2013－2015年湖北省藥品質量監督抽驗結果分析

蔡丹寧，江 燕（湖北省食品藥品監督檢驗研究院，武漢 430075）

2013－2015年湖北省藥品質量監督抽驗結果分析

蔡丹寧＊，江 燕#（湖北省食品藥品監督檢驗研究院，武漢 430075）

目的：評價湖北省藥品抽驗質量情況，為監管部門與藥品生產企業提供參考。方法：收集匯總湖北省食品藥品監督檢驗研究院2013－2015年省計劃抽驗藥品檢驗結果，以現行標準對總體質量狀況及不合格樣品情況進行統計分析。結果與結論：2013－2015年共完成省計劃抽驗藥品檢驗7 721批，發現不合格樣品333批，占4.3%。不合格產品主要出自經營企業（不合格率為2.8%～9.0%）和醫療機構（不合格率為5.2%～11.7%）；從品種看，中藥材不合格率最高（12.1%～37.4%）、不合格項目（含量測定、補充檢驗項目、性狀、二氧化硫殘留量及灰分等項目）種類最多，藥物制劑的質量則相對穩定，不合格項目分布與品種和劑型有關。宏觀層面存在現有標準水平參差不齊、抽驗資源分配欠合理、行業整體水平較低等問題。建議監管部門整頓藥品標準，合理規劃抽驗工作，加強生產企業源頭治理。

湖北省；藥品；抽驗；質量情況；改進建議

藥品質量監督抽驗是對上市后藥品進行質量控制和科學監管的重要手段[1-2]。目前，湖北省藥品質量監督抽驗計劃除包含監督檢驗、風險監測、專項抽驗外，還增加了快檢專項和評價抽驗，拓展了抽驗的深度與廣度。湖北省食品藥品監督檢驗研究院每年在省計劃抽驗中承擔相當數量的任務，承檢樣品覆蓋全省藥品生產企業、經營企業與醫療機構的藥品，幾年來積累了大量的數據。筆者現選擇抽驗內容基本類似的2013－2015年的藥品檢驗結果進行匯總分析，評價其總體質量狀況，針對抽驗中發現的問題提出建議，供監管部門與藥品生產企業參考。

1 資料與方法

統計湖北省食品藥品監督檢驗研究院檢驗管理系統中2013－2015年抽驗藥品的檢驗結果，提取藥品的名稱、劑型、檢驗依據、檢品來源、不合格檢項、生產企業和生產批號等數據。因快檢專項不提供判定結果，故未計入統計；評價抽驗則僅統計符合現行標準的檢驗結果，未計入探索性研究的檢驗結果。結果，共有檢品7 721批，其中生產企業3 386批、經營企業3 173批、醫療機構1 162批。根據導出數據分別統計抽驗總體情況、檢驗標準情況、不合格樣品分布情況、不合格項目名稱及數量，據此展開質量分析。

2 結果與討論

2.1 湖北省藥品質量監督抽驗基本情況

2.1.1 抽檢總量及品種覆蓋情況 湖北省食品藥品監督檢驗研究院2013－2015年共完成省計劃抽驗藥品7 721批，其中不合格樣品333批，占4.3%。檢驗總體情況見表1。

表1 檢驗總體情況Tab 1 The overall data obtained in drug sampling and testing

由表1可見，與2013年比較，2014、2015年檢品總量和品種覆蓋范圍均明顯增加。2013年以后，通過開展系列針對性抽驗，并選擇關鍵項目進行部分檢驗，檢品總批數與品種數量幾乎是2013年的2倍，提高了抽驗工作效率。不合格率總體平穩，但2015年不合格率偏低，提示應加強對數據的回顧性分析，繼續優化抽驗工作規劃。

2.1.2 執行標準情況 經統計，省計劃抽驗的標準主體為2010年版《中國藥典》，此外還涉及部（局）頒布的藥品標準、企業注冊標準等。涉及檢驗標準情況見表2（表中，“其他”主要包含地方藥材標準、飲片炮制規范和醫療機構制劑規范）。

表2 涉及檢驗標準情況[批（%%）]Tab 2 Drug standard involved in drug sampling and testing[batch（%%）]

2.2 不合格樣品分布情況

按抽驗樣品分類統計，2013－2015年中藥材的不合格率最高（12.1%～37.4%），與總體不合格率變化趨勢一致，說明中藥材質量對藥品總體質量有較大影響；其次為中成藥（1.6%～3.3%），而化學藥、抗生素（0.6%～1.1%）和生化藥（0.4%～1.3%）不合格率較低。按抽樣來源統計，醫療機構藥品不合格率最高（5.2%～11.7%），其次為經營企業（2.8%～9.0%），而生產企業最低（1.2%～1.9%）。上述規律與全國其他地區的情況[3]類似。但在2015年應用近紅外模型篩查后發現，部分生產企業存在擅自變更原輔料來源的現象，對此應加強監督。抽驗樣品分類統計結果見表3，抽驗樣品來源統計結果見表4。

