patients with mild depression these two indexes were not applicable.

stroke;depression;Oxy-Hb peak concentration;time to peak

時間：2017-01-17 23∶22

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2322.016.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.020]

R 743.3

2016-07-19)

*Corresponding author， E-mail： yangzhiquan80@hotmail.com