MRTF-A與心血管疾病相關性的研究進展

孫小慧，李樂

MRTF-A與心血管疾病相關性的研究進展

孫小慧，李樂

心肌素的家族成員包括 myocardin、心肌素相關轉錄因子（MRTF）-A 和 B。Myocardin 是一個有效的轉錄輔助激活因子，特異性表達于機體生長發育階段的心肌和平滑肌細胞中。它與血清效應因子（serum response factor，SRF）結合共同增強 SRF 依賴性基因的轉錄，是心肌和平滑肌細胞生長發育必不可少的輔助因子[1]。MRTF-A 和 MRTF-B 同 myocardin 具有相似的結構特征和轉錄激活功能。MRTF-A 廣泛表達于胚胎和成年組織中。在胚胎形成時期，它主要存在于間葉細胞、肌細胞和各種器官的上皮細胞。相比 myocardin 而言，MRTF-A 的功能知之較少[2]。但已有文獻表明，MRTF-A 與誘導腦膠質瘤細胞的分化、糖尿病腎病引起的腎小管上皮纖維化、凋亡信號中 BOK 和NOXA 的表達、脂多糖（LPS）誘導的促炎反應以及肺纖維化等相關[3-5]。

心血管疾病具有高發病率和高死亡率的特點，對人類健康已造成嚴重威脅。人們雖一直致力于心血管疾病的研究，但其發病機制和防治措施等問題仍需進一步明晰[6]。近幾年研究中，有報道提出 MRTF-A 同 myocardin 相似，可與SRF 結合，促使 SRF 活化，增強 SRF 依賴性基因的轉錄表達，并且在心臟功能的發育及一些心血管相關疾病中具有潛在的重要作用[7]。以下就 MRTF-A 的分子結構、功能及與心肌肥厚、心肌纖維化和病理性血管重塑的關系等方面加以綜述。

1 MRTF-A 的分子結構及功能

圖 1 心肌素相關轉錄因子的結構和功能部位

MRTF-A 也稱作 MAL/MKL1，是由 Mikhailov 和Torrado[8]首次采用心肌素相關探針從 cDNA 文庫中篩選分離得到。人類 MRTF-A 蛋白包含 931 個氨基酸殘基。MRTF-A 和 myocardin、MRTF-B 的結構具有較高的同源性，主要由一個堿性結構域、富含谷氨酰胺（Q-rich）區域、SAP 結構域、卷曲螺旋（亮氨酸拉鏈樣）結構域和轉錄激活結構域（TAD）等組成，它們的 N 端都包含由幾個 RPEL重復片段組成的模體（圖 1）。這三種蛋白的總氨基酸相同率為 35%，它們的堿性結構域，Q-rich 區域和 SAP 結構域內的氨基酸相同率大于 60%，除上述結構域外，這三種蛋白的同源性僅限于 N 端和 C 端。與 myocardin 和MRTF-B 不同之處在于，MRTF-A 的 N 端包含僅由 2 個PRPEL 重復片段組成的模體，并且 MRTF-A 的結構中并無富含絲氨酸（S-rich）區域，但具有一個富含脯氨酸（P-rich）區域。這些不同的結構區域發揮不同的功能，堿性結構域與Q-rich 區域組成一個短的肽序列，介導 MRTF-A 與 SRF的結合[8]。SAP 結構域包含 33 個氨基酸殘基，它存在于多種涉及染色質重組的核蛋白中，并且是靶基因識別區域。此外，SAP 結構域可能與某些啟動子的特異轉錄因子的激活有關。MRTF-A 的卷曲螺旋（亮氨酸拉鏈樣）結構域主要參與 MRTF-A 二聚體結構的形成，進而有助于 MRTF-A-SRF復合物絡合 CArG 盒子。與 myocardin 相似，MRTF-A 激活基因轉錄的過程中，CArG 盒子必不可少，并且 CArG 盒子一旦突變，MRTF-A 則無法反式激活啟動子。MRTF-A 雖作為轉錄激活因子，但它并不與 DNA 直接結合，事實上，它是與 SRF 形成一個短暫復合物錨定于心肌和平滑肌收縮基因啟動子上的 CArG 盒。MRTF-A 的 C 端 TAD 結構域主要與靶基因的轉錄激活有關，它對于轉錄因子的結合是必不可少的。若將其敲除，則可使 MRTF-A 喪失轉錄激活活性。但 TAD 結構域被異源的轉錄激活結構域所替代，仍可發揮轉錄激活功能，說明與靶基因的特異性無關[9]。MRTF-A 的 N 端包含 2 個 RPEL 片段組成的模體，它可與肌動蛋白相互作用。RPEL 區域的差異決定了它們的核質轉運活性：myocardin 位于核中，而 MRTF-A 位于細胞質。當肌動蛋白發生聚合作用時，MRTF-A 則從細胞質轉移至細胞核中[10]，從而參與一些靶基因的轉錄。值得注意的是，若將 myocardin 中 RPEL1 片段上特有的 MEF2（肌細胞增強子 2）結合片段轉移至 MRTF-A，可與其協同激活MEF2 轉錄[11]。