表3 抽驗樣品分類統計結果Tab 3 Statistical results of the classification of testing samples

表4 抽驗樣品來源統計結果Tab 4 Statistical results of the sources of testing samples

2.3 各類樣品抽驗不合格項目分析

由以上分析可以發現，省計劃抽驗中不合格樣品分布呈現一定的規律。為進一步發掘藥品質量的潛在風險因素，有必要對上述樣品的不合格項目分類分項目進行深入分析。

2.3.1 不合格項目與樣品類別的相關性 （1）中藥材。中藥材不合格項目見表5。

表5 中藥材不合格項目及主要品種Tab 5 Unqualified items and main types of TCM

由表5可見，中藥材不合格項目較多。與文獻[3-4]報道的中藥材不合格項目主要集中于性狀、鑒別方面不同，本次質量分析結果表明，補充檢驗項目不合格數量最多，含量測定、灰分、二氧化硫殘留量等項目不合格的樣品也占據相當比例，說明中藥材的質量問題日趨復雜化、隱蔽化。對主要不合格品種統計了連續出現不合格樣品或不合格樣品數量較多的品種，結果其不合格批數約占中藥材不合格總批數的80%，可見不合格品種分布較集中。其中，膠類藥材表現為摻雜，如阿膠檢出牛皮源成分；紅花、延胡索、蒲黃等易被染色；白芍不合格項目較多，原因可能與炮制過程復雜有關；而二氧化硫熏蒸不僅影響樣品的二氧化硫殘留量，還會使其指標成分含量降低、性狀改變[5]。

（2）中成藥。中成藥不合格項目見表6。

表6 中成藥不合格項目及主要劑型Tab 6 Unqualified items and main dosage forms of Chinese patent medicine

由表6可見，中成藥不合格項目主要為薄層色譜、特征圖譜、含量測定、補充檢驗項目、重（裝）量差異。中成藥補充檢驗項目主要針對非法添加和違規生產，可有針對性地發現并處理問題，如2014年檢出2批中成藥中含有解熱鎮痛類西藥，2015年檢出7批銀杏葉片游離槲皮素、山柰素和槐角苷超過限度，說明所用銀杏葉提取物未按正常工藝生產[6]。

（3）化學藥、抗生素和生化藥。化學藥、抗生素和生化藥的不合格項目見表7。

由表7可見，化學藥、抗生素和生化藥的不合格項目類似，主要有溶液澄清度/顏色、含量測定、溶出度/釋放度、有關物質和不溶性微粒。其中，溶液澄清度/顏色不合格的品種多見于抗生素與生化藥，有關物質不合格的品種有維生素K1注射液、氯霉素滴眼液、苯磺酸左旋氨氯地平片。值得注意的是，氯霉素滴眼液2012年曾檢出45批降解產物氯霉素二醇物超過限度的樣品，2015年再次檢出不合格樣品，提示相關企業應重新開展該藥的穩定性研究，改進處方工藝。

表7 化學藥、抗生素和生化藥的不合格項目及主要劑型Tab 7 Unqualified items and main dosage forms of chemical drugs，antibiotics and biochemical drugs

2.3.2 不合格項目與樣品劑型的相關性 不合格項目的主要劑型見表6、表7。不合格樣品劑型涉及片劑、注射劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、糖漿劑、搽劑、滴眼劑和貼膏劑?？傮w而言，片劑和注射劑不合格項目最多。具體看來，片劑的不合格項目主要集中于溶出度/釋放度和含量測定，前者多見于分散片、舌下片、緩控釋片等。注射劑不合格項目主要集中在溶液澄清度/顏色、有關物質和不溶性微粒。溶液澄清度/顏色不合格的樣品均為注射用無菌粉末。穩定性研究發現，上述樣品膠塞接觸藥物一段時間后，樣品顏色及澄清度均發生變化，提示膠塞中某些成分發生遷移而污染藥物。膠囊劑的不合格項目主要是溶出度和水分。顆粒劑、丸劑、口服溶液劑的不合格項目分布類似，主要集中在含量測定及間接反映主成分含量的薄層色譜、特征圖譜方面。對比不同類別藥物同一劑型的不合格項目后發現，中成藥還存在重（裝）量差異等制劑學指標和補充檢驗項目不合格的樣品，整體質量控制水平較差。

