卡泊芬凈聯(lián)合復方磺胺甲噁唑治療艾滋病合并肺孢子菌肺炎臨床觀察

李愛新，汪雯，張彤，吳昊，張宏偉

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京100069)

卡泊芬凈聯(lián)合復方磺胺甲噁唑治療艾滋病合并肺孢子菌肺炎臨床觀察

李愛新，汪雯，張彤，吳昊，張宏偉

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京100069)

目的探討卡泊芬凈聯(lián)合復方磺胺甲噁唑(TMP－SMZ)治療艾滋病合并肺孢子菌肺炎(PCP)的臨床療效。方法采集我科收治的102例接受卡泊芬凈聯(lián)合TMP－SMZ治療的艾滋病合并PCP患者的臨床資料，同時選取102例年齡、性別和入院病情相匹配的單獨使用TMP－SMZ治療的患者作為對照，分析兩組治療效果。結果經抗PCP治療后，聯(lián)合組動脈氧分壓(PaO2)、血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖和血清乳酸脫氫酶(LDH)的變化分別為(13.4± 7.9)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(123.9±84.6)ng/L和(104.5±58.9)U/L，而單藥組分別為(10.2±6.7)mmHg、(98.6 ±83.7)ng/L和(87.3±63.4)U/L，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.002、0.033、0.046)，兩組白細胞計數(shù)、肝腎功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);聯(lián)合組治療有效率高于單藥組(93.1%vs 82.4%，P=0.034)。結論卡泊芬凈聯(lián)合TMP－SMZ在艾滋病合并PCP治療中療效優(yōu)于單獨使用TMP－SMZ，值得在臨床工作中進一步驗證和推廣。

獲得性免疫缺陷綜合征;肺炎;磺胺甲基異惡唑;卡泊芬凈

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)是由耶氏肺孢子菌(pneumocystis Jiroveci，PC)感染引起的呼吸系統(tǒng)機會性感染，是艾滋病的指征性疾病，是導致艾滋病患者死亡的常見原因［1－2］。目前復方磺胺甲噁唑(trimethoprim－sulfamethoxazole，TMPSMZ)仍是治療PCP的首選藥物［3］，但是存在磺胺藥物過敏、年老體弱者有使用禁忌、重癥PCP感染治療效果不佳等問題，且近些年來TMP－SMZ的耐藥率也在不斷上升，而二線治療藥物如戊烷瞇、阿托伐醌等在國內很多醫(yī)院亦無法獲得。因此，探尋新的抗PCP治療藥物是目前臨床有待解決的重要問題。卡泊芬凈作為棘白素類抗真菌藥物，通過抑制β－(1，3)－D－葡聚糖合成，從而影響真菌細胞壁的形成而起到殺菌的作用［4］。2006年至今，國內外已有文獻報道卡泊芬凈臨床應用于PCP的治療，并取得了良好的效果［5－7］。現(xiàn)就我院感染科自2010年1月至2016年5月收治的艾滋病合并PCP患者的臨床資料，回顧性分析卡泊芬凈聯(lián)合TMP－SMZ治療艾滋病合并PCP的療效，為艾滋病合并PCP的臨床治療提供新的思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇2010年1月至2016年5月期間在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染科住院的艾滋病合并PCP患者204例，其中男191例，女13例，年齡22～65歲，平均(39.2±11.8)歲。傳播途徑主要為同性性傳播(139/204，68.1%)。CD4計數(shù)0～433個/μl，中位數(shù)17個/μl。接受卡泊芬凈聯(lián)合TMPSMZ治療的患者(聯(lián)合組)102例，單獨使用TMPSMZ治療的患者(單藥組)102例。所有患者入院前均未啟動高效抗反轉錄病毒治療(HAART)。排除自動出院未能觀察到臨床結局以及臨床資料不完整的患者。

1.2 診斷標準艾滋病參照2011年衛(wèi)生部《艾滋病診療指南》中的診斷標準［8］，所有患者均經酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)初篩及蛋白印跡試驗(WB)確證抗人類免疫缺陷病毒1(HIV－1)抗體陽性。PCP診斷標準參照既往文獻［9］，具體診斷標準為:①起病隱匿或亞急性，干咳，氣短和活動后加重，可有發(fā)熱、紫紺，嚴重者發(fā)生呼吸窘迫;②肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音。體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不成比例;③胸部X線檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網狀結節(jié)樣間質浸潤，有時呈毛玻璃狀陰影;④血氣分析示低氧血癥，重度PCP患者動脈氧分壓(PaO2)＜50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);⑤血乳酸脫氫酶常升高;⑥確診依靠病原學檢查如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺組織活檢等發(fā)現(xiàn)肺孢子蟲的包囊或滋養(yǎng)體。

1.3 方法單藥組給予TMP－SMZ治療(規(guī)格:磺胺甲噁唑400 mg，甲氧芐啶80 mg)，4片/次，3次/d。聯(lián)合組在應用TMP－SMZ的同時給予注射用醋酸卡泊芬凈治療，首日劑量70 mg，自第2天起50 mg/d，1周后停用卡泊芬凈，TMP－SMZ繼續(xù)單用2周，療程共21天。兩組均給予吸氧、一般抗感染及相應對癥支持治療。全部患者均在抗PCP治療結束后開始啟動抗病毒治療。

