紅細胞生成素研究進展

王強+++劉景陶+++劉瑞娟+++張葉+++孟澤

摘 要：紅細胞生成素，在眾多的紅細胞生成調節因子中，是特別重要的特異性因子。文章從紅細胞生成素的生物特性、生理作用、臨床應用、生成調控等方面對其進行闡述。以期臨床工作者對其有更深刻的認識，使紅細胞生成素在臨床發揮更有效、更積極的作用。

關鍵詞：紅細胞生成素；研究；進展

紅細胞生成素，是產生于腎臟的一種糖蛋白。在紅細胞生成的調節因子中，最重要的是紅細胞生成素，它是一種調節紅細胞生成的特異性調節因子。紅細胞生成素，能夠刺激多能造血干細胞使其生成紅系祖細胞，對紅系祖細胞及其后續分化的細胞也起作用。

1 紅細胞生成素的生物特性

1.1 紅細胞生成素的化學成分

分子量為39-70KD，較耐熱。人的重組紅細胞生成素分子量為34KD。紅細胞生成素分子中含30%的糖（唾液酸、己糖胺和多種己糖等），唾液酸是體內紅細胞生成素保持活性所必需的。在體外，盡管紅細胞生成素上的唾液酸被分離，但仍具有活性。無唾液酸的紅細胞生成素在肝內很快被清除，不能顯示活性，這是因為無唾液酸的紅細胞生成素分子表面暴露出的半乳糖殘基與肝細胞發生特異的相互作用的結果。不同哺乳動物紅細胞生成素的生化和生物特性很相似，相互間的免疫交叉反應很弱。比較人、猴、鼠紅細胞生成素的氨基酸順序，顯示出高度的同源性，如人與猴之間的同源性為92%，人與鼠之間為80%，猴與鼠之間為82%。

1.2 紅細胞生成素的產生部位

紅細胞生成素由Jacobson等首次證實是腎產生的物質。動物實驗證明，腎動脈部分結扎可誘導紅細胞生成素釋放，引起繼發性多血癥。人腎動脈粥樣硬化或腫瘤壓迫腎內動脈導致腎供血不足時，也有紅細胞生成素增多和紅細胞增多現象。由此認為，腎組織缺氧會促使腎產生紅細胞生成素的信息增強。腎腫瘤、囊腫或腎盂積水，多伴有紅細胞生成素增多和紅細胞增多癥；而腎損傷或尿毒癥患者常伴有嚴重貧血，紅細胞生成素生成也不增高。這些事實對腎產生紅細胞生成素提供了臨床證據。

2 紅細胞生成素的生理作用

2.1 影響多能造血干細胞

紅細胞生成素在體外可與其它集落刺激因子競爭干細胞，使其發育為不同血細胞系。亦有學者證明，紅細胞生成素可協同造血微環境的誘導，作用于多能造血干細胞，使它從G0期進入細胞增殖周期。根據是，在小鼠骨髓細胞培養體系中加入紅細胞生成素，可使脾集落生成單位數量增多；但亦有學者認為紅細胞生成素對多能造血干細胞沒有激活作用，或者沒有直接的作用。

2.2 影響紅系祖細胞

紅細胞生成素使紅系祖細胞其快速增殖并向原紅細胞發育，這是紅細胞生成素的主要作用環節，其中紅細胞集落形成單位對紅細胞生成素更為敏感。紅細胞集落形成單位的生成與分化是由紅細胞生成素控制的，而紅細胞集落形成單位常需要高10倍量的紅細胞生成素才有反應。

2.3 影響骨髓內幼稚紅細胞

紅細胞生成素促進骨髓內幼稚紅細胞增殖，因而有更多的原紅細胞和早幼紅細胞生。

骨髓內幼稚紅細胞的核糖核酸和脫氧核糖核酸合成可由紅細胞生成素刺激加速，同時加快血紅蛋白的合成，從而使紅細胞的成熟速度加速，所以網織紅細胞的釋放也加速。

2.4 影響敏感細胞

敏感細胞在紅細胞生成素的作用下釋放腺苷類產物，使造血器官內部血管擴張，血流亦加速，從而增加氧化作用，基質糖蛋白趨于中性，最終使局部造血微環境更適宜于紅系細胞的生長。

3 紅細胞生成素的臨床應用

目前，基因工程制備的紅細胞生成素已經應用于臨床，現階段主要是用來治療慢性腎病所性貧血。晚期腎功能衰竭的病人由于紅細胞生成素生成降低而致嚴重貧血，需要經常輸血以維持日常生活，但反復輸血又有感染、過敏、血離子濃度增高等危險，應用紅細胞生成素可避免這些危險。有文獻報道300余例病人應用紅細胞生成素后，血紅蛋白和紅細胞數增加，這些病人除一例外，均已不再依賴輸血。某些病人接受兩年以上的紅細胞生成素治療，仍然對紅細胞生成素敏感而沒有產生任何抗體。

4 紅細胞生成素的其他作用

紅細胞生成素，作用于紅系祖細胞是其主要功能，除此外還能影響其它造血細胞系的增殖。如在體外培養中，人類基因重組紅細胞生成素可促進人和小鼠巨核系祖細胞集落的形成，以及增加大鼠的血小板數量。接受紅細胞生成素治療后的腎功能衰竭的患者，患者骨髓中的紅系祖細胞、巨核系祖細胞以及粒-單系祖細胞都有很明顯的增加。

5 紅細胞生成素的生成調控

在紅細胞發生的過程中，許多激素對紅細胞生成素也有調控作用。包括性激素、甲狀腺素、垂體前葉素及其靶器官來源的激素等。

5.1 雌激素

雌激素可抑制紅細胞生成，如摘除大鼠卵巢后，紅細胞數增多；若補充雌激素則紅細胞數下降。有實驗表明，小劑量雌激素可使靶細胞對紅細胞生成素反應性降低，大劑量雌激素則能抑制紅細胞生成素生成。

5.2 雄激素

實驗表明，雄激素能促使腎紅細胞生成素生成，雄激素的代謝產物能刺激紅系祖細胞進入細胞增殖。注射雄激素后，原紅細胞核分裂指數增高，DNA合成加速。從青春期始，男性外周血紅細胞數和血紅蛋白量均高于女性，若摘去睪丸，上述指標則降到女性水平。臨床常用雄激素治療再生障礙性貧血等某些難治性貧血，并且具有一定的療效。

5.3 甲狀腺素

臨床觀察表明，甲狀腺功能低下的病人常伴貧血，而甲狀腺功能亢進的病人紅細胞數較正常的高。實驗表明，甲狀腺影響的紅系造血的機理可能有二：一是通過造血組織相對缺氧從而使紅細胞生成素生成增加；二是甲狀腺素可能直接作用于紅系祖細胞，促進紅系細胞的增生和紅系集落的生長。

5.4 垂體前葉素

缺乏垂體前葉素的動物可出現貧血，大多數人認為，垂體是通過靶腺（甲狀腺和腎上腺）進而促進紅細胞生成素影響造血功能的。

5.4.1 生長激素

生長激素刺激紅細胞生成的機理可能在于增強代謝，造成組織相對缺氧，從而促進紅細胞生成素的生成。

5.4.2 泌乳素

泌乳素具有直接刺激骨髓造血的作用，也能因增強紅細胞生成素的活性而促進紅細胞的生成。

參考文獻

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