2.3.3 不合格項目批數變化 不合格項目批數變化見表5～表7。由表5可見，2015年中藥材補充檢驗項目及二氧化硫殘留量不合格批數較2013年有下降，但補充檢驗項目中添加物種類趨于多樣化；性狀、顯微鑒別與灰分不合格批數較2013年有上升。由此可見，通過完善標準、及時采用補充檢驗方法，可及時發現、有效遏制中藥材生產中的違規行為。性狀不合格批數上升暴露出部分中藥材的真品程度、有效成分純度狀況不佳，質量波動大。值得注意的是，含量測定不合格批數雖有所下降，但在檢驗中涉及品種不多，部分品種如紅花、金銀花等出現含量不合格樣品后未進行跟蹤抽驗，因此不能單純從數據變化判斷其質量變化趨勢。由表6可見，2015年中成藥除補充檢驗項目不合格批數較2013年有上升外，其余不合格項目檢出批數均有所下降。由表7可見，2015年化學藥、抗生素和生化藥的有關物質及溶液澄清度/顏色不合格批數較2013年有增加，提示今后抽驗工作應關注注射劑的質量風險。

3 問題與建議

3.1 存在的問題

3.1.1 現有標準體系復雜，不利于客觀評價藥品質量檢驗過程中發現，不少品種仍采用部頒布標準或早期局頒布標準；一些現行版藥典未收載的品種仍執行原藥典標準，質量控制水平不高；此外，中藥材的國家標準與地方標準共存，存在“同名異物”現象，各地飲片炮制規范間存在“一藥數法”“各地各法”的現象。注冊標準中某些品種未經統一，導致多個標準并行，檢驗時須逐一向廠家發函索要，增加了檢驗的難度，易使結果不客觀。

3.1.2 抽驗工作資源分配欠合理，藥品抽驗的針對性差 從抽樣來源看，2013年后，藥品抽驗開始向生產單位傾斜，經營企業和醫療機構抽樣數量占比下降，不僅與目前生產企業、經營企業、醫療機構數量分布情況[7]不符，也不符合不合格樣品分布規律。從抽樣類別看，中藥材不合格率最高，但抽樣量最少。不少品種的檢驗項目以性狀為主，項目設置過于簡單。此外，各年度抽驗品種存在一定隨機性，未針對問題品種及不合格項目進行跟蹤抽驗，抽驗結果缺乏連續性及可比性。

3.1.3 部分企業缺乏自律，行業技術水平有待提升 分析不合格項目成因可以發現，各類品種、劑型普遍存在含量低于規定限度的問題。這表明生產企業仍存在為追求利潤而進行低限投料、使用低劣原料的行為。中藥材則存在種植加工不規范、提取后二次銷售及偽劣品冒充真品等問題；此外，中藥材還存在不同品種混用、貯藏不當、染色增重、摻雜摻假及過度熏蒸等問題，表現為性狀、鑒別、補充檢驗項目、灰分及二氧化硫殘留量不合格。中成藥難以進行“全成分檢測”，存在非法添加、不按處方投料等問題。化學藥、抗生素和生化藥藥學研究基礎薄弱，存在處方工藝不夠合理、產品穩定性差或溶出不完全，隨意選擇或更換包材、藥物與包材發生相互作用等問題。此外，制劑生產過程中的控制水平較低，表現為產品制劑學指標如重（裝）量差異、含量均勻度等不合格，個別產品甚至受到污染。

3.2 建議

3.2.1 整頓現有藥品標準，形成健全的標準體系 國家主管部門應針對不同類型的標準采用不同策略。對于早期制訂的國家標準，應及時提高標準，通過增設檢驗項目、完善檢驗方法、提高限度要求，以遏制投機取巧及違法生產行為。對專屬性不強、可操作性差的標準，應引入淘汰與廢止機制。對于中藥材（飲片）標準，應清理地方藥材標準，盡早出臺全國性中藥飲片炮制規范。對于注冊標準，應推進試行標準轉正統一工作，對已上市同品種藥品建立一致、有效的標準。此舉也有利于全國藥檢系統共享標準信息[8]。

3.2.2 科學規劃抽驗工作，合理利用檢驗資源 既往數據的回顧性分析表明，省計劃抽驗不合格率與抽樣環節、藥品種類有關，不合格項目多集中于某一類藥品或劑型。建議引入“質量源于設計”理念[9]，圍繞關鍵環節、品種和項目制訂抽樣計劃。加大藥品經營企業、醫療機構及生產企業外購原輔料的抽驗力度，重點是中藥材及既往不合格品種。中藥材應進行專項抽驗，輔以探索性研究；既往不合格品種應進行跟蹤抽驗。抽驗計劃規定檢驗項目時，應以問題導向與效能優先為原則，不宜過分強調全檢率。以中藥材檢驗項目為例，應先結合性狀、顯微鑒別、薄層鑒別、指紋圖譜/特征圖譜等手段，確認是否為真品，再對易摻雜品種進行有效成分純度檢查，對易摻偽染色的品種增加補充檢驗項目，最后關注含量測定。鑒于2015年版《中國藥典》增設了大量中藥材安全性檢測指標，建議抽驗中選擇部分品種進一步考察重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農藥及二氧化硫殘留量，以及時發現潛在問題。

