基于真實世界醫院使用鹿瓜多肽注射液患者臨床用藥特征分析

孫帥玲+謝雁鳴+黎元元+張寅+易丹輝+莊嚴

[摘要]為了解真實世界鹿瓜多肽注射液（簡稱鹿瓜多肽）的臨床用藥特征，對全國26家三級甲等醫院使用鹿瓜多肽的患者（37 721例），采用Apriori算法建立模型，使用Clementine12.0進行關聯分析，分析其臨床中西藥物聯合應用特征。結果使用鹿瓜多肽的患者以45～64歲的中老年人（39.84%）居多；臨床主要用于治療骨折（17 362例，33.97%）；使用劑量最多是12 mL（41.81%）；療程主要集中在1～3 d（28 467例，76.26%），基本符合說明書使用；臨床聯合中成藥常與活血化瘀劑+補腎壯骨劑合用（規則支持度 19.38%），西藥常與抗生素、營養類藥物合用（規則支持度 39.9%）；主要中西藥單獨聯合用藥為維生素C（13 202例，35%）、金天格膠囊（7 285例，19.31%）；2種常用中西藥聯合用藥組合分別是虎力散膠囊+金天格膠囊（規則支持度 4.458%）、苯巴比妥鈉+頭孢唑啉（規則支持度 10.62%）。研究顯示鹿瓜多肽臨床用藥以中老年患者為主，臨床主要用于骨折患者，臨床常與活血化瘀劑、補腎壯骨劑、抗生素、營養類藥物合用，有助于增強骨折的愈合，臨床上使用時應注意中老年患者用藥安全性及合并用藥的種類及其相互作用，預防不良反應發生。

[關鍵詞]鹿瓜多肽注射液； 用藥特征； 聯合用藥； 真實世界研究； 醫院信息系統

[Abstract]To analyze the clinical application of Cervus and Cucumis Polypeptide injection in the real world， in order to define the characteristics of clinical drug use and correlation， and provide reference for risk management and further study for Cervus and Cucumis Polypeptide injection. Descriptive analysis and association rules analysis were performed on 37 721 cases using Cervus and Cucumis Polypeptide injection in 26 hospitals nationwide. Cervus and Cucumis Polypeptide injection were mostly adopted by patients aged between 45 and 64（39.84%）； mainly used to treat fracture patients in clinic（17 362 cases， 33.97%）； 12 mL（41.81%） was the commonest dosage. And the course of treatment mainly lasted for 1-3 days（28 467 cases， 76.26%）， which was basically consistent with the description of package insert. In clinic， traditional Chinese medicines， such as blood activating and stasis removing agents and Bushen Zhuanggu agents， were frequently combined with it（rule support degree of 19.38%）. Such western medicine as antibiotics and nutritional drugs were frequently combined with it（rule support 39.9%）. The main single combined medicine were vitamin C（13 202 cases， 35%）， and Jintiange capsule（7 285 cases， 19.31%）. The commonly used combined drug pairs were Hulisan capsule and Jintiange capsule （rule support 4.458%）， phenobarbital and ceftazidime azole oxazoline（rule support degree of 10.62%）. Cervus and Cucumis Polypeptide injection is mainly adopted by elderly patients in clinic， used to treat fracture patients， and often combined with blood activating and stasis removing agents， Bushen Zhuanggu agents， antibiotics， and nutritional medicine to enhance fracture healing. In clinical application， attention shall be paid to drug safety of elderly patients and types of combined medicines and their interaction， so as to prevent adverse reactions.

[Key words]Cervus and Cucumis Polypeptide injection； drug use characteristics； combined medicine； real world； hospital information system

doi：10.4268/cjcmm20162127

鹿瓜多肽注射液（簡稱鹿瓜多肽）是一種復方制劑，其組分為梅花鹿Cervus nippon Temminck的骨骼和甜瓜Cucumis melo L.的干燥成熟種子，經分別提取后制成的滅菌水溶液。說明書顯示本藥主要用于風濕、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、各種類型骨折、創傷修復及腰腿疼痛等。為了解真實世界研究中鹿瓜多肽的中西藥聯用情況，通過醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據對全國26家三甲醫院使用鹿瓜多肽患者的基本信息以及中西醫藥物的使用情況進行分析，以期為鹿瓜多肽的聯合用藥方案提供大數據參考。

1 材料與方法

1.1 數據來源

數據源自中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的HIS數據倉庫^[1]，數據納入時間為2003年7月—2014年12月。數據分為5個模塊，包括患者一般用藥信息、診斷信息、醫囑信息、實驗室檢查信息等^[2]。

