中藥有效成分血漿蛋白結合率的研究進展與相關規律探討

孫佳慧，趙海峰，郭興蕾，鄒 莉，劉高峰*

·綜述·

中藥有效成分血漿蛋白結合率的研究進展與相關規律探討

孫佳慧1，趙海峰1，郭興蕾2，鄒 莉1，劉高峰1*

目的 系統了解中藥有效成分血漿蛋白結合率國內外研究進展，并探討相關規律，為相關研究提供借鑒和參考，并為預測中藥與其他藥物聯用時,是否會發生血漿蛋白結合介導的藥物相互作用提供依據。方法 通過文獻檢索，對中藥有效成分血漿蛋白結合率的相關報道進行分析和總結。結果 中藥有效成分血漿蛋白結合率的研究國內外已有較多報道，顯示不同結構的成分血漿蛋白結合率有較大差異，與結構類別、官能團位置、官能團數量等因素有關，且呈現一定的規律性。結論 很多中藥成分具有較高的血漿蛋白結合率，這些中藥及其制劑與高血漿蛋白結合率的藥物聯用時，應關注可能會因為競爭血漿蛋白結合而產生藥物相互作用，以保障患者用藥安全。

中藥有效成分；血漿蛋白結合率；研究進展；藥物相互作用

0 引言

藥物從給藥部位吸收進入血液后，一部分與血漿蛋白結合，成為結合型藥物，而藥物只有為游離型時才能發揮藥效。藥物與血漿蛋白的結合不僅對藥物代謝動力學、藥物作用強度與時間有顯著影響，還與藥物作用機制、藥物相互作用密切相關，血液中游離藥物濃度變化是決定體內藥物處置繼而影響藥效的重要因素之一。

中藥及其制劑在臨床中應用廣泛，單獨應用或聯合用藥過程中，中藥有效成分與血漿蛋白的結合作用可能會對療效和毒副作用產生影響。本文旨在對中藥有效成分血漿蛋白結合率的國內外研究進行綜述，以系統了解該領域的研究進展，探討相關規律，為相關研究提供借鑒和參考，并為預測中藥與其他藥物聯用時，是否會發生與血漿蛋白結合相關的藥物相互作用提供依據。

1 藥物與血漿蛋白結合的特點

藥物與血漿蛋白主要通過離子鍵、氫鍵、疏水性結合及范德華力結合，一般都可逆[1]。結合型藥物不易透膜因而“儲存”在血液中，游離型藥物則分布到機體各部位發揮藥理作用，藥物分布是通過游離藥物達成動態平衡的。在一定環境下，決定藥物血漿蛋白結合率的影響因素有藥物濃度、血漿蛋白結合容量和親和力。藥物可能與蛋白上的多類位點結合，并與多種結合蛋白發生相互作用，其中白蛋白和α1酸性糖蛋白為藥物結合的兩種主要蛋白[1]。

2 藥物血漿蛋白結合率與藥物相互作用

多數藥物與血漿蛋白的結合是非特異性的，并伴隨有一定程度的空間構象變化[2]。多位點或多藥物與蛋白結合時，可能會產生抑制、誘導、協同等相互作用[3]。藥物與血漿蛋白的結合位點特異性不高，許多理化性質相似的藥物、代謝物或內源性物質可能競爭相同的結合位點，將另一藥物置換出來，若血漿蛋白結合率高的藥物被置換，則具有藥理活性的游離型藥物濃度大幅度上升，可能會導致不良反應風險增加。因此，聯合用藥時，高血漿蛋白結合率藥物之間的置換作用可能具有臨床意義。根據競爭機制，若要置換出一種高蛋白結合率的藥物，需具備與血漿蛋白有相當強的親和力或有足夠高的藥物濃度。血漿蛋白結合部位有限，競爭結合是發生藥物相互作用的常見原因。但也應注意不同藥物的血漿蛋白結合部位可能不同，因此，不是所有血漿蛋白結合率高的藥物之間都會發生競爭取代。

