2016年風(fēng)濕免疫病主要臨床研究進(jìn)展

郭惠芳，高麗霞

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北石家莊050000)

2016年風(fēng)濕免疫病主要臨床研究進(jìn)展

郭惠芳，高麗霞

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北石家莊050000)

2016年，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、痛風(fēng)等多種風(fēng)濕病的診治指南再次更新，“長(zhǎng)程管理、達(dá)標(biāo)治療”的理念已經(jīng)從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，逐漸滲透到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風(fēng)、脊柱關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療決策中。新型生物制劑不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物和生物制劑的應(yīng)用和轉(zhuǎn)換原則越來(lái)越清晰明確，風(fēng)濕免疫病的診斷和治療方法越來(lái)越規(guī)范。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;紅斑狼瘡;干燥綜合征;痛風(fēng);風(fēng)濕病;診斷;治療進(jìn)展

郭惠芳:女，1990年畢業(yè)于河北醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系?，F(xiàn)任河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。任河北省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)常務(wù)委員，河北省免疫學(xué)會(huì)理事，河北省免疫學(xué)會(huì)風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，河北省醫(yī)師學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)常務(wù)委員，一直從事風(fēng)濕免疫病的臨床、教學(xué)和科研工作。擅長(zhǎng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性肌病、系統(tǒng)性血管炎以及強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)等風(fēng)濕免疫病的診治。主研省廳級(jí)課題7項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外專業(yè)雜志上發(fā)表論文40余篇。獲得省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

2016年，多種風(fēng)濕免疫病新的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療推薦意見再次更新，疾病“長(zhǎng)程管理、達(dá)標(biāo)治療”的理念逐漸滲透到多種風(fēng)濕病治療策略中，很多臨床診斷和治療進(jìn)展值得關(guān)注。

1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)

1.1 RA和早期關(guān)節(jié)炎治療指南更新

1.1.1 RA治療指南更新在2016年歐洲風(fēng)濕病年會(huì)(European League Against Rheumatism，EULAR)上著名的Smolen［1］教授做了關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)治療指南更新的主題報(bào)告，解讀了新的推薦建議(簡(jiǎn)稱“建議”)，該建議在2013年EULAR推薦意見的基礎(chǔ)上進(jìn)行部分更新，包括4項(xiàng)首要原則和12項(xiàng)推薦意見。將傳統(tǒng)改變病情的抗風(fēng)濕藥(disease modifying anti－rheumatic drugs，DMARDs)分為兩大類，即:傳統(tǒng)DMARDs和生物DMARDs(biologic DMARDs，bDMARDs);前者包括傳統(tǒng)合成DMARDs (conventional synthetic DMARDs，csDMARDs)和靶向合成DMARDs(targetsyntheticDMARDs，tsDMARDs)，后者包括生物制劑和生物類似物。12項(xiàng)推薦意見幾乎囊括了所有DMARDs的應(yīng)用原則。推薦任何治療策略的制定都“必須由患者和風(fēng)濕病醫(yī)生共同決策”，并將其擺在第一重要位置，在2013年3項(xiàng)首要原則的基礎(chǔ)上補(bǔ)充了1項(xiàng)首要原則，即“治療決策的制定應(yīng)以疾病活動(dòng)度、骨結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展、合并癥、安全問(wèn)題等因素為依據(jù)”，其目的在于強(qiáng)調(diào)RA的治療不僅考慮疾病本身因素，更要考慮合并癥、患者心理因素和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、風(fēng)險(xiǎn)和獲益等多方面問(wèn)題，醫(yī)生在制定策略時(shí)應(yīng)告知患者RA疾病的風(fēng)險(xiǎn)和控制疾病活動(dòng)度的獲益。該推薦意見仍將csDMARDs作為一線治療藥物，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)仍為“錨定”藥物并推薦單藥治療。該建議的亮點(diǎn)有以下幾個(gè)方面:①在一定程度上更加肯定了糖皮質(zhì)激素的作用，強(qiáng)調(diào)在初始或轉(zhuǎn)換csDMARD藥物時(shí)，可考慮短期糖皮質(zhì)激素治療，且并未嚴(yán)格限制糖皮質(zhì)激素的劑量，但建議在臨床允許的情況下盡快減量。②推薦無(wú)論是bDMARDs還是tsDMARDs都應(yīng)該聯(lián)合一種csDMARDs使用，而非單藥治療。③建議按照患者有無(wú)預(yù)后不良因素進(jìn)行分層治療:初始的csDMARDs治療未達(dá)標(biāo)，在有預(yù)后不良因素的情況下，既可以考慮使用bDMARD又可以應(yīng)用tsDMARD，但目前循證證據(jù)是首選bDMARD治療。④DMARD減停藥順序?yàn)?首先減停糖皮質(zhì)激素、其次生物制劑、再之csDMARDs。⑤如果維持持續(xù)緩解的患者，可以考慮csDMARDs減量，較2013年推薦“由醫(yī)生與患者商議謹(jǐn)慎降低csDMARD的劑量”似乎在減停藥方面的推薦力度更積極。⑥12項(xiàng)推薦意見中，10項(xiàng)推薦等級(jí)在A～B級(jí)，9項(xiàng)專家評(píng)分在9～9.9分，說(shuō)明推薦意見的形成有充分的循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)支持，并得到眾多風(fēng)濕病專家的認(rèn)可，該建議的發(fā)布使RA的治療思路更加清晰明了。