1.2 數據納入與排除標準

納入標準：所有使用鹿瓜多肽且有相關住院信息的患者；排除標準：住院天數>365 d的患者；最終37 721例患者被納入分析。

合并用藥納入標準：①剔除溶媒；②對同一名患者，胰島素如果和葡萄糖合并使用，則剔除，否則納入分析；③合并用藥時間界定為使用鹿瓜多肽起止期間而非整個住院期間。

1.3 數據的標準化和規范化處理

參照ICD-10^[3]對西醫診斷進行標準化，參照2015年版《中國藥典》^[4]將西藥商品名稱轉化為化學通用名稱并合并相同項，將藥物成分相同但劑型不同的中成藥進行合并；依據《新編藥物學》（第16版）將藥物按照相同的作用機制進行分類^[5]。

1.4 統計方法

采用 SPSS 18.0，SAS 9.2，Excel 2007 輔助作圖。對于聯合用藥分析采用Apriori算法建立模型^[5]，使用Clementine12.0對數據進行關聯分析。

2 結果

2.1 患者性別年齡分布

使用鹿瓜多肽的患者中，男性18 081例（50.64%），女性17 653例（49.36%），性別缺失1 960例。年齡最小33歲，最大95歲，平均72.27歲，年齡缺失362例。進一步對年齡分段分析，患者年齡主要集中在45～64歲（12 949例，39.84%），其次是18～44歲（10 280例，31.63%）。

2.2 住院一般信息分析

患者入院科室分布最多的是骨科（23 897例，63.35%），其次是脊柱科（3 456例，9.16%）；入院方式以門診入院的患者最多（26 709例，78.88%）；入院病情為“一般”者最多（28 853例，82.73%）；患者住院時間在15～28 d者最多（15 488例，41.06%）；患者住院費別以醫保最多（13 810例，53.96%）；住院費用以1～2萬最多（9 437例，27.24%）。

2.3 西醫診斷

臨床鹿瓜多肽主要用于治療骨科疾病，其中骨折最多（17 362例，33.97%），其次是腰椎間盤突出癥、骨關節炎、頸椎病等，基本符合說明書適應癥。而臨床合并病最多為高血壓病（1 668例，3.26%），其次為惡性腫瘤、2型糖尿病、冠心病、上呼吸道感染等（表1）。

2.4 用藥劑量和療程分析

鹿瓜多肽說明書中記載靜脈滴注每日8～12 mL，10～15 d為一療程或遵醫囑。22 749例患者有鹿瓜多肽劑量記錄，劑量缺失14 972例。頻數分析顯示劑量分布最多的是8～12 mL（18 361例，占80.71%）；<8 mL次之（2 688例，占11.82%）；>12 mL的超說明書劑量使用較少（1 700例，7.47%），用藥療程主要集中在1～3 d（28 467例，76.26%）。

2.5 聯合用藥分析

2.5.1 常用聯合用藥及藥理作用

37 721例患者有用藥記錄。其中西藥共計使用761種，中藥共計使用326種。常見聯合使用的西藥有維生素C、地塞米松、頭孢唑啉等；常見聯合使用的中藥有金天格膠囊、感冒清熱顆粒、強骨膠囊、虎力散膠囊等（表2）。常見聯合使用的西藥按藥理作用分為抗生素、營養藥、激素類藥等；常見聯合使用的中藥按作用分為活血化瘀劑、補腎壯骨劑、清熱解毒劑、祛風除濕劑等（表3）。

2.5.2 聯合用藥關聯規則分析

2.5.2.1 聯合用藥關聯分析 對于中、西藥聯用情況，選取前5種聯用概率最高的藥物進行分析。結果發現：鹿瓜多肽最常聯合使用的西藥為苯巴比妥鈉+頭孢唑啉（支持度 10.62%）；中藥為虎力散膠囊+金天格膠囊（支持度 4.458%）（表4）。

2.5.2.2 聯合用藥西藥藥理作用關聯分析 使用鹿瓜多肽的患者，最常聯合使用鎮痛藥和抗生素（支持度39.8%）（表5）。

2.5.2.3 聯合用藥中藥類別關聯分析 使用鹿瓜多肽的患者，最常聯合使用補腎壯骨劑和活血化瘀劑（規則支持度 19.38%）（表6）。

2.5.2.4 鹿瓜多肽中西藥聯合應用關聯分析 為直觀地表現出鹿瓜多肽與多種藥物聯合應用的情況，采用關聯規則對所有合并用藥進行分析，并利用Clemetine12.0 web軟件作圖，它們之間的連線越粗，表示聯合使用的頻次越多，關系越密切，聯合應用的機率越大。鹿瓜多肽與甘露醇、甲鈷胺、利多卡因注射液、七葉皂苷鈉注射液、頭孢唑啉、虎力散膠囊、金天格膠囊聯合使用較為常見（圖1）；與高滲脫水藥、解熱鎮痛及非甾體抗炎藥、抗生素、營養藥、鎮痛藥、補腎壯骨劑、活血化瘀劑之間聯合使用較為常見（圖2）。