3 藥物血漿蛋白結合率測定方法及特點

血漿蛋白結合率測定方法的選擇對藥物血漿蛋白結合率研究具有重要意義。近年來，常用于血漿蛋白結合率研究的方法與技術包括平衡透析法、超濾法、微透析法等。

3.1 平衡透析法 是基于藥物結合平衡原理，利用透析膜將蛋白質溶液與緩沖液分隔開建立平衡狀態，以測定藥物游離濃度的方法。因其具有簡單、經濟、受試驗因素干擾小等特點，已成為研究藥物血漿蛋白結合率的經典方法。

3.2 超濾法 利用半透膜原理，以選擇性透過膜為分離介質，在外界壓力的作用下，組分選擇性從膜透過。具有設備簡便、操作簡單、不受稀釋效應與體積遷移影響的特點。因其能夠在數十分鐘內將游離藥物快速分離并收集到足夠的血漿超濾液，適用于大批量生物樣品游離藥物濃度的測定。

3.3 微透析法 微透析法是利用物質沿濃度梯度擴散及半透膜對小分子化合物具有通透性的原理設計而成的，可在基本不干擾機體正常生命活動的情況下，進行實時采集與分析，適合直接測定體內血漿、組織和其他生物體液中游離藥物濃度。

3.4 高效親和色譜法 通過藥物電泳遷移率的連續變化，計算藥物蛋白結合常數，可用于分析藥物與血漿蛋白的結合。允許多種藥物同時進樣，可同時測定多種藥物的蛋白結合常數，有利于立體選擇性的蛋白結合研究。以固定化的生物高聚物為固定相的高效親和液相色譜法是研究小配體與生物大分子之間相互作用的有力工具[4]。

3.5 高效前沿分析法 該法以分子排阻原理為基礎，能同時測定藥物與蛋白的結合平衡中游離藥物和總藥物濃度；不僅可用來分析藥物與蛋白之間的相互作用，還為內源性活性物質的研究提供了快速、準確的分析方法。目前高效前沿分析法廣泛用于堿性藥物的血漿蛋白結合率[5]。

3.6 其他方法 測定藥物血漿蛋白結合率的方法還有很多，如對藥物吸收較少但受藥物沉積作用影響的超速離心法等；而色譜法、質譜法、光學分析法、圓二色譜法及多種檢測方法聯用技術在測定藥物血漿蛋白結合的研究中也有廣闊前景[6]。

4 中藥有效成分血漿蛋白結合率的研究

中藥有效成分血漿蛋白結合率的研究，國內外已有較多報道。本文按中藥有效成分的結構類別進行歸納總結(見表1)，以利于分析和發現結構特點與血漿蛋白結合率高低的相關性和規律性。

4.1 黃酮類化合物 黃酮類化合物廣泛存在于自然界，是基本母核為2-苯基色原酮的化合物，泛指兩個具有酚羥基的苯環通過中央三碳原子相互連接而成的化合物，結構中常連接有酚羥基、甲氧基、甲基、異戊烯基等官能團。木犀草素、芹菜素、燈盞乙素、漢黃芩素血漿蛋白結合率在90%以上[7-10]；漢黃芩苷、千層紙素A、原芹菜素、槲皮苷、葒草素、牡荊素、木犀草苷、黃芩苷、淫羊藿苷的血漿蛋白結合率在60%～90%范圍內[10-13]；而葛根素、原花青素B2和表兒茶素的血漿蛋白結合率較低，在30%～55%之間[14-15]。