1.1.2 早期關(guān)節(jié)炎治療指南更新自2007年《EULAR關(guān)于早期關(guān)節(jié)炎管理推薦》推出已經(jīng)過(guò)去了將近10年，大量關(guān)于早期關(guān)節(jié)炎診治方面的臨床研究已經(jīng)出版，在2016年EULAR年會(huì)上，由歐洲12個(gè)國(guó)家的20個(gè)風(fēng)濕免疫科專家，2名患者和1名健康專家組成的專家委員會(huì)，再次修訂了早期關(guān)節(jié)炎的管理建議［2］，包括3項(xiàng)首要原則和12項(xiàng)推薦意見，旨在早期識(shí)別和早期治療持續(xù)性和(或)侵蝕性關(guān)節(jié)炎。12項(xiàng)推薦意見包括如下:①患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)(伴隨疼痛或晨僵的關(guān)節(jié)腫脹)均應(yīng)在起病6周內(nèi)轉(zhuǎn)至風(fēng)濕病專科醫(yī)生。②篩選判斷早期關(guān)節(jié)炎的方法是臨床檢查，必要時(shí)可以通過(guò)關(guān)節(jié)超聲檢查確診。③如果不能確定診斷，但存在早期未分化關(guān)節(jié)炎、持續(xù)性關(guān)節(jié)炎和(或)侵襲性關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素如多關(guān)節(jié)腫脹、急性時(shí)相反應(yīng)物、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體或影像學(xué)表現(xiàn)，在制定治療決策時(shí)應(yīng)考慮這些危險(xiǎn)因素。④面臨持續(xù)性關(guān)節(jié)炎的患者即使尚不滿足一種炎癥性風(fēng)濕病的分類標(biāo)準(zhǔn)，都應(yīng)盡早(理想狀態(tài)＜3月)地給予DMARDs治療。⑤MTX為“錨定”用藥，除非有禁忌，均應(yīng)作為面臨持續(xù)性關(guān)節(jié)炎患者初始治療策略的一部分。⑥非甾體類抗炎藥是有效的對(duì)癥治療藥物，但應(yīng)在評(píng)估胃腸道、腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)后，盡可能短時(shí)間應(yīng)用最低有效劑量。⑦全身性糖皮質(zhì)激素可減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和結(jié)構(gòu)進(jìn)展，但鑒于其累積劑量不良反應(yīng)，可選擇最低劑量作為臨時(shí)(＜6個(gè)月)輔助治療。緩解局部炎癥癥狀可考慮關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。⑧DMARD治療的主要目標(biāo)是達(dá)到臨床緩解，為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)在選擇和改變治療策略時(shí)，應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性、不良事件、合并癥等等。⑨疾病活動(dòng)性監(jiān)測(cè)通常采用綜合評(píng)價(jià)包括:疼痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、患者和醫(yī)生的總體評(píng)估、血沉(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)。每1～3個(gè)月進(jìn)行關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性評(píng)估，直到達(dá)到治療目標(biāo)。放射學(xué)和患者自我功能評(píng)估，可用于疾病活動(dòng)性監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充手段。⑩非藥物干預(yù)措施，如功能鍛煉和職業(yè)療法，應(yīng)考慮作為輔助措施用于早期關(guān)節(jié)炎的治療。?早期關(guān)節(jié)炎患者戒煙、牙科護(hù)理、體重控制、評(píng)估接種狀態(tài)和管理合并癥都應(yīng)作為整體護(hù)理的一部分。?早期關(guān)節(jié)炎患者教育非常重要，包括告知患者預(yù)后(并發(fā)癥)及治療方法。患者教育的目的在于積極應(yīng)對(duì)處理疼痛癥狀、改善功能障礙、能夠維持工作能力和社會(huì)參與功能。由此可見，新的建議在早期關(guān)節(jié)炎患者的就診時(shí)機(jī)、關(guān)節(jié)炎篩查、開展治療的時(shí)機(jī)、MTX、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、達(dá)標(biāo)治療的管理、疾病活動(dòng)性評(píng)估以及患者教育很多方面都做了很好推薦。

