紅細(xì)胞生成素研究進(jìn)展

王強+++劉景陶+++劉瑞娟+++張葉+++孟澤

摘 要：紅細(xì)胞生成素，在眾多的紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)因子中，是特別重要的特異性因子。文章從紅細(xì)胞生成素的生物特性、生理作用、臨床應(yīng)用、生成調(diào)控等方面對其進(jìn)行闡述。以期臨床工作者對其有更深刻的認(rèn)識，使紅細(xì)胞生成素在臨床發(fā)揮更有效、更積極的作用。

關(guān)鍵詞：紅細(xì)胞生成素；研究；進(jìn)展

紅細(xì)胞生成素，是產(chǎn)生于腎臟的一種糖蛋白。在紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)因子中，最重要的是紅細(xì)胞生成素，它是一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的特異性調(diào)節(jié)因子。紅細(xì)胞生成素，能夠刺激多能造血干細(xì)胞使其生成紅系祖細(xì)胞，對紅系祖細(xì)胞及其后續(xù)分化的細(xì)胞也起作用。

1 紅細(xì)胞生成素的生物特性

1.1 紅細(xì)胞生成素的化學(xué)成分

分子量為39-70KD，較耐熱。人的重組紅細(xì)胞生成素分子量為34KD。紅細(xì)胞生成素分子中含30%的糖（唾液酸、己糖胺和多種己糖等），唾液酸是體內(nèi)紅細(xì)胞生成素保持活性所必需的。在體外，盡管紅細(xì)胞生成素上的唾液酸被分離，但仍具有活性。無唾液酸的紅細(xì)胞生成素在肝內(nèi)很快被清除，不能顯示活性，這是因為無唾液酸的紅細(xì)胞生成素分子表面暴露出的半乳糖殘基與肝細(xì)胞發(fā)生特異的相互作用的結(jié)果。不同哺乳動物紅細(xì)胞生成素的生化和生物特性很相似，相互間的免疫交叉反應(yīng)很弱。比較人、猴、鼠紅細(xì)胞生成素的氨基酸順序，顯示出高度的同源性，如人與猴之間的同源性為92%，人與鼠之間為80%，猴與鼠之間為82%。

1.2 紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生部位

紅細(xì)胞生成素由Jacobson等首次證實是腎產(chǎn)生的物質(zhì)。動物實驗證明，腎動脈部分結(jié)扎可誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成素釋放，引起繼發(fā)性多血癥。人腎動脈粥樣硬化或腫瘤壓迫腎內(nèi)動脈導(dǎo)致腎供血不足時，也有紅細(xì)胞生成素增多和紅細(xì)胞增多現(xiàn)象。由此認(rèn)為，腎組織缺氧會促使腎產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素的信息增強。腎腫瘤、囊腫或腎盂積水，多伴有紅細(xì)胞生成素增多和紅細(xì)胞增多癥；而腎損傷或尿毒癥患者常伴有嚴(yán)重貧血，紅細(xì)胞生成素生成也不增高。這些事實對腎產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素提供了臨床證據(jù)。

2 紅細(xì)胞生成素的生理作用

2.1 影響多能造血干細(xì)胞

紅細(xì)胞生成素在體外可與其它集落刺激因子競爭干細(xì)胞，使其發(fā)育為不同血細(xì)胞系。亦有學(xué)者證明，紅細(xì)胞生成素可協(xié)同造血微環(huán)境的誘導(dǎo)，作用于多能造血干細(xì)胞，使它從G0期進(jìn)入細(xì)胞增殖周期。根據(jù)是，在小鼠骨髓細(xì)胞培養(yǎng)體系中加入紅細(xì)胞生成素，可使脾集落生成單位數(shù)量增多；但亦有學(xué)者認(rèn)為紅細(xì)胞生成素對多能造血干細(xì)胞沒有激活作用，或者沒有直接的作用。

2.2 影響紅系祖細(xì)胞

紅細(xì)胞生成素使紅系祖細(xì)胞其快速增殖并向原紅細(xì)胞發(fā)育，這是紅細(xì)胞生成素的主要作用環(huán)節(jié)，其中紅細(xì)胞集落形成單位對紅細(xì)胞生成素更為敏感。紅細(xì)胞集落形成單位的生成與分化是由紅細(xì)胞生成素控制的，而紅細(xì)胞集落形成單位常需要高10倍量的紅細(xì)胞生成素才有反應(yīng)。