4.2 苯丙酸類化合物 酚酸類成分在植物中廣泛存在，基本結構是酚羥基取代的芳香羧基，其中不少屬于C6-C3結構的苯丙酸類化合物，由于羥基在苯環上數目、排列方式和甲基化程度不同，苯丙酸類的性質也有很大差別。苯丙酸常與不同的醇、氨基酸、糖、有機酸等結合以酯的形式存在，具有較強的生理活性。在該類化合物中，咖啡酸衍生物的分布廣泛，如存在于多種中藥中的綠原酸即為咖啡酸與奎寧酸的酯。丹酚酸A、丹酚酸B、3,5-二-O-咖啡酰奎寧酸、3,4-二-O-咖啡酰奎寧酸、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、咖啡酸的血漿蛋白結合率均高于80%，1,5-O-二咖啡酰奎寧酸、綠原酸(3-咖啡酰奎寧酸)的血漿蛋白結合率分別在78%～86%與71%～87%之間[9,16-18]。而丹參素的血漿蛋白結合率則<30%[19]。

表1 不同結構中藥有效成分血漿蛋白結合率

續表

4.3 萜類化合物 是一類骨架龐雜、種類繁多、數量巨大、結構千變萬化，又具有廣泛生理活性的化合物，為異戊二烯的聚合體及其衍生物，通常根據分子結構中異戊二烯單位的數目分為單萜、倍半萜、二萜、三萜類。

4.3.1 三萜類化合物 三萜是由30個碳原子按異戊二烯法則組成的萜類化合物，多數為四環三萜和五環三萜。表1中所列的三萜類化合物均為五環三萜類，主要為齊墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。甘草次酸、齊墩果酸、甘草酸、七葉皂苷A為齊墩果烷型，除齊墩果酸外血漿蛋白結合率均高于95%[20-22，25]；白樺脂酸為羽扇豆烷型，血漿蛋白結合率在90%左右[23]；雷公藤紅素為木栓烷型，血漿蛋白結合率在70%～85%之間[24]。

4.3.2 其他萜類化合物 銀杏內酯B、雷公藤內酯醇結合率<30%[30-31]，脫水穿心蓮內酯、冬凌草甲素、藍萼甲素、丁香苦苷的血漿蛋白結合率在50%～82%之間[26-29]。

4.4 糖苷類化合物 苷類化合物中甲基原薯蕷皂苷與虎杖苷的血漿蛋白結合率高于85%[32-33]，羥基紅花黃色素A、連翹酯苷A的血漿蛋白結合率為60%～80%[34-35]，芒果苷、胡黃連苦苷Ⅰ、Ⅱ、香葉木苷的血漿蛋白結合率均低于40%[36-39]。

4.5 生物堿類化合物 生物堿為含負氧化態氮原子、存在于生物有機體中的環狀化合物，廣泛分布于植物界，其中許多重要的植物藥如秋水仙、長春花、苦參等都主要含有生物堿。硫酸長春新堿、苦參堿、鹽酸青藤堿血漿蛋白結合率均<40%[45-47]，鹽酸去氫駱駝蓬堿、蝙蝠葛堿、磷酸川芎嗪、氯化兩面針堿、馬錢子堿的血漿蛋白結合率均在60%～90%之間[40-44]。

4.6 醌類化合物 醌類化合物分子內具有不飽和環二酮結構(醌式結構)，天然醌類化合物主要分為苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌4種類型。天然存在的蒽醌類化合物在蒽醌母核上常由羥基、羥甲基等取代，蘆薈大黃酸、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚屬于大黃素型蒽醌類化合物，羥基分布在兩側的苯環上，其血漿蛋白結合率均>87%[48]。萘醌類化合物大致分布在20個科的高等植物中，在低等植物地衣類、藻類中也有分布。白花丹素屬萘醌類化合物，血漿蛋白結合率在69%～80%之間[49]。

4.7 木脂素類化合物 木脂素是由苯丙素氧化聚合而成的。牛蒡苷與牛蒡苷元雖同屬木脂素類化合物，但其血漿蛋白結合率具有明顯的差異。牛蒡苷的血漿蛋白結合率在60%～80%之間，而牛蒡苷元的血漿蛋白結合率高于90%[50]。