2 MRTF-A 的表達模式以及在 Rho/肌動蛋白細胞骨架信號轉導中調節 SRF 依賴性基因轉錄的作用

MRTF-A 的轉錄產物廣泛存在于成年組織中，它主要產生兩種轉錄產物（約為 4.5 kb 和 2.5 kb），并大量表達于心臟和肝臟中。在胎齡 10.5 d 期間可檢測到 MRTF-A 的轉錄產物。直到胎齡為 13.5 d 時，MRTF-A 在大部分組織中以低水平繼續表達，但在神經間質細胞、舌頭的骨骼肌細胞和大腸與小腸的上皮細胞中可檢測到 MRTF-A 的高表達產物。在胎齡為 15.5 d 時，MRTF-A 在上述組織中的表達則更加明顯，并且在肺、腎、膀胱和結腸的上皮細胞中均可檢出[12]。由此表明，MRTF-A 在各種生物學進程和細胞功能中起著關鍵的作用。

細胞骨架是一個調節細胞形態，并且將信號轉導至核內進而影響細胞的形態、生長和遷移的動態結構。SRF 在轉導細胞骨架信號至核內和調節靶基因的表達中起著關鍵的作用，然而，作為 SRF 的轉錄輔助因子，MRTF-A 在上述作用中不可或缺[13]。如圖 2 所示，激活的 Rho 通過ROCK/LIM 激酶（LIMK）/cofilin 通路誘導肌動蛋白聚合，固定 F-actin 和 mDia，促進單體 G-actin 裝配成 F-actin絲狀肌動蛋白，減少游離態 G-actin 的濃度，從而減少G-actin 結合到 MRTF-A 的 RPEL 片段上抑制 MRTF-A的核輸入，促使 MRTF-A 從胞質轉移至細胞核中。位于MRTF-A 中堿性結構域和 Q-rich 區域之間的堿性結構域 1 （B 1）對 MRTF-A 的核輸入起著必不可少的作用。MRTF-A在核中的聚集可被非聚合形態的 actin 突變體的強制表達所抑制。與之類似的，G-actin 本身同 MRTF-A 在核中與胞質之間以及游離態 G-actin 與 G-actin 子集之間的穿梭可能直接影響 MRTF-A 和 SRF 的聚合與解離。橫紋肌Rho 信號活化劑（STARS 蛋白）也可與 F-actin 結合，促進 MRTF-A 轉位于核中[14]。當 MRTF-A 一旦轉位于核中與 SRF 結合，促進 SRF 同靶基因啟動子上的單個或兩個CArG 盒結合，激活靶基因的轉錄[12]。此外，轉位于核中的MRTF-A 可與自身形成二聚體，掩蓋了輸出蛋白 1（CRM 1）與之結合的部位，減少 MRTF-A 的核輸出[15]，由此表明，MRTF-A 的二聚體形式對于調節 MRTF-A 的核輸出具有重要作用。然而，MRTF-A 的核輸出可減少其在核中的濃度，對其介導 SRF 激活靶基因的表達具有一定的影響。