1.4 觀測指標采集所有患者一般資料、病程、臨床特點以及臨床檢測指標，比較兩組臨床療效，并分析血氣分析、血清LDH水平和血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖的改善情況，以及對血常規(guī)、肝功能、腎功能的影響，包括pH值、PaO2、二氧化碳分壓(PCO2)、血清LDH、血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖、白細胞計數(shù)(WBC)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(CRE)。

1.5 臨床療效評定符合以下條件者判斷為有效:①臨床癥狀及體征明顯減輕或消失(包括體溫、咳嗽咳痰、喘憋等癥狀和肺部啰音);②影像學表現(xiàn)肺部炎癥明顯吸收或消失;否則判為無效。

1.6 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用卡方(χ2)檢驗;計量資料正態(tài)分布數(shù)據采用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據采用中位數(shù)四分位數(shù)M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann－Whitrey U檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線情況比較兩組性別、年齡、病程、實驗室檢查等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組治療后臨床指標變化比較兩組PaO2、血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖和血清LDH的變化比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而WBC、肝腎功能變化等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 兩組臨床療效比較抗PCP治療后，單藥組有效率為82.4%，聯(lián)合組有效率為93.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.482，P=0.034)。

表1 兩組基線情況比較

表2 兩組治療后臨床指標變化比較(±s)

表2 兩組治療后臨床指標變化比較(±s)

組別例數(shù)pH值PCO2(mmHg) PaO2(mmHg)血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖(ng/L)血清LDH (U/L) WBC (×109/L) ALT (U/L) AST (U/L) ALB (U/L) CRE (μmol/L) BUN (mmol/L)單藥組1020.04±0.063.8±2.910.2±6.798.6±83.787.3±63.40.7±0.49.3±5.79.6±5.514.2±3.96.2±4.50.6±0.4聯(lián)合組1020.05±0.053.2±3.313.4±7.9123.9±84.6104.5±58.90.8±0.58.8±5.610.1±6.817.7±4.77.1±3.70.5±0.6 t值1.2931.3793.1202.1472.0071.5770.6320.5771.3341.5601.401 P值0.1980.1690.0020.0330.0460.1160.5280.5640.1840.1200.163

3 討論

PCP是由肺孢子菌引起的間質性漿細胞性肺炎，為條件性肺部感染性疾病，是艾滋病晚期常見的機會性感染之一，也是艾滋病患者重要死亡原因之一。在最初的預防性治療和HAART之前，PCP的發(fā)病率約為70%～80%［10］，大約90%的病例發(fā)生于CD4細胞＜200個/μl時，隨著預防性治療和HAART的廣泛開展，PCP的發(fā)病率呈顯著下降，但首發(fā)的以PCP為指征性疾病的艾滋病患者數(shù)量仍在逐年增加，且在嚴重免疫抑制的患者中，PCP治療后的病死率仍高達20%～40%［11］。

PCP一般起病隱匿或是亞急性起病，最常見的臨床表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽，病程持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。重癥病例往往進展急驟、迅速出現(xiàn)呼吸衰竭、甚至死亡，病死率高［1］。最常見的實驗室檢查異常是低氧血癥;LDH雖然為非特異性指標，但對于PCP則是潛在的肺部炎癥和損傷程度的一種反映，常常升高［12］;β－(1，3)－D－葡聚糖廣泛存在于包括肺孢子菌包囊壁在內的多種真菌的細胞壁中，占真菌細胞壁成分約50%以上。當真菌進入人體血液或深部組織后，經吞噬細胞吞噬、消化作用，β－(1，3)－D－葡聚糖可從胞壁中釋放出來，在血液及其他體液(如腦脊液、胸腔積液、腹腔積液、尿液等)中含量增高，而淺部真菌感染β－(1，3)－D－葡聚糖未被釋放出來，故其在體液中的含量不高［13］，故β－(1，3)－D－葡聚糖主要用于診斷臨床深部真菌感染，是診斷PCP的可靠指標。Yasuoka等［14］最早檢測PCP患者血漿β－(1，3)－D－葡聚糖水平，發(fā)現(xiàn)PCP患者血漿中β－(1，3)－D－葡聚糖水平明顯高于正常值，而其他肺部疾病患者和正常對照組未發(fā)現(xiàn)增高，并且經過治療，PCP患者的臨床癥狀改善后，β－(1，3)－D－葡聚糖的水平亦有所下降。Onishi等［15］通過meta分析發(fā)現(xiàn)β－(1，3)－D－葡聚糖診斷PCP的敏感度和特異度分別為96%和84%。研究亦認為β－(1，3)－D－葡聚糖檢測對PCP具有良好的敏感度和特異度［16－17］。肺部影像學可見不同程度的磨玻璃樣改變。本研究患者以中青年為主，同性性傳播為主要感染途徑，這反映了目前我國HIV/艾滋病的流行特點。在實驗室檢查方面，本研究患者處于重度免疫抑制狀態(tài)，血氣分析可見不同程度的低氧血癥，血清LDH水平明顯升高，血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖均明顯高于正常水平。單藥組與聯(lián)合組在年齡、性別、血氧、血清LDH、血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖等方面差異無統(tǒng)計學意義。