2.3 影響骨髓內(nèi)幼稚紅細(xì)胞

紅細(xì)胞生成素促進(jìn)骨髓內(nèi)幼稚紅細(xì)胞增殖，因而有更多的原紅細(xì)胞和早幼紅細(xì)胞生。

骨髓內(nèi)幼稚紅細(xì)胞的核糖核酸和脫氧核糖核酸合成可由紅細(xì)胞生成素刺激加速，同時加快血紅蛋白的合成，從而使紅細(xì)胞的成熟速度加速，所以網(wǎng)織紅細(xì)胞的釋放也加速。

2.4 影響敏感細(xì)胞

敏感細(xì)胞在紅細(xì)胞生成素的作用下釋放腺苷類產(chǎn)物，使造血器官內(nèi)部血管擴張，血流亦加速，從而增加氧化作用，基質(zhì)糖蛋白趨于中性，最終使局部造血微環(huán)境更適宜于紅系細(xì)胞的生長。

3 紅細(xì)胞生成素的臨床應(yīng)用

目前，基因工程制備的紅細(xì)胞生成素已經(jīng)應(yīng)用于臨床，現(xiàn)階段主要是用來治療慢性腎病所性貧血。晚期腎功能衰竭的病人由于紅細(xì)胞生成素生成降低而致嚴(yán)重貧血，需要經(jīng)常輸血以維持日常生活，但反復(fù)輸血又有感染、過敏、血離子濃度增高等危險，應(yīng)用紅細(xì)胞生成素可避免這些危險。有文獻(xiàn)報道300余例病人應(yīng)用紅細(xì)胞生成素后，血紅蛋白和紅細(xì)胞數(shù)增加，這些病人除一例外，均已不再依賴輸血。某些病人接受兩年以上的紅細(xì)胞生成素治療，仍然對紅細(xì)胞生成素敏感而沒有產(chǎn)生任何抗體。

4 紅細(xì)胞生成素的其他作用

紅細(xì)胞生成素，作用于紅系祖細(xì)胞是其主要功能，除此外還能影響其它造血細(xì)胞系的增殖。如在體外培養(yǎng)中，人類基因重組紅細(xì)胞生成素可促進(jìn)人和小鼠巨核系祖細(xì)胞集落的形成，以及增加大鼠的血小板數(shù)量。接受紅細(xì)胞生成素治療后的腎功能衰竭的患者，患者骨髓中的紅系祖細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞以及粒-單系祖細(xì)胞都有很明顯的增加。

5 紅細(xì)胞生成素的生成調(diào)控

在紅細(xì)胞發(fā)生的過程中，許多激素對紅細(xì)胞生成素也有調(diào)控作用。包括性激素、甲狀腺素、垂體前葉素及其靶器官來源的激素等。

5.1 雌激素

雌激素可抑制紅細(xì)胞生成，如摘除大鼠卵巢后，紅細(xì)胞數(shù)增多；若補充雌激素則紅細(xì)胞數(shù)下降。有實驗表明，小劑量雌激素可使靶細(xì)胞對紅細(xì)胞生成素反應(yīng)性降低，大劑量雌激素則能抑制紅細(xì)胞生成素生成。

5.2 雄激素

實驗表明，雄激素能促使腎紅細(xì)胞生成素生成，雄激素的代謝產(chǎn)物能刺激紅系祖細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖。注射雄激素后，原紅細(xì)胞核分裂指數(shù)增高，DNA合成加速。從青春期始，男性外周血紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白量均高于女性，若摘去睪丸，上述指標(biāo)則降到女性水平。臨床常用雄激素治療再生障礙性貧血等某些難治性貧血，并且具有一定的療效。

5.3 甲狀腺素

臨床觀察表明，甲狀腺功能低下的病人常伴貧血，而甲狀腺功能亢進(jìn)的病人紅細(xì)胞數(shù)較正常的高。實驗表明，甲狀腺影響的紅系造血的機理可能有二：一是通過造血組織相對缺氧從而使紅細(xì)胞生成素生成增加；二是甲狀腺素可能直接作用于紅系祖細(xì)胞，促進(jìn)紅系細(xì)胞的增生和紅系集落的生長。

5.4 垂體前葉素

缺乏垂體前葉素的動物可出現(xiàn)貧血，大多數(shù)人認(rèn)為，垂體是通過靶腺（甲狀腺和腎上腺）進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞生成素影響造血功能的。

5.4.1 生長激素

生長激素刺激紅細(xì)胞生成的機理可能在于增強代謝，造成組織相對缺氧，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的生成。

5.4.2 泌乳素

泌乳素具有直接刺激骨髓造血的作用，也能因增強紅細(xì)胞生成素的活性而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。

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