1.2 重視RA的早期強(qiáng)化治療和長(zhǎng)期治療盡管多個(gè)指南推薦MTX單藥治療是RA的首選治療策略，但亦有部分研究顯示MTX聯(lián)合其他DMARDs的強(qiáng)化治療在部分RA患者更多獲益。一項(xiàng)meta分析［3］共納入了158項(xiàng)研究，包括37 000多例RA患者。結(jié)果顯示在控制疾病活動(dòng)度方面，無(wú)論對(duì)于初始MTX治療的病人還是MTX應(yīng)答不充分的病人，都有中、高質(zhì)量的證據(jù)支持傳統(tǒng)三聯(lián)(甲氨喋呤+柳氮磺吡啶+硫酸羥氯喹)治療或MTX聯(lián)合生物制劑以及托法替尼治療，均有相似的ACR50緩解率(56%～67%)且耐受性相似，療效均優(yōu)于口服MTX單藥治療(41%);對(duì)于未接受MTX治療的病人，MTX聯(lián)合生物制劑治療1年內(nèi)在抑制放射學(xué)進(jìn)展方面優(yōu)于MTX單藥治療，但超過(guò)1年后這種差異則逐漸縮小。另外，發(fā)表于2016年7月Lancet雜志上的U－Act－Early研究［4］納入了317例早期(病程＜1年)初治RA患者，無(wú)論托珠單抗單藥或者聯(lián)合MTX治療達(dá)到持續(xù)緩解的比例(86%和88%)均優(yōu)于MTX單藥治療(77%)，3組間不良反應(yīng)發(fā)生率相似(16%、18%和12%)，MTX聯(lián)合生物制劑治療早期RA可能會(huì)有更多獲益。

無(wú)藥緩解是所有風(fēng)濕病患者和醫(yī)生追求的共同目標(biāo)，“達(dá)標(biāo)治療”(treat to target，T2T)策略的誕生，使早期RA和未分化關(guān)節(jié)炎有望實(shí)現(xiàn)無(wú)藥緩解。來(lái)自荷蘭的臨床注冊(cè)研究結(jié)果顯示［5］，早期RA患者接受持續(xù)達(dá)標(biāo)的臨床治療策略(包括單藥序貫治療、升階梯聯(lián)合治療、包含潑尼松的起始聯(lián)合治療或英夫利昔單抗治療)，10年的遠(yuǎn)期預(yù)后顯著改善。在10年時(shí)，平均HAQ評(píng)分為0.57;53%的患者處于緩解狀態(tài)，14%處于無(wú)藥緩解。10年以上患者平均HAQ評(píng)分仍維持于0.58～0.72之間，且各治療方案間差異無(wú)臨床意義。在放射學(xué)進(jìn)展方面，平均改良Sharp評(píng)分分別為11、8、8和6。從該研究可以看到，初始(或)短時(shí)間的聯(lián)合治療使早期RA患者持續(xù)達(dá)標(biāo)，對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有決定作用，不僅能夠預(yù)防功能惡化和臨床相關(guān)影像損害，還可部分患者實(shí)現(xiàn)無(wú)藥緩解。IMPROVED研究也證實(shí)［6］，早期RA和未分化關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)過(guò)兩年的目標(biāo)強(qiáng)化治療，49%患者獲得疾病活動(dòng)評(píng)分(DAS)緩解，21%獲得無(wú)藥緩解，越早期獲得DAS緩解的患者越容易達(dá)到無(wú)藥緩解。未分化關(guān)節(jié)炎比早期RA更容易獲得無(wú)藥緩解(34%和19%)。值得一提的是該項(xiàng)研究中，所有患者的影像學(xué)進(jìn)展均被有效抑制。由此可見，重視RA患者的強(qiáng)化治療，甚至未分化關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷和長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)治療有可能改變患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus disease，SLE)