目前TMP－SMZ仍是PCP防治的一線藥物［18］。2011年美國胸科學會成人呼吸與重癥監(jiān)護患者真菌感染治療最新指南中也仍將TMP－SMZ作為治療PCP的首選藥物［3］。TMP－SMZ屬磺胺類抗菌藥物，是由磺胺甲噁唑和甲氧芐啶組成的復方制劑，其中磺胺甲噁唑作用于二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶選擇性抑制二氫葉酸還原酶，二者合用可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，在PCP治療中療效顯著，但部分患者存在骨髓抑制、過敏或耐藥等問題而限制TMP－SMZ的臨床應用［19］。另外，由于該藥物治療往往需要至少7～10天才會有明顯療效，且療程應至少維持3周。而往往在這個治療時間窗內，患者癥狀得不到顯著改善甚至有可能發(fā)生病情惡化，從而嚴重影響預后。因此，快速有效，并且盡可能的減少不良反應的產生是有效治療PCP的關鍵。

研究顯示，TMP－SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療PCP療效顯著［20－21］。卡泊芬凈是一種半合成脂肽化合物，為美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的第一個棘球白素類抗真菌藥物，可通過非競爭性抑制β－(1，3)－D－葡聚糖的合成而影響肺孢子菌囊壁形成，從而破壞真菌細胞壁結構的完整性，改變真菌細胞內外的滲透壓，影響真菌細胞內外物質交換及信號傳導，使真菌正常生長受抑制，最終導致其裂解及死亡，從而發(fā)揮抗肺孢子菌作用。卡泊芬凈與TMP－SMZ聯(lián)合是以兩種不同作用機制，從而達到協(xié)同殺滅肺孢子菌的目的［22－23］。

本研究顯示，聯(lián)合用藥的臨床有效率顯著高于TMP－SMZ單藥治療。在抗PCP治療后，聯(lián)合組血漿真菌β－(1，3)－D－葡聚糖和血清LDH水平明顯低于單藥組，而血氣分析中動脈氧分壓明顯提高，表明低氧血癥明顯改善，提高了臨床療效，并且聯(lián)合組其骨髓抑制、肝腎功能方面較單藥組不良反應無明顯增加，提示卡泊芬凈在艾滋病合并PCP治療中有較好的安全性及有效性，具有十分重要的臨床價值。本研究為小規(guī)模回顧性研究，可能存在統(tǒng)計誤差，需要進一步開展大規(guī)模隨機對照試驗進行臨床驗證。

綜上所述，卡泊芬凈聯(lián)合TMP－SMZ在艾滋病合并PCP治療中療效滿意，并且沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應，在臨床中病情危重、骨髓抑制或長期使用TMPSMZ有顧慮的患者，可以考慮加用卡泊芬凈。

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Clinical observation of caspofungin combined with trimethoprim－sulfamethoxazole in treatment of AIDS complicated with pneumocystis pneumonia

Li Aixin，Wang Wen，Zhang Tong，Wu Hao，Zhang Hongwei

Department of Infection，Beijing You＇an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China Corresponding author:Zhang Hongwei，Email:hongwei9988@msn.com

ObjectiveTo evaluate efficacy of caspofungin combined with trimethoprim－sulfamethoxazole(TMPSMZ)in treatment of AIDS complicated with pneumocystis pneumonia(PCP).MethodsThe study enrolled 102 AIDS patients complicated with PCP who were treated with caspofungin combined with TMP－SMZ.In the meantime，102 patients treated with TMP－SMZ alone and matched with age，gender and admission condition were selected as control group.The therapeutic efficacy was analyzed between two groups.ResultsAfter anti－PCP treatment，changes of PaO2，plasma β－(1，3)－D－glucan and serum LDH in combination treatment group were(13.4±7.9)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，(123.9±84.6) ng/L and(104.5±58.9)U/L，respectively，and those in control group were(10.2±6.7)mmHg，(98.6±83.7)ng/L and (87.3±63.4)U/L，respectively.There were significant differences between two groups(P=0.002，0.033 and 0.046，respectively).There were no significant difference in WBC count，liver and kidney function between two groups(P＞0.05).Effective rate was significantly higher in the combined group than that in control group(93.1%vs 82.4%，P=0.034).ConclusionCaspofungin combined with TMP－SMZ is more effective than TMP－SMZ alone in AIDS patients complicated with PCP，which is worthy of further clinical validation.

acquired immunodeficiency syndrome;pneumonia;sulfamethoxazole;caspofungin

R512.91

A

1004－583X(2017)02－0163－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.011

2016－10－27編輯:王秋紅

張宏偉，Email:hongwei9988@msn.com