3 MRTF-A 與心血管疾病的關系

3.1 MRTF-A 與心肌肥厚

心肌肥厚是多種疾病，如高血壓、糖尿病、瓣膜性心臟病等的共同并發癥，它是心臟受到來自各種因素的超負荷所產生的一種適應性反應。在細胞水平，主要特征為：細胞體積變大、蛋白質合成增多以及一些胚胎基因的重表達。在組織器官水平，主要特征為：心臟整體變大、質量增加，左心室占整個心臟總重量的比例升高。心肌肥厚最重要的轉錄因子是血清效應因子（SRF）[16]。因此，作為 SRF 轉錄輔助因子，MRTF-A 與心肌肥厚也有著必然的聯系。在正常心臟中，MRTF-A 的適量表達對于心臟的發育和心功能的維持是必不可少的。特異性敲除 MRTF-A 的小鼠在出生后的前一兩周內死亡率可達 75%，在4 ～ 12 周內陸續死亡的比例達 25%，這表明 MRTF-A 在維持心臟功能中起著關鍵的作用[17]。然而在 Ang II、ET-1 和苯腎上腺素等刺激導致MRTF-A 過表達時，心臟胚胎基因重表達，進而引發心肌肥厚。當機械壓力和神經體液因子等肥厚刺激共同導致血流動力學超負荷，激活 Rho-ROCK 通路，促進 MRTF-A 從胞質轉移至核內，與 SRF 結合，促使肥厚基因的轉錄表達。由此可得出，MRTF-A 為連接 actin 重塑與心臟基因重表達的新型轉錄介導者[18]。此外，根據文獻報道，在新生乳鼠心肌細胞中，MRTF-A 的過表達可引起細胞肥厚和胚胎基因的重表達，如 bnp 基因，是 SRF 的直接靶基因。刪除 bnp 啟動子 bp-423 到 bp-146 區域，則導致 bnp 啟動子對 MRTF-A 的響應效應顯著降低[19]。研究表明，缺乏MRTF-A 的大鼠對慢性壓力負荷所引起的肥厚反應遠遠弱于野生型大鼠，在急性壓力負荷下則不引起 bnp 和其他SRF 依賴性胚胎基因的重表達。由此可知，心肌肥厚是一個由生理向病理轉變的慢性過程，并且 MRTF-A 在機械壓力超負荷所誘導的心肌肥厚過程中起著至關重要的作用。據報道，MRTF-A 的顯性負突變體（缺乏 TAD 結構域）可抑制肥厚激動劑引起的心肌細胞肥厚，因此，采用 MRTF-A RNAi 敲除內源性 MRTF-A 可顯著減輕心肌肥厚的程度[2]。實驗研究發現，當牽拉心肌細胞 1 h 之內，MRTF-A 迅速大量聚集于核內，然而在添加 actin 運動抑制劑，或 Rho抑制劑組中，MRTF-A 的核轉位則被抑制，表明 Rho-actin動力學在 MRTF-A 的核轉位中起到關鍵作用。由于MRTF-A 的核轉位將機械性牽拉和神經體液刺激進行轉換，激活肥厚基因重啟程序，MRTF-A 又是與 Rho-actin 動力學相關的促肥厚信號通路中的關鍵下游介導者。因此，通過抑制 MRTF-A 的核轉位或輔助激活功能，減少 MRTF-A介導轉錄的激活，可選擇性抑制轉錄信號通路中 Rho 家族小 GTP 酶下游靶點的激活，這可成為一種更安全、更有效的預防病理性心肌肥厚的方法，并且不伴隨由肌動蛋白細胞骨架生理組織破壞所產生的潛在副作用[19]。