4.8 香豆素類化合物 香豆素類化合物是鄰羥基桂皮酸的內酯，具有苯并α-吡喃酮母核基本骨架，90%的此類化合物7-位上都具有羥基或醚基。分子中苯環或α-吡喃酮環上常有羥基等取代，根據取代基及連接方式不同，常把香豆素分為簡單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類、其他香豆素類。西瑞香素為α-吡喃酮環上有取代基的其他香豆素類，血漿蛋白結合率在90%左右[51]。同屬香豆素類化合物的臨床常用抗凝藥華法林也具有相當高的血漿蛋白結合率(98%～99%)。

5 血漿蛋白結合介導的中西藥相互作用研究

當中藥化學成分之間或中西藥之間競爭血漿蛋白結合部位而產生藥物相互作用時，就可能會影響藥物的臨床療效，或使藥物不良反應增加。因此在臨床用藥過程中，應關注藥物血漿蛋白結合率的變化對聯用藥物的藥代動力學及藥效學可能產生的影響。特別是高血漿蛋白結合率的中藥與高血漿蛋白結合率且治療窗窄的西藥(如華法林、他克莫司、丙戊酸鈉等)聯合應用時，可能由于中藥競爭與血漿蛋白的結合而導致西藥游離藥物濃度大幅度增加，從而導致藥物不良反應增加。因此，研究中藥有效成分血漿蛋白結合率并預測是否會產生藥物相互作用，對于研究中西藥聯合應用時的藥物相互作用有重要意義。

有研究表明，與人血漿蛋白具有較高結合率的小檗堿與藥根堿可以競爭華法林與血漿蛋白的結合而增加其抗凝作用，可競爭硫噴妥鈉與血漿蛋白的結合而使其催眠作用加強，競爭甲苯磺丁脲與血漿蛋白的結合而增強其降血糖作用，因此，為避免血漿蛋白結合率介導的藥物相互作用，華法林、硫噴妥鈉、甲苯磺丁脲不宜與小檗堿、藥根堿合用[55-56]。

6 小結與討論

用于中藥有效成分血漿蛋白結合率測定的方法有平衡透析法、超濾法及微透析法等，其中平衡透析法由于具有簡單、經濟、受試驗因素干擾小等優點，有近2/3的中藥有效成分血漿蛋白結合率的測定研究采用了平衡透析法。

中藥有效成分與血漿蛋白結合率的研究國內外已有較多的報道，顯示不同結構的成分血漿蛋白結合率有較大的差異。已有報道表明，血漿蛋白結合率與化合物結構有密切關系。在藥物分子中加入烴基、芳香環等疏水基團后，藥物脂溶性增加，血漿蛋白結合率相應增大；三環類藥物結構與血漿蛋白結合率的關系依次為：仲胺類乙酰化衍生物>叔胺類>仲胺類；青霉素類藥物的分子結構是以R-CO-NH-雜環-CO-OH為代表，當R基團中碳原子數增多時，血漿蛋白結合率隨之增大，當母核引入雜環時，血漿蛋白結合率也顯著增大。