2.1 SLE的達(dá)標(biāo)治療基于糖尿病和RA等慢性疾病持續(xù)“達(dá)標(biāo)治療”可遠(yuǎn)期獲益的管理理念，可使患者遠(yuǎn)期獲益，2015年美國(guó)狼瘡工作小組更新了SLE的治療目標(biāo):維持長(zhǎng)期緩解或低疾病活動(dòng)度［7］。但是對(duì)于“緩解”和“低疾病活動(dòng)度”的定義并沒(méi)有取得一致性意見。

2016年大型國(guó)際工作組推出了關(guān)于如何定義狼瘡緩解的專家共識(shí)，包括8項(xiàng)初步意見和3項(xiàng)主要原則［8］。專家一致認(rèn)為:①緩解是狼瘡患者治療過(guò)程中的理想結(jié)果;②狼瘡緩解至少需要達(dá)到?jīng)]有狼瘡相關(guān)的主要癥狀和體征;③狼瘡緩解不等同于治愈;④狼瘡緩解不等同于低疾病活動(dòng)度;⑤持續(xù)緩解的狼瘡患者，發(fā)生不良結(jié)局的可能性較低;⑥血清學(xué)活動(dòng)通常指抗ds－DNA陽(yáng)性和(或)低補(bǔ)體血癥;⑦抗瘧藥治療不妨礙患者達(dá)到緩解;⑧患者接受中大劑量糖皮質(zhì)激素治療中則不能認(rèn)為達(dá)到緩解。定義狼瘡緩解應(yīng)遵循以下3項(xiàng)主要原則為:①狼瘡緩解為持續(xù)無(wú)臨床癥狀、無(wú)體征、無(wú)血清學(xué)結(jié)果異常的狀態(tài);②定義緩解必須根據(jù)嚴(yán)格的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn):系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI)=0、英島狼瘡評(píng)估組指數(shù)(BILAG)2004僅為D或E級(jí)、歐洲通用狼瘡活動(dòng)性指數(shù)(ECLAM)=0，但必須以醫(yī)生的整體評(píng)估低于適當(dāng)?shù)拈撝底鳛檠a(bǔ)充;③狼瘡緩解應(yīng)該包括無(wú)治療緩解和治療緩解兩種不同情況，前者指患者除維持抗瘧藥外，沒(méi)有應(yīng)用其他狼瘡藥物治療;后者指允許患者接受維持量抗瘧藥、穩(wěn)定低劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松≤5 mg/d)、維持劑量的免疫抑制劑和(或)穩(wěn)定(維持劑量)生物制劑治療。如果患者不能達(dá)到臨床緩解，低疾病活動(dòng)度則可以作為替代目標(biāo)。有研究顯示，對(duì)維持達(dá)標(biāo)的SLE患者隨訪2年，低疾病活動(dòng)度和緩解患者的SLEDAI評(píng)分、臟器損傷、病死率、接受藥物等方面均相似，隨訪2～4年內(nèi)發(fā)生臟器損傷、死亡風(fēng)險(xiǎn)、接受藥物治療均少于高疾病活動(dòng)度患者［9－10］?？傊?，將疾病緩解或低疾病活動(dòng)度作為SLE的治療目標(biāo)，其最終目的是控制疾病活動(dòng)性、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、盡最大可能減少疾病相關(guān)或治療相關(guān)并發(fā)癥，減少終末期臟器損傷機(jī)會(huì)，從而真正改善患者生活質(zhì)量。

2.2 生物制劑在狼瘡治療中的應(yīng)用與生物制劑在RA中的應(yīng)用相比，生物制劑治療狼瘡的研究相對(duì)較少，但現(xiàn)有的研究成果也著實(shí)給人希望，就像已有的美羅華(抗CD20單抗)一樣，大部分治療SLE的生物制劑依然集中于針對(duì)B淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原開展靶向治療。

