口服羥基脲致白色萎縮合并黑甲一例

閆慧敏 蘭宇貞 張 倩 張春雷 馬 川

口服羥基脲致白色萎縮合并黑甲一例

閆慧敏 蘭宇貞 張 倩 張春雷 馬 川

羥基脲是一種臨床常用的抗腫瘤藥物，可以阻止細胞DNA合成，殺傷S期細胞。羥基脲主要用于治療骨髓增生異常性疾病，也作為二線藥物治療銀屑病和艾滋病[1]。國外報道長期服用羥基脲可以出現多種不良藥物反應，如骨髓抑制和胃腸道不適等，也會導致皮膚、黏膜和甲的一些特殊改變， 其中小腿潰瘍較為常見，但白色萎縮和黑甲變化在國內尚未見報道。

臨床資料 患者，男，75歲。因小腿潰瘍伴疼痛3個月于2014年5月4日入院。患者因真性紅細胞增多癥服用羥基脲17年，3個月前左足外踝出現米粒大水皰，自用“電熱寶”熱敷后，局部皮膚紅腫，中心水皰增大如紅棗，破潰、滲出，潰瘍形成，并不斷擴大加深，伴劇烈疼痛，難以入睡。因真性紅細胞增多癥已痊愈，遂停用羥基脲。潰瘍周邊組織活檢示：表皮壞死及潰瘍形成，真皮乳頭水腫,血管周圍見少量嗜中性粒細胞及淋巴細胞浸潤，并可見血管外紅細胞,真皮深層可見較多膠原纖維變性(圖1a、b)。綜合患者皮損特點及病理可診斷為白色萎縮。予口服、外用抗生素，靜點川穹嗪，口服脈絡舒通等活血，鹽酸曲馬多緩解疼痛，療效不佳。自發病以來精神可，睡眠差，食欲好，大小便正常，體重無明顯變化。真性細胞增多癥17年，長期服用羥基脲0.5～1 g，日1次，服用5年后雙手多個指甲出現縱向線狀或條帶狀黑色改變，部分擴展至全甲，呈黑灰色改變。高血壓30余年，口服拜新同、洛丁新控制血壓。冠心病5余年，口服倍他樂克、單硝酸異山梨酯維持治療。體格檢查：系統檢查未見異常，肝脾肋下未及，淺表淋巴結未及。皮膚科檢查：左足外踝紅腫，中央見約3 cm×3 cm潰瘍，邊緣不規則，無火山口樣隆起，表面粘著性黃色厚苔，難與下方組織分離，其下少量粉紅色肉芽組織，隱約見白色肌筋膜，觸痛明顯，潰瘍周邊散在象牙白色萎縮性瘢痕(圖2)。左足內踝潮紅可凹性水腫，其間散在缺血性黃白色斑片(圖3)。雙手所有指甲均可見寬窄不一縱向黑色條帶，部分累及全甲(圖4)。實驗室及輔助檢查：血常規中白細胞8.10×109/L，紅細胞4.22×1012/L，血紅蛋白139 g/L，中性粒細胞百分數13.3×109/L，紅細胞沉降率16 mm/hr，凝血功能、生化、免疫、感染、腫瘤標記物未見異常。胸片及心電圖未見異常，腹部B超示脾大。下肢動靜脈彩超示雙下肢動脈輕度硬化，雙下肢靜脈瓣功能不全。診斷：白色萎縮，黑甲。

圖1 a表皮壞死及潰瘍形成，真皮乳頭水腫,血管周圍少量嗜中性粒細胞及淋巴細胞浸潤(HE，×100)，b血管外淡紅細胞,真皮深層可見較多膠原纖維變性(HE，×200)

圖2 左足外踝紅腫，中央見約3 cm×3 cm潰瘍，邊緣不規則，潰瘍周邊散在象牙白色萎縮性瘢痕 圖3 左足內踝潮紅水腫，其間散在缺血性黃白色斑片 圖4 雙手指所有指甲均可見寬窄不一縱向黑色條帶，部分累及全甲

治療：給予口服雙嘧達莫片25 mg日3次、拜阿司匹林100 mg日1次抗凝治療,靜點丹參或川穹嗪活血，口服地奧司明片1000 mg日3次，馬栗種子提取物片2片日2次改善靜脈功能不全。囑患者臥床抬高下肢，潰瘍處每日外科雙氧水換藥2次，剔除表面黃苔，并依次外用0.02%呋喃西林、康復新液濕敷，重組人表皮生長因子(金因肽)外噴促進表皮生長。患者左足內外踝水腫減輕，潰瘍面逐漸縮小，疼痛緩解。但愈合進程緩慢，后停用雙嘧達莫改用華法林1.5 mg，3 mg隔日交替口服，監測凝血功能INR維持在2.0左右。其余治療同前。左足外踝潰瘍變淺，表面新生肉芽組織快速增長，面積迅速縮小。患者自停用羥基脲后，雙手指甲甲根部逐漸有新甲長出，甲根部未見黑色條帶生成，原甲板上黑色條帶逐漸上移至近甲緣端。