3.2.3 注重源頭治理和過程控制，推動行業整體水平提升 抽驗是事后的被動控制。要從源頭上杜絕不合格現象，企業必須強化質量主體意識，在制訂內控標準時從嚴要求；在各生產環節中充分防控風險。中藥材應從環境與種植方面入手，對藥材的產地、種植、采收、炮制、包裝、貯存全過程予以規范。中成藥應嚴格按照核準的處方工藝組織生產，不得隨意對生產工藝進行變更；探索合適的過程控制技術，減少原料變異對產品均一性的影響。對化學藥、抗生素和生化藥，建議生產企業借助一致性評價契機，從原料晶型、雜質特征、輔料、溶出曲線、生物利用度等方面開展與原研藥的全面質量對比，深入研究改進處方工藝，有效提升產品的內在質量，縮小與原研藥及國際公認產品的差距。

4 結語

對2013－2015年省計劃抽驗數據的回顧性分析，一是根據檢驗結果梳理了質量問題突出的品種及檢驗項目、分析了其變化趨勢、發掘了當前藥品質量的風險點，為監管提供了數據支持；二是針對抽驗過程中發現的問題，從提升抽驗工作質量與效率、提高藥品質量的角度提出了合理建議，可供監管部門與藥品生產企業參考。

[1] 張慕禹，管曉東，李江寧，等.評價藥品監管部門工作質量的藥品安全績效評價指標體系的建立[J].中國藥房，2016，27（1）：1-4.

[2] 國家食品藥品監督管理總局.藥品質量抽查檢驗管理規定[EB/OL].（2006-07-21）[2016-03-08].http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0844/10583.html.

[3] 馮華東，臧恒昌.2012年濟寧市藥品抽驗不合格報告分析[J].中國藥業，2014，23（10）：16-17.

[4] 左毅，費路華.2011－2013年武漢藥品醫療器械檢驗所抽驗藥品質量分析[J].中國藥師，2016，19（1）：146-149.

[5] 劉靜靜，劉曉，蔡皓，等.對市售白芍飲片芍藥苷含量低于

《中國藥典》標準的深入探討[J].藥物分析雜志，2010，30（10）：1817-1821.

[6] 國家食品藥品監督管理總局.食品藥品監管總局發布銀杏葉藥品補充檢驗方法[EB/OL].（2015-06-08）[2016-03-08].http：//www.cfda.gov.cn/WS01/CL0051/120950. html.

[7] 王長之，孫利華.我國藥品抽驗存在的問題及對策[J].中國藥房，2015，26（1）：124-127.

[8] 尚汝瑤，楊昭鵬.關于建立國家藥品標準共享機制的探討[J].中國藥事，2013，27（4）：356-359.

[9] 韓亮，Buhay N，鄭強，等.美國FDA藥品生產質量監管體系[J].中國新藥雜志，2012，21（18）：2128-2136.

（編輯：劉明偉）

·綜述講座·

Analysis of the Results of Drug Sampling and Testing in Hubei Province from 2013 to 2015

CAI Danning，JIANG Yan（Hubei Institute for Food and Drug Control，Wuhan 430075，China）

OBJECTIVE：To evaluate the quality of sampling drugs of Hubei province，and to provide reference for drug enterprises and supervision department.METHODS：The data obtained by Hubei Institute for Food and Drug Control about provincial drug sampling and testing from 2013 to 2015 were summarized，the overall quality and unqualified items were statistically analyzed according to current standard.RESULTS&CONCLUSIONS：The number of total sampling batches was 7 721 and that of the unqualified batches was 333（4.3%）during 2013-2015.Most of the unqualified samples came from distribution units（2.8%-9.0%）and medical institutions（5.2%-11.7%）.Among all sample types，the herbal medicine has the highest unqualified rate（12.1%-37.4%），with the largest number of unqualified items（content determination，supplement inspection item，property，residual amount of sulfur dioxide，ash content）.The quality of pharmaceutical preparations is relatively stable，and the unqualified items correlated with drug types and dosage forms.The current issues of provincial drug sampling and testing are the variety of standard levels，unreasonable sampling resource allocation and the low level of the industry.Supervision department is proposed to readjust drug standard，reasonably plan sampling and testing process and strengthen production source controlling.

Hubei province；Drug；Sampling and testing；Quality status；Suggestions for improvement

R92

A

1001-0408（2017）01-0126-05

2016-06-02

2016-10-15）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥品質量控制。電話：027-87279953。E-mail：13986209858@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：藥物分析。電話：027-87705209。E-mail：13871237288@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.01.33