貝利木單抗(belimumab)是針對(duì)B淋巴細(xì)胞刺激因子(B－cell activating factor，BAFF)的特異性抑制劑，也是近50多年來(lái)獲批用于SLE治療的首個(gè)生物制劑，2011年獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于自身抗體陽(yáng)性的成年SLE患者的治療。2013年西班牙自身免疫病工作組推出了貝利木單抗用于SLE治療的臨床指南［11］。在2016年的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)和美國(guó)風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)年會(huì)上都公布了貝利木單抗治療活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性、SLE的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的療效和安全性數(shù)據(jù)。不僅75.6%的患者可獲得臨床緩解，而且軀體疼痛、總體健康、生理功能、生理職能、社會(huì)功能、生命活力這6項(xiàng)健康相關(guān)生活質(zhì)量功能評(píng)分均顯著改善，SLE患者常見的疲勞癥狀也得到了改善。在整個(gè)研究中，不良事件發(fā)生率仍保持穩(wěn)定或下降，并與Ⅱ期擴(kuò)展研究以及貝利木單抗在SLE群體中已知的安全性數(shù)據(jù)一致。在激素和免疫抑制劑基礎(chǔ)上加用貝利木單抗治療，能夠降低包括狼瘡腎炎在內(nèi)的患者的復(fù)發(fā)率。但國(guó)內(nèi)尚未通過(guò)中國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)。

還有部分尚未獲得FDA批準(zhǔn)的生物制劑在SLE治療中的作用也值得關(guān)注。針對(duì)IgG4的單克隆抗體tabalumab可降低B細(xì)胞表面及可溶性BAFF水平，tabalumab治療中、重度SLE的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，皮下注射tabalumab治療52周時(shí)，狼瘡應(yīng)答指數(shù)－5的緩解率較安慰劑組顯著提高，血清抗ds－DNA抗體、B淋巴細(xì)胞總數(shù)、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均顯著下降，補(bǔ)體C3、C4水平上升，提示無(wú)論從臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)SLE病情均有所緩解［12］。為期3.2年的依帕珠單抗(epratuzumab)治療中、重度SLE的RFOLES研究顯示，依帕珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療可持續(xù)改善疾病活動(dòng)度，改善生活質(zhì)量，減少激素用量，患者耐受性良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加［13］。已有大量研究表明，除傳統(tǒng)藥物外生物制劑有望成為中、重度SLE患者治療的新選擇。

2.3 中國(guó)SLE患者部分臨床特征近些年來(lái)，我國(guó)風(fēng)濕病研究取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，在世界風(fēng)濕病的舞臺(tái)上不斷出現(xiàn)中國(guó)聲音。北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)沃行牟±龑?duì)照研究發(fā)現(xiàn)SLE繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)時(shí)，患者平均年齡(34.6± 8.6)歲，平均病程5年，右心導(dǎo)管術(shù)(right heart catheterization，RHC)測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓(mPAP): (46.4±11.4)mmHg，46%患者達(dá)到WHO FcⅠ～Ⅱ級(jí)。該研究證實(shí)心包積液和抗核糖核蛋白(RNP)抗體陽(yáng)性是SLE患者繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=21.290和OR=12.399)。SLE－PAH患者接受免疫抑制劑和PAH靶向藥治療比例較高，長(zhǎng)病程、肺間質(zhì)病變、無(wú)急性皮膚紅斑、抗干燥綜合征A抗原(SSA)抗體陽(yáng)性、低SLEDAI評(píng)分和血沉、高尿酸血癥與SLE繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓密切相關(guān)［14］。Evans綜合征是SLE相對(duì)少見的并發(fā)癥。在北京協(xié)和醫(yī)院住院的5 724例SLE患者中，27例繼發(fā)Evans綜合征(0.47%)，平均年齡34.2歲，女性多于男性(22∶5)，SLE繼發(fā)Evans綜合征患者系統(tǒng)損害多見:發(fā)熱(55.6%)、漿膜炎(51.9%)、脫發(fā)(40.7%)、雷諾現(xiàn)象(33.3%)、狼瘡腎炎(37%)、神經(jīng)精神異常(33.3%)、肺損傷(25.9%)、光敏感(25.9%)。與無(wú)Evans綜合征患者相比，光敏感、低補(bǔ)體血癥、和血清IgG水平升高多見，但狼瘡腎炎略低。一半以上(55.6%)患者以血液學(xué)檢查異常首發(fā):6例(22.2%)特發(fā)性血小板減少性紫癜、4例(14.8%)自身免疫性溶血性貧血、5例(18.5%)經(jīng)典的Evans綜合征。從血液學(xué)異常到出現(xiàn)典型SLE表現(xiàn)歷時(shí)數(shù)月到數(shù)年，平均36個(gè)月。因此，對(duì)于血液學(xué)異常、特別是青年女性患者應(yīng)該高度警惕SLE，特發(fā)性血小板減少性紫癜和(或)合并溶血性貧血患者隨診自身抗體變化十分必要［15］。