討論 真性紅細胞增多癥為發病率較低的造血系統疾病，其造血干/祖細胞具有異常克隆性、高增殖性及低凋亡性[2]；臨床表現以紅細胞增多為主的兩系或三系血細胞增多，以及由此引起的血液黏滯表現。患者自確診真性紅細胞增多癥以來，堅持服用羥基脲治療，未服用其他藥物，病情穩定。治療5年后指甲出現黑色條帶，因無不適，當時未停藥。3個月前出現左足踝部潰瘍，此時真性紅細胞增多癥已痊愈，停用羥基脲。指甲根部不斷有新甲長出，黑色條帶逐漸上移。左足踝部潰瘍在局部護理、抗凝治療后，潰瘍面逐漸縮小。左足踝部出現潰瘍時間與應用羥基脲時間前后符合，說明指甲黑色條帶及左足踝部潰瘍與真性紅細胞本身無關，是羥基脲導致的。

羥基脲是一種尿素的羥基化衍生物，自1960 年起即作為抗癌藥物臨床應用于治療慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥、鐮狀細胞性貧血等[1]，作用機制為抑制核糖核酸(RNA)還原為脫氧核糖核酸(DNA)，殺傷S期細胞。羥基脲一般耐受性良好、毒性低，然而43%的病人出現了可逆的劑量依賴性副反應，長期治療的病人約13%出現皮膚不良反應[3]。國內外報道皮疹表現多樣，包括面部紅斑、肢端紅斑、皮膚及黏膜色素沉著、魚鱗病、脫發、掌跖角化、下肢潰瘍、口炎、口腔潰瘍、陰莖潰瘍、斑禿、皮肌炎樣皮損、鱗狀細胞癌等，國內有關羥基脲導致青斑樣血管炎和黑甲的報道罕見[4-8]。本例患者小腿踝部疼痛性深潰瘍形成伴周圍皮膚水腫和白色萎縮性瘢痕，組織病理示表皮可見壞死及潰瘍形成，真皮乳頭水腫,血管周圍見少量嗜中性粒細胞及淋巴細胞浸潤，并可見血管外紅細胞,真皮深層可見較多膠原纖維變性，綜合皮損特點及病理考慮白色萎縮診斷明確。羥基脲導致潰瘍的機制目前還不清楚，可能是皮膚基底層角質形成細胞是上皮中增殖最活躍的細胞，因此細胞毒性化學治療藥物引起的角質細胞的損傷是最常見的病理性改變之一，由于基底層角質形成細胞的持續損傷積累到一定程度，修復機制不能再產生有正常功能的表皮和基質細胞，引起內層和組織損傷，從而導致潰瘍的發生[9]。羥基脲引起的皮膚潰瘍常發生于踝部和腳跟，對這些好發部位的解釋可能是這個部位易受機械創傷和外傷，并且其發病過程可能是慢性進行性的，但是可逆的[9]。以往文獻提出羥基脲誘發皮膚潰瘍形成機制的假說，多認為可能是羥基脲抑制幼紅細胞DNA合成而不影響 RNA合成，從而導致獲得性巨幼紅細胞增多，成熟紅細胞減少，一方面巨幼紅細胞不攜氧，直接導致皮膚缺氧，而另一方面，巨幼紅細胞不易通過毛細血管，形成血栓。

本例患者長期服用羥基脲17年治療真性紅細胞增多癥，服用5年后指甲逐漸出現條帶狀黑斑，停用羥基脲3個月，臨床觀察指甲顏色自甲根部逐漸恢復，與羥基脲關聯密切。目前羥基脲導致黑甲機制不明確，有文獻指出可能是由于藥物對甲板細胞的直接毒副作用，使其產生自由基，而黑素細胞能減少自由基的產生，故黑素細胞應激性增加使指甲呈現黑色，停止使用藥物后，指甲顏色可逐漸恢復。

[1] Koley S, Choudhary S, Salodkar A. Melanonychia and skin hyperpigmentation with hydroxyurea therapy[J]. Indian J Pharmacol,2010,42(1):60-61.

[2] 白潔，邵宗鴻.真性紅細胞增多癥造血及祖細胞生物學特征的研究進展[J].中華內科雜志,2002,41(2):140-142.

[3] Serrano-Falcon C, Antonia M, Pugnaire F, et al. Toxicoderma caused by hydrooxyurea[J]. Int J Dermatol,2011,50(11):1435-1437.

[4] 王潔軍，趙志英，徐晨珅，等.羥基脲導致藥疹1例[J].臨床皮膚科雜志,2013,42(6):370-371.

[5] 楊勝，李尊昌.羥基脲致陰莖潰瘍1例[J].中國血液學雜志,2001,22(10):533.

[6] 賈近博，林盡染，陳國梁，等.羥基脲相關多發疣狀皮膚角化合并皮膚鱗狀細胞癌一例[J].中華皮膚科雜志,2010,43(9):662.

[7] 寧亞茹，靳卓.羥基脲導致煙酸缺乏癥1例[J].中國藥物警戒,2011,8(8):511.

[8] 郭艷珍，賈竹敏，田紅旗.羥基脲治療慢性粒細胞性白血病致頑固性皮膚潰瘍[J].臨床薈萃,2005,20(12):706.

[9] 汪鵬程,劉煥勛,卓家才，等.羥基脲導致多發性頑固性皮膚潰瘍1例[J].廣東醫學,2003,24(11):1223.

(收稿：2014-11-13 修回：2014-12-01)

北京大學第三醫院皮膚科，北京，100191

馬川，E-mail: cma_2000@163.com