3.2 MRTF-A 與心肌纖維化

心肌纖維化涉及由心肌缺血、心肌肥厚、心衰和嚴重心律不齊等疾病所致心功能障礙的過程。在許多病理性刺激下，心肌纖維化主要表現為細胞外基質（EMC）蛋白的過度沉積以及心肌膠原排列紊亂。由于 I 型膠原與 III 膠原比例失調，從而降低心臟的順應性，改變電傳導，最終損害心肌細胞功能而導致心律不齊[20]。在纖維化的過程中，心肌成纖維細胞扮演著重要角色。它是成年動物與人類心臟中較為豐富的細胞類型，主要合成或表達維持 EMC 穩態的蛋白。心肌成纖維細胞參與心肌發育以及 EMC 的改變過程，包括心肌纖維化相關疾病等[21]。但成纖維細胞和其他肌成纖維細胞的前體不含有應力纖維，應力纖維最初的形式主要來自由肌動蛋白和肌球蛋白對機械應力產生肌成細胞前體所作出的反應。隨著僵硬的 EMC 出現在肌成纖維細胞前體強效作用階段，最初的小 EMC 黏附因子發展成“超成熟”黏著斑，強效基質粘連介導機械應力與生化信號結合，控制 α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達與整合成應力纖維，最終成纖維細胞和其他肌成纖維細胞的前體轉變成肌成纖維細胞[22]。最新的研究報道，肌成纖維細胞處于可逆激活狀態，是一種表型，而不是一種細胞類型[23]。由于肌成纖維細胞具有發達的粗面內質網和高爾基體，因此，其合成膠原的速率遠遠高于成纖維細胞。以上表明，心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞分化是心肌纖維化的關鍵點。影響肌成纖維細胞分化的因素較多，如壓力負荷、氧化應激促炎因子、轉化生長因子 β（TGF-β）等。其中在 TGF-β 介導下的分化，MRTF-A 起著至關重要的作用。如圖 3 所示，當心肌成纖維細胞與 TGF-β 接觸時，可引發 MRTF-A 轉錄至核中，與 SRF 結合，促進具有收縮性基因的表達，這些基因包含 CArG 盒，如 smαA、smγA、sm22-α、h1-鈣調蛋白和黏著斑蛋白。它們的表達引起具有收縮性細胞骨架的裝配，從而對 MRTF-A 的活力以及平滑肌特異性細胞骨架蛋白的表達起到正反饋的調節，最終促進肌成纖維細胞的分化和收縮性功能的形成[24]。研究證明，在心肌纖維細胞中，MRTF-A 的敲除或 MRTF-A 的顯性負效體過表達導致收縮性基因的表達，應力纖維和黏著斑的數量顯著減少。此外，在心肌梗死肌成纖維細胞分化模型中，MRTF-A 缺陷大鼠的心肌纖維化程度以及 smαA 的表達有所降低[25]。在心肌纖維化中，MRTF-A 的強制表達激活促纖維化基因表達和肌成纖維細胞分化，然而功能缺失的 MRTF-A 則引起相反的作用。在成年心臟中，MRTF-A 高表達于正常心肌成纖維細胞。當出現心肌梗死（MI）時，心肌成纖維細胞被激活轉變成 sm 樣肌成纖維細胞。此時，肌成纖維細胞強烈表達 α-sm 肌動蛋白和細胞外基質（EMC）蛋白[8]。在研究報道中，對 MRTF-A 缺陷和野生型的成年大鼠通過外科手術結扎冠狀動脈左前降支，使其形成 MIs。與 MI 野生型大鼠相比，在 MI MRTF-A 缺陷大鼠中，梗死部位顯著減少，EMC 標志物（膠原蛋白、彈性蛋白）的上調顯著降低。心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉變是處于 MI 前期的心臟纖維化重構的主要原因。肌成纖維細胞激活 sm 標志物的表達，同在 MI 邊界區域中肌成纖維細胞的密集度一樣，但在 MRTF-A 缺陷大鼠中顯著減少[25]。對于采用 Ang II處理的 MRTF-A 缺陷大鼠，其心肌纖維化的程度也有所降低。在分離出來的心肌成纖維細胞中，MRTF-A 的強制表達足以激活肌成纖維細胞相關的 sm 基因，而在 MI MRTF-A 缺陷心臟中，這些基因的表達將下調。以上表明MRTF-A 在促進心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉變過程中以及心臟纖維化中起著重要的作用[26]。