3 干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)

3.1 SS診斷標(biāo)準(zhǔn)更新在原有2002年美國(guó)歐洲共識(shí)會(huì)議(American－European Consensus Group，AECG)SS分類標(biāo)準(zhǔn)和2012年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，2016年10月，ACR與EULAR聯(lián)合推出pSS分類新標(biāo)準(zhǔn)(表1)，剛剛發(fā)表于2017年Arthritis Rheumatology［16］?；颊邼M足入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，并且總評(píng)分≥4分可診斷為原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren syndrome，pSS)。入選標(biāo)準(zhǔn)有兩項(xiàng):①至少有下列眼干和(或)口干的癥狀之一:白天持續(xù)的、令人煩惱的眼干癥狀≥3個(gè)月、眼睛反復(fù)出現(xiàn)砂礫感、人工淚液使用次數(shù)＞3次/天、口干≥3個(gè)月、吞咽干性食物需要頻繁飲水輔助;或②EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)度指數(shù)(ESSDAI)問(wèn)卷調(diào)查疑似SS的患者:至少有一項(xiàng)為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn):頭頸部放射治療史、活動(dòng)性丙型肝炎病毒(HCV)肝炎(PCR檢查)、艾滋病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)疾病。新標(biāo)準(zhǔn)具有很高的敏感性(96%)和特異性(95%)。

表1 ACR/EULAR對(duì)pSS分類標(biāo)準(zhǔn)

新標(biāo)準(zhǔn)中，唇腺、唾液腺病理和抗－Ro/SSA抗體陽(yáng)性的權(quán)重明顯提高(各3分)，但是未包含抗－La/ SSB抗體陽(yáng)性，所以當(dāng)患者血清抗－La/SSB抗體陽(yáng)性而抗－Ro/SSA抗體陰性、唇腺病理有局部淋巴細(xì)胞性涎腺炎的患者使用AECG和ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷均可診pSS，但新的ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)則不能診斷SS，則導(dǎo)致這部分患者漏診，故臨床實(shí)踐中應(yīng)該根據(jù)具體情況合理選擇分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。

與2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了Schirmer試驗(yàn)和UWS兩項(xiàng)指標(biāo)，角膜染色即可采用眼表熒光染色(OSS)評(píng)分也可應(yīng)用van Bijsterveld評(píng)分(VB)評(píng)分，OSS評(píng)分閾值有所提高(≥5);新標(biāo)準(zhǔn)中刪除了高滴度抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子陽(yáng)性作為診斷條件。與AECG標(biāo)準(zhǔn)相比，口干和眼干癥狀不再作為診斷條件，但作為診斷前篩選條件;刪除了涎管造影和唾液腺閃爍掃描檢查;而且，新標(biāo)準(zhǔn)允許對(duì)具有全身癥狀和B細(xì)胞活化標(biāo)志物的患者進(jìn)行SS篩查，這就增加了未出現(xiàn)干燥癥狀的患者獲得早期診斷的機(jī)會(huì)。排除診斷中增加了少見病IgG4相關(guān)疾病;要求HCV感染需經(jīng)PCR檢測(cè)證實(shí);由于部分SS診斷滯后于淋巴瘤，因此新標(biāo)準(zhǔn)允許對(duì)已確診為淋巴瘤的患者進(jìn)行SS篩查。該標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)于pSS，但可能也適于其他自身免疫性疾病相關(guān)SS的分類診斷，這一點(diǎn)尚需進(jìn)一步的研究。