基于目前中藥有效成分血漿蛋白結合率的研究報道，發現血漿蛋白結合率的高低與化合物結構之間也呈現一定的規律性，現探討如下：①表1中血漿蛋白結合率高的化合物多呈酸性。酸性藥物的陰電荷可以與蛋白分子上的陽電荷部位結合成鹽，使藥物分子更容易與蛋白結合。酚羥基具有弱酸性，因此，具有多酚羥基結構的苯丙酸類化合物多為酸性藥物，如表沒食子兒茶素沒食子酸酯有8個酚羥基，丹酚酸B有7個酚羥基，丹酚酸A有6個酚羥基。黃酮類化合物由于母核具有的酚羥基，部分化合物表現出較高的血漿蛋白結合率。因此，如果中藥化學成分具有多個酚羥基時，則可能會呈現出較高的血漿蛋白結合率。②苯丙酸類中1,5-O-二咖啡酰奎寧酸與3,5-二-O-咖啡酰奎寧酸(異綠原酸A)、3,4-二-O-咖啡酰奎寧酸(異綠原酸B)具有相同的分子量與相似的分子結構，但其血漿蛋白結合率與后兩個化合物相差較大。異綠原酸A中咖啡酰取代的3,5位為間位，異綠原酸B取代的3,4位為鄰位，1,5-O-二咖啡酰奎寧酸代的1,5位也為間位，但其1位上還同時具有羧基。因此，同分異構體之間可能由于官能團位置的不同，以及官能團之間的作用力不同，從而導致與血漿蛋白結合率的差異。③與其他萜類化合物比較，三萜類化合物的血漿蛋白結合率普遍較高；五環三萜類化合物結合率順序依次是：齊墩果烷型>羽扇豆烷型>木栓烷型。齊墩果烷型與木栓烷型的D環與E環同為順式，但木栓烷型的C4、C5、C9、C14各有1個β-CH3，羽扇豆烷型的E環為環戊環，推測五環三萜類的血漿蛋白結合率受結構差異的影響而呈現以上的規律。④苷元與苷血漿蛋白結合率的差異：牛蒡苷元與牛蒡苷、木犀草素與木犀草苷、漢黃芩素與漢黃芩苷相比，苷元的血漿蛋白結合率均明顯高于苷類。苷類化合物分子結構中連有糖基，糖基越多極性也就越大，親水性增強，脂溶性減弱，因而血漿蛋白結合率隨之降低。⑤表1中蒽醌類化合物均屬于羥基分布在苯環兩側的大黃素型蒽醌類化合物，血漿蛋白結合率普遍較高，且高于萘醌類化合物。

綜上所述，很多中藥化學成分具有較高的血漿蛋白結合率，這些中藥及其制劑在和其他高血漿蛋白結合率的藥物聯用時，應關注可能會因為競爭血漿蛋白結合而產生的藥物相互作用。目前關于血漿蛋白結合介導的中西藥相互作用的研究，無論是基礎方面還是臨床方面，數量均很少。相關領域的研究尚需進一步加強，以規避中西藥聯用風險，保障患者用藥安全。

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Research progress on plasma protein binding rates of active ingredients of traditional Chinese medicine and discussion on related regularities

SUN Jia-hui1,ZHAO Hai-feng1,GUO Xing-lei2,ZOU Li1,LIU Gao-feng1*

(1.Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China;2.the Women and Children Hospital of Qingdao,Qingdao 266034,China)

Objective To investigate the research progress on plasma protein binding rates of active ingredients of traditional Chinese medicine,and to summarize relative regularities between ingredient structures and plasma protein binding rates,in order to provide references for relative studies and predict the interaction between traditional Chinese medicine and other drugs mediated by plasma protein binding.Methods Through the literature search,the relevant reports about plasma protein binding rates of the active ingredients of traditional Chinese medicine were analyzed and summarized.Results There were many studies about the plasma protein binding rates of the active ingredients of traditional Chinese medicine,and they showed the big difference of different ingredient structures,which were related with structure type,functional group position,and the number of functional groups,etc.,appearing certain regularities.Conclusion Many ingredients of traditional Chinese medicine have high plasma protein binding rates,when these traditional Chinese medicines and other drugs with high plasma protein binding rates are used in combination,attention should be paid to drug interactions due to the plasma protein binding competition in order to ensure drug use safety in patients.

Active ingredient of traditional Chinese medicine;Plasma protein binding rate;Research progress;Drug interaction

2016-10-24

1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院藥學部，哈爾濱 150086；2.青島市婦女兒童醫院，青島 266034

國家自然科學基金資助項目(81173659)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701026

*通信作者