3 討論

在臨床治療中，中西藥聯合使用十分常見，尤其是治療重癥、疑難疾病等，課題組已經開展基于大樣本的HIS數據的回顧性研究，不失為臨床合并用藥分析的一種可行的研究方式^[7]。

鹿瓜多肽是一種復方制劑，主要含有各種骨誘導多肽類生物因子、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸和有機鈣、磷等成分^[8]。在中醫藥典籍中，記載鹿骨的藥用功能可補虛贏，強筋骨，除風濕等，《四川中藥志》記載：“祛風除濕、續筋接骨、補中益氣。用于風濕四肢疼痛、筋骨冷痹”；甜瓜籽在中醫藥典籍中記載的功效體現在散結，消瘀等。《開寶本草》記載：“性甘，寒。功效：散結、消瘀、清肺、潤腸。”^[9]文獻報道鹿瓜多肽注射液能調節骨折愈合過程中BMP-2，TGF-β1和VEGF的合成和分泌，進而調節骨原細胞的增殖和成骨細胞、軟骨細胞的分化^[10]。

聯合用藥的關聯規則分析發現，在臨床使用鹿瓜多肽常與鎮痛藥（利多卡因）、抗生素類（頭孢唑啉）、營養劑（維生素C）、活血化瘀劑（虎力散膠囊）、補腎壯骨劑（金天格膠囊）合用。這與骨折的特點有關，由于炎癥的刺激，骨折常常伴隨疼痛的發生，骨髓炎、關節感染、椎管感染等嚴重并發癥較易出現在骨科術后，所以臨床藥物治療中經常使用抗炎、抗凝、鎮痛等治療方法^[11]。孫麗麗等^[12]研究發現膳食攝入維生素C和髖骨骨折發生風險呈負相關，這也與本研究的結論一致。中醫認為骨折乃經絡受損，氣滯血瘀所致。骨折患者由于筋骨和經絡的損傷，必然發生腫痛現象，經絡氣血壅滯不通，造成循環障礙，局部血液供應障礙直接影響骨折愈合。所以骨折時，應重視活血行氣，消腫止痛，去瘀生新。使經絡氣血通達，循環加速，增加新陳代謝，骨折早期愈合，文獻報道活血化瘀藥具有改善血流動力學，血液流變學，擴張外周血管，增加器官血流量，降低血管阻力，抑制血栓形成，改善微循環，改善器官供血及消除缺血器官的疼痛等作用^[13]。《內經·上古天真論》^[14]曰：“女子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通……，男子……七八，肝氣衰，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極”，提示此階段中老年人處于肝腎虧虛狀態。此外，中醫亦認為“腎主骨生髓”，骨折的患者常從補腎論治，所以骨折患者臨床還常合并補腎壯骨類中藥。

通過分析發現，使用鹿瓜多肽患者年齡多為45～64歲，且男性患者多于女性。跟據WHO對年齡劃分標準的定義，使用鹿瓜多肽的患者主要為中老年人，有文獻對2006～2011年關于鹿瓜多肽33例不良反應的分析顯示，40歲以上的中老年患者26例，占78.79%^[15]。原因可能有以下2點，一是中老年人由于骨質疏松癥，導致骨脆性增加，易發生骨折，其發生率高，故本藥使用頻率高，藥物不良反應發生率相應增高；二是中老年患者由于臟器功能減退，對藥物的耐受能力和承受能力不同于青壯年，因而易導致藥物在體內的蓄積而發生不良反應。因此，臨床使用時，對于中老年人的用藥安全問題應引起重視，尤其是患有多種慢性疾病的中老年患者，服藥過程中密切注意病情變化，發生不良反應時應立即停藥采取相應措施。

參照藥品說明書，鹿瓜多肽臨床使用適應證大部分患者西醫診斷符合說明書適應證。不符合說明書用藥患者中，使用最多的疾病是高血壓，共1 668例，占3.26%；單日用藥劑量不符合說明書患者約占7.48%，用藥療程超說明書規定者占0.60%，由此可見，鹿瓜多肽在臨床使用中存在不符合說明書使用的情況。說明書的適應證、用法、用量、使用療程是經過大量臨床前期試驗形成的，是臨床醫生與患者用藥依據，也是其安全性用藥的必要保證^[16]。上述不符合說明書的治療方法能否提高臨床療效，以及是否對患者用藥帶來安全隱患，尤其對肝腎功能造成的損傷，還需要通過相關數據進行深入分析^[17]。

本研究基于HIS數據庫中大數據挖掘分析使用鹿瓜多肽的常用臨床用藥情況，研究的局限性在于海量數據中的混雜因素勢必會對數據分析的結果產生一定影響，因此，在未來的研究中，應廣泛開展前瞻性高質量的臨床試驗來驗證鹿瓜多肽與中西藥聯用治療骨折等疾病的臨床療效^[18]，而對于發掘出的規律性內容，還需要與臨床實際情況相結合分析，以期更好地為臨床提供參考。

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[責任編輯 曹陽陽]