3.2 唾液腺超聲檢查在SS診斷和預(yù)后判斷中的價(jià)值近幾年，唾液腺超聲顯像(salivary gland ultrasonography，SGUS)已經(jīng)成為pSS和繼發(fā)干燥綜合征(sSS)患者診斷和預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中備具前景的工具。診斷的敏感性為44%～86%，特異性84%～99%;尤其對(duì)早期干燥綜合征診斷特異性相對(duì)較高，可達(dá)到87.5%～98%，但敏感性降為60%～66%［17］。SGUS備受關(guān)注的主要原因是由于其無(wú)創(chuàng)性和操作的簡(jiǎn)便性，但大量研究顯示，SGUS不能和小涎腺組織活檢(minor salivary gland biopsy，MSGB)相互替代。與MSGB相比，雖然特異性相近，但敏感性低，兩種檢查結(jié)果的一致性證據(jù)尚不充分。一方面，SGUS異?？梢暈榭赡躍S患者的預(yù)警信號(hào)，也能夠?yàn)橥僖合俳M織中是否存在淋巴細(xì)胞灶和“生發(fā)中心”樣結(jié)構(gòu)提供補(bǔ)充信息;另一方面，當(dāng)SGUS陰性時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行MSGB檢查以防患者漏診。在預(yù)后價(jià)值評(píng)估方面，與SGUS陰性者相比，SGUS檢查異常的pSS患者抗Ro/SSA抗體、抗La/SSB抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、IgG水平、淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)因素均增高，而外周血CD4+T淋巴細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞數(shù)量減少，SGUS檢查異常與ESSDAI評(píng)分、皮膚紫癜和血管炎具有相關(guān)性，重度異?；颊摺吧l(fā)中心”樣結(jié)構(gòu)更多見。但是，SGUS提示的低回聲或無(wú)回聲信號(hào)是淋巴細(xì)胞灶還是擴(kuò)張的導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，抑或損傷的腺體組織尚有不一致意見，而且SGUS結(jié)果的穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)的檢查程序以及影像學(xué)改變與病理學(xué)檢查的關(guān)系都在進(jìn)一步研究中［18－19］。

4 痛風(fēng)指南更新和達(dá)標(biāo)治療

高尿酸血癥和痛風(fēng)早已不再是“貴族病”，隨著生活水平的提高和生活方式的改變，痛風(fēng)已經(jīng)走入了尋常百姓家。由于對(duì)痛風(fēng)的病理生理學(xué)機(jī)制研究不斷深入，目前認(rèn)為痛風(fēng)已經(jīng)不再僅僅是一種關(guān)節(jié)病，而是與心血管病、腎臟病、動(dòng)脈硬化等多種疾病密切相關(guān)、甚至成為增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的炎癥性疾病;而且近幾年用于治療痛風(fēng)的藥物種類和使用方法也已經(jīng)發(fā)生很大變化，10年前EULAR推出的痛風(fēng)管理指南已經(jīng)不能滿足臨床需要，2016年痛風(fēng)工作組通過(guò)系統(tǒng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并結(jié)合專家和患者意見，一致通過(guò)同意對(duì)2006年所有推薦意見進(jìn)行全部重新修訂，并于日前發(fā)表于Ann Rheum Dis雜志上［20］。新指南包括3項(xiàng)首要原則和11項(xiàng)推薦意見，更側(cè)重于患者復(fù)發(fā)的治療和長(zhǎng)期管理。痛風(fēng)治療的首要原則是讓每個(gè)患者充分了解本病的病理生理機(jī)制、有效的治療方法、相關(guān)的并發(fā)癥和急性發(fā)作處理原則以及通過(guò)使長(zhǎng)期血尿酸水平低于目標(biāo)水平，來(lái)減少并消除尿酸鹽結(jié)晶;生活方式的干預(yù)必不可少;另外建議每位患者都要進(jìn)行痛風(fēng)相關(guān)合并癥和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的篩查。

指南建議急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，應(yīng)盡可能早地開始治療，急性發(fā)作的一線治療包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥、口服或關(guān)節(jié)腔應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，如果上述藥物有禁忌或反復(fù)發(fā)作，可考慮白細(xì)胞介素(IL)－1抑制劑治療。秋水仙堿在急性發(fā)作12小時(shí)內(nèi)開始治療效果更好，專家建議復(fù)發(fā)患者可采用“口袋常備藥”的方法以方便快速自我治療。對(duì)于有嚴(yán)重腎功能不全的患者，避免用秋水仙堿和非甾類抗炎藥;對(duì)于接受P－糖蛋白和(或)細(xì)胞色素P3A4抑制劑如環(huán)孢素、克拉霉素治療的患者，避免用秋水仙堿。建議充分告知患者復(fù)發(fā)的預(yù)防措施，特別是在降尿酸治療6個(gè)月內(nèi)。秋水仙堿是預(yù)防復(fù)發(fā)的一線藥物，如果有秋水仙堿禁忌可選擇小劑量非甾體抗炎藥預(yù)防復(fù)發(fā)。降尿酸指證為:每年發(fā)作≥2次、痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)尿酸鹽沉積和(或)腎結(jié)石。但推薦以下人群首次診斷就應(yīng)該開始降尿酸治療:年齡＜40歲、血尿酸＞480 μmol/L(8 mg/dL)和(或)有合并癥(腎功能不全、高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭)。

