癌細胞不死性機制簡介

陳兆亮 康 珍

(河北省秦皇島市第一中學 066006) (河北省秦皇島市燕山大學附屬中學 066006)

正常的細胞經過原代培養后仍然能夠保持正常的二倍體核型，大多數細胞經傳代培養繁殖到40～50代，就會逐漸衰老、凋亡。但是，癌細胞不再受機體的控制，其遺傳物質發生改變，形態結構和表面物質等都發生變化，在適宜條件下能無限增殖。癌細胞獲得不死性的機制涉及多個方面。

1 活性氧自由基機制

自由基又稱游離基，是具有非偶電子的基團或原子。外界環境中的陽光輻射、空氣污染、吸煙、農藥等都會使人體產生更多的活性氧自由基。這些氧自由基可作為一種細胞內的信使分子，通過氧化蛋白質上面的巰基，改變蛋白質的結構，進而改變蛋白質的功能。活性氧自由基對于癌細胞的產生有著重要影響，可以影響癌細胞的表型以及對于治療策略的響應；可以激活HIF-1，進而上調糖酵解、血管再生以及其他細胞代謝的基因表達，從而有利于普通細胞向癌細胞轉化和癌細胞的分裂[1]。

2 端粒保護和端粒酶催化機制

在機體中，新生細胞會不斷補充肺部、皮膚、肝臟及其他組織的細胞。然而，很多人類細胞都不能無限分裂，這是由于細胞每分裂一次，位于染色體末端的染色體就會縮短一點。端粒是染色體末端富含TG序列的DNA重復片段，從功能角度來講，端粒更像是鞋帶末端的金屬箍一樣，保護鞋帶不易散開。雖然正常細胞有減緩端粒DNA損失的保護機制，即：端粒會通過“吞食”任何突出的DNA末端形成的一種套索樣的T型環狀結構來保護染色體。一種名為端粒重復結合因子2(TRF2)的蛋白是維持端粒結構完整性的關鍵蛋白[2]，TRF2可以壓縮DNA，這對于T環的形成非常重要；同時，DNA鏈會沿著TRF2復合物進進出出，在復合物內部，DNA可以纏繞在TRF2上，隨后多個TRF2分子就會聚集在一起形成DNA環狀結構，從TRF2蛋白結構中凸現出來，從而加強端粒保護染色體末端的能力，減緩端粒DNA的損失。但即使如此，隨著細胞分裂次數的增加，端粒會逐漸縮短，縮短到一定程度即引起染色體不穩定從而啟動細胞程序性死亡。

癌細胞的無限分裂能力與其具有高水平的端粒酶活性有關。端粒酶是一種專門的核糖核蛋白的逆轉錄酶，其可以重建端粒使得細胞無限分裂[3]。端粒酶在腫瘤細胞中能大量表達，在機體的干細胞、免疫細胞和發育中的胚胎細胞中也可成功表達，但在正常細胞中卻罕見其表達。Artandi實驗室[3]研究鑒定出一種被稱作TCAB1的蛋白，發現該蛋白能夠將端粒酶復合體攜帶到細胞核中一個被稱作卡哈爾體(cajal body)的加工區域，端粒酶通過與包被染色體末端的TPP1蛋白相互作用而被結合到端粒上，給新復制出的染色體末端添加帽子結構，阻止染色體漸進性縮短，從而保證癌細胞長時間的分裂。

近年來，科學家還發現有一些腫瘤細胞并不依賴于端粒酶來維持端粒的長度，而是利用其他染色體末端的端粒為模板，通過同源重組補充短的端粒序列或者利用體內端粒序列的端粒環來滾環復制延伸端粒，這些被稱之為“端粒延長替代機制[4]”。

3 癌細胞遷移時的修復機制

正常細胞只有在細胞分裂前才會打開核膜，其他時候核膜完整性良好，以防止細胞核、細胞質內的內含物混合。但生物機體中諸如免疫細胞之類的細胞會通過自身扭曲擠入其他細胞之間的狹窄縫隙中，這就會導致細胞核膜破裂，核、質內含物混合。由于核膜不能快速修復，細胞質中的一些酶會降解細胞自身的DNA，導致這些細胞死亡。

研究發現[5]，癌細胞穿過狹窄縫隙受到擠壓時，不僅會破壞核膜，還會導致細胞的DNA遭受損傷，DNA雙鏈斷裂。但由于癌細胞自身具有核膜快速修復機制，一種被稱作轉運必需內體分選復合物(ESCRT-III)的復合體會堵住核膜上的裂口，阻止核、質內含物混合。這樣，細胞就有時間修復發生斷裂的DNA，使癌細胞在遭受DNA損傷后能夠因為快速修復而存活下來，并保證遷移到體內新位點的癌細胞能夠順利增殖和生長。

4 備用能源物質供應機制

癌細胞的代謝過程與正常細胞有很大不同，癌細胞的快速增殖意味著對能量的需求會顯著增加，而葡萄糖是癌細胞的主要營養來源，癌細胞對葡萄糖的利用速率是正常細胞的幾十倍甚至幾百倍。但當葡萄糖變得缺乏時，癌細胞不僅需要與機體其他細胞爭奪葡萄糖和其他營養物質，還能使用備用營養物質以維持細胞在惡劣環境下繼續生長和存活。來自加拿大麥吉爾大學、美國華盛頓大學圣路易斯分校、俄羅斯ITMO大學以及英國布里斯托大學的科學家對葡萄糖供應減少情況下肺癌細胞的應答情況進行研究，發現一些肺癌細胞會在葡萄糖缺乏情況下轉變它們對“食物”的偏好，轉而使用谷氨酰胺[6]。一種叫做PEPCK的酶在癌細胞中過度表達，對癌細胞代謝進行重新編程，幫助它們將谷氨酰胺轉變成能量和生物合成過程中所需的各種原料以維持細胞增殖生長。通過這一改變，癌細胞不僅能夠保持存活，還可以在饑餓情況下繼續保持增殖。