3.3 MRTF-A 與病理性血管重塑

血管的異常增生涉及許多疾病，并與血管平滑肌細胞（VSMC）密不可分[27]。病理性刺激可誘導收縮蛋白高表達、無遷移或增殖擴散能力的已分化 VSMC 轉變成收縮蛋白低表達、遷移和增殖能力顯著提高的去分化VSMC。VSMC的增殖和遷移導致血管重塑和阻塞性血管病變，如動脈粥樣硬化和經皮冠狀動脈介入治療后血管再狹窄。在血管重塑過程中，血管和浸潤炎癥細胞可引起 VSMCs 的遷移和增殖反應。Minami 等[28]研究發現，誘導 MRTF-A 的表達是血管病理性重塑中的一個關鍵點，它可維持去分化型 VSMCs所需的 SRF 活力來對胞外刺激作出遷移反應。在大部分細胞系中，MRTF-A 存在于細胞質，在 Rho/actin 信號刺激下，轉位于核中。相比之下，在 SMCs 中，MRTF-A 存在于細胞核中，但它可穿梭于細胞質與細胞核之間。如圖 4 所示，在去分化的 VSMCs 中，胞外刺激激活 Rho GTPase 信號，通過調控 SRF 的活力，從而影響細胞的增殖和遷移[29]。SRF 可通過調節一些靶基因的表達，如編碼 icam-1、mmp9和整合素 β 等來控制去分化 VSMCs 的遷移能力。在大鼠主動脈 VSMCs 中，過表達的 MRTF-A 以 SRF 依賴性方式刺激 icam-1 啟動子的激活。然而，干擾 MRTF-A 的功能則減少 icam-1 啟動子的激活[30]。實驗發現，分別給予假手術組大鼠、野生型大鼠與 MRTF-A 敲除大鼠血管損傷后，與假手術組大鼠和野生型大鼠相比，MRTF-A 敲除大鼠血管重塑程度明顯減弱。以上表明， MRTF-A 在血管重塑過程中，VSMCs 的增殖和遷移起著關鍵作用。在 VSMCs中，MRTF-A 的表達部分由 mir-3 和 mir-1 調控，減少mir-1 的表達有助于增加 MRTF-A 的表達。然而，MRTF-A的活力可被小分子抑制劑 CCG-1423 所抑制，在大鼠股動脈血管損傷后，可顯著減少新生內膜的形成[31]。主要由于CCG-1423 通過抑制在 DNA 結合部位的上游點 SRF 和MRTF-A 之間的作用，阻止 MRTF-A 的核轉位，從而抑制MRTF-A 介導 SRF 依賴性基因的轉錄，此外，在去分化VSMCs 中，它可抑制血清誘導內源性 MRTF-A 的核聚集。實驗發現，動脈損傷 3 周后，CCG-1423 顯著減慢血管重塑的進程[32]。由于 MRTF-A 參與血管重塑過程涉及已分化VSMCs 的遷移、增殖和分化成內膜 VSMCs，因此有望成為治療血管疾病的靶點。

4 總結與展望

心血管疾病的病理生理過程包括心肌肥厚、心肌纖維化以及血管重塑等，這些均是引起死亡的危險因素。了解心血管疾病的發病機制和影響因素有助于尋找該病的作用靶點，研發靶向制劑藥物，從而提高治療效果。在影響心血管疾病發展過程的眾多因素中，MRTF-A 是一個關鍵點。MRTF-A的過表達可通過 Rho 信號通路，增強 SRF 的活力，促使一些心血管疾病相關的靶基因高表達，從而誘導心肌纖維化、心肌肥厚和血管病理性重塑等。因此，對于心血管疾病的治療，MRTF-A 是一個潛在的治療靶點。然而，在MRTF-A 參與心血管病理生理過程的作用機制中，是否存在其他的輔助因子協助 MRTF-A 從胞質中轉位于核中，或者又是否存在涉及 MRTF-A 的其他信號通路以及MRTF-A 在細胞核中輔助 SRF 依賴性相關靶基因轉錄之后是被某些酶類降解，還是存在一些轉運因子將其從核中轉運至胞質中，均有待進一步的研究。這將為心血管疾病的治療提供多方向和多靶點，并且對心血管疾病相關藥物的尋找和開發具有重要的指導研究價值和意義。

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李樂，Email：lile_1856@163.com

2016-09-26