2016年EULAR指南明確指出，痛風(fēng)患者應(yīng)該堅(jiān)持“達(dá)標(biāo)治療”，血尿酸的目標(biāo)值有兩個(gè):對(duì)正在進(jìn)行降尿酸治療的患者，血尿酸水平長(zhǎng)期保持在360 μmol/L以下，以促進(jìn)尿酸鹽溶解，減少新結(jié)石形成，此目標(biāo)與2010年日本標(biāo)準(zhǔn)和2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)推薦相同;而對(duì)于嚴(yán)重痛風(fēng)患者(如痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、頻繁發(fā)作)，則目標(biāo)值應(yīng)＜300 μmol/L，直到所有晶體溶解和痛風(fēng)完全緩解。由于尿酸具有抗氧化作用，可能對(duì)某些退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有保護(hù)作用，所以不推薦長(zhǎng)期血尿酸＜180 μmol/L。建議所有降尿酸藥物均從低劑量開始，直到血尿酸水平達(dá)標(biāo)，并終生維持血尿酸＜360 μmol/L。對(duì)于腎功能正常的患者，別嘌醇推薦作為一線降尿酸藥物，但亞洲人群應(yīng)警惕過(guò)敏反應(yīng)。如果別嘌醇效果不佳，可轉(zhuǎn)為非布司他治療;難治性患者可與促尿酸排泄藥聯(lián)合應(yīng)用。綜上，新指南系統(tǒng)規(guī)范了痛風(fēng)患者的管理程序、明確了急性發(fā)作期和緩解期的處理原則、規(guī)范了降尿酸藥的應(yīng)用時(shí)機(jī)和方法，強(qiáng)調(diào)了痛風(fēng)相關(guān)合并癥的篩查和管理的必要性;令人欣慰的是明確了痛風(fēng)“達(dá)標(biāo)治療”理念和具體治療目標(biāo)，這將對(duì)痛風(fēng)相關(guān)并發(fā)癥和合并癥的防控起到積極推動(dòng)作用。

2016年，除了很多風(fēng)濕病診治指南再次更新外，世界各國(guó)風(fēng)濕屆對(duì)于風(fēng)濕病合并心血管病的認(rèn)識(shí)和管理也更加規(guī)范，國(guó)際專家共識(shí)和推薦意見層出不窮［21］，旨在強(qiáng)化醫(yī)生和患者共同關(guān)注風(fēng)濕病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。在治療上，針對(duì)不同靶點(diǎn)的生物制劑也不斷涌現(xiàn)，并有效用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、血管炎以及痛風(fēng)的治療中，生物制劑適應(yīng)癥外用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也越來(lái)越充足，風(fēng)濕病治療的前景將越來(lái)越寬闊。

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Major advances in clinical research of rheumatic diseases of 2016

Guo Huifang，Gao Lixia

Department of Rheumatology and Immunology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Corresponding author:Guo Huifang，Email:guohfch@126.com

In 2016，many guidelines for the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis，Sj?gren syndrome，gout and other rheumatic diseases updated again.The concepts of“l(fā)ong range management，treat to target”which originated from the management of rheumatoid arthritis，have gradually infiltrated into the treatment decisions about systemic lupus erythematosus，gout，spondyloarthritis and other rheumatic diseases.New biological agents continue to emerge.The exchange principles from traditional disease modifying anti－rheumatic drugs to biological agents have been more and more organized.The diagnosis and treatment methods of rheumatic disease have been more and more standardized.

arthritis，rheumatoid;lupus erythematosus;Sj?gren syndrome;gout;rheumatic disease;diagnosis; treatment progress

R593.21

A

1004－583X(2017)02－0146－06

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.008

2017－01－13編輯:武峪峰

郭惠芳，Email:guohfch@126.com