薄型子宮內膜的中西醫研究進展

趙小萱 ，陳 璐 ，姜月蓬 ，馮曉玲

（黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

·綜述·

薄型子宮內膜的中西醫研究進展

趙小萱1，陳 璐2，姜月蓬1，馮曉玲2

（黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

目的探究薄型子宮內膜的病因機制，分析臨床現行的處理策略，加深對薄型子宮內膜的認識，更好地指導臨床工作。方法整理、分析最新薄型子宮內膜的中西醫研究文獻成果。結果當代醫學對薄型子宮內膜病因機制闡述頗多，處理策略多樣，但均存在一定局限性，還未形成統一的治療原則。中醫治療多以補腎活血為大法，顯示出較好的優勢。結論學者對薄型子宮內膜病因的認知尚未形成共識，發病機制仍不明確，治療效果各異。中西醫治療各有優勢，較西醫治療，中藥、針灸具有多靶點整合，整體網絡調節等優點，成效顯著，值得臨床推廣應用。

子宮內膜厚度;薄型子宮內膜;妊娠結局;病因;中西醫治療;綜述

輔助生殖技術的進步使得優質取卵的成功率日益增高[1]，但仍有2/3患者[2]因子宮內膜過薄而接受低胚胎種植率與高胚胎丟失率的妊娠結局[3]。目前薄型子宮內膜是指內膜厚度低于受孕的閾厚度[4]，但學者對厚度的分界值尚未形成共識，最新Meta分析顯示厚度小于7 mm，妊娠率下降[5]。子宮內膜厚度是反映容受性的重要參考指標[6]，薄型子宮內膜在正常的月經周期中不能充分的增殖和向分泌期轉化，容受性減低阻礙孕卵著床，嚴重挑戰著人類的生殖健康。因此考究薄型子宮內膜病因機制，尋求有效治療方案，意義重大。本文擬整合中西醫對薄型子宮內膜的病機認識及處理策略并進行綜述，希望能為臨床決策提供方向。

1 薄型子宮內膜的病因病理研究

現代醫學對薄型子宮內膜病因機制闡述頗多，認為主要與患者年齡、用藥史、宮腔操作及感染史等相關，分述如下。

1.1 年齡因素

年齡因素可獨立于其他因素之外致子宮內膜發育不良而過薄。Amir等[7]通過研究發現，人工輔助生殖周期中小于26歲組患者的平均內膜厚度高于年齡超過 40 歲組的患者[(11.9±2.5） mm vs（9.6±2.4） mm]。有學者認為隨著婦女年齡的增長，子宮內膜血流和雌孕激素受體減少，基質細胞中DNA含量降低，膠原含量增加，導致子宮內膜厚度下降[8]，另外與年齡密切相關的婦科疾病對子宮內膜也會產生不良影響，導致薄型子宮內膜的發病率增高。

1.2 藥物因素

長時間口服避孕藥可促使薄型子宮內膜的發生。Kodama等[9]發現服用某些避孕藥超過5年可使子宮內膜厚度由7 mm減至3.8 mm，這可能與子宮內膜持久暴露在高孕激素下對雌激素無應答有關[10]。并且研究證實促排卵藥物與方案均會影響子宮內膜的發育與厚度。氯米芬作為促排卵一線口服藥，可通過與雌激素競爭并下調受體，從而降低子宮內膜的厚度。促排卵方案中長方案、拮抗劑、短方案對子宮內膜厚度影響依次加深[11]，有研究認為，拮抗劑可能影響細胞的有絲分裂而不利于內膜的增殖[12]。

1.3 局部因素

宮腔手術史與盆腔結核可造成內膜黏連、受損，影響子宮內膜血供與增殖。國內學者郝潔調查顯示人工終止妊娠可使薄型子宮內膜的發生率增高20倍[13]；國外學者Poter等[14]對多次IVF失敗患者共2 062個周期進行Meta分析后證實子宮內膜機械損傷能夠明顯減小子宮內膜厚度值。結核分支桿菌感染宮腔可使子宮內膜功能層、基底層受累，Ilknur等[15]學者的調查印證了這一理論。Ilknur等統計了1 548名盆腔結核患者，其中1 073例患者出現子宮內膜菲薄及損傷。

1.4 原發性因素

臨床上有一些患者排除各種致病因素,經宮腔鏡檢查無明顯病灶，僅表現為子宮內膜反應不良、內膜菲薄，稱原發性薄型子宮內膜[16]。國外學者研究發現這類患者子宮內膜菲薄與血管內皮生長因子表達下調[17]及ERα基因多態性[18]相關。羅江霞等[19]對原發性薄型子宮內膜患者進行臨床觀察證實內膜厚度＜8 mm組的患者血管內皮生長因子值顯著低于內膜厚度＞8 mm組，這與國外學者的研究結論不謀而合。

上述病因在臨床中常合并存在，共同形成薄型子宮內膜患者子宮動脈血流高阻力、內膜腺上皮生長遲緩的病理特征。

2 中醫學對薄型子宮內膜的因機認識

2.1 古代醫家對薄型子宮內膜的認識

中醫學文籍中無“薄型子宮內膜”的記錄,但遵照其臨證表現,可將其納入中醫的“月經過少”“不孕癥”等疾病領域。腎氣-天癸-沖任-胞宮”軸是調控女性生殖活動的核心部分，“腎”作為主導環節與胞宮通過經絡密切相聯，影響女性的經孕產乳等生理功能。《醫學正傳·婦人科》亦云：“月水全借腎水施化,腎水既乏,則經血自以干洞。”子宮內膜為有形之物,為精血所化;若腎氣虧損,天癸至卻不充,精血虛弱,則子宮內膜過薄,在臨床上表現為月經過少，加之“婦人受妊，本于腎氣旺也，腎旺是以攝精”。可知當腎精充盛到一定的程度才能更好的攝精成孕，這與現代醫學中 “胚胎和子宮內膜發育同步”“子宮內膜容受性”等說法如出一轍。若腎精虛損,胞宮容物失常，故而難以受孕。另女子“元氣即虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”。各種原因引起的腎氣不充,腎精不足,陰陽虛損,都可由氣血失調而瘀血阻滯沖任,沖任二脈不能相資，血海不足,則經行量少、胞宮則難以容物。這與薄型子宮內膜高阻力的血流動力學特點不謀而合。綜上所述，本病核心病機可總結為：腎精虧虛為主導，經血不足為基礎，瘀血阻滯、沖任胞宮失養為其標，終成虛實夾雜之證。

2.2 現代醫家對薄型子宮內膜的認識

現代中醫學者通過總結古人及結合中醫臨床經驗,對薄型子宮內膜的發病機制闡述頗多，認為腎虛血瘀貫穿疾病始終。腎虛導致子宮內膜生長不良已成為中醫界的共識，子宮內膜容受性與內膜血流高度相關性使得活血法對內膜的血流的影響成為當前研究的熱點之一。對于腎虛血瘀型薄型子宮內膜患者，多數醫家多從補腎活血大法入手，臨證兼以健脾益氣等，療效斐然。張明敏[20]研究證實，補腎益氣活血法能增加子宮內膜厚度，且療效優于單獨使用補腎方或益氣活血方。

3 現代醫學治療

由于人們對薄型子宮內膜的發病機制認識尚不確切，目前治療原則還未統一，主要包括：原發病治療，激素調節治療，改善微循環，子宮內膜的機械性刺激，宮腔內粒細胞集落刺激因子（G-CSF）灌注和干細胞移植[21]等。

3.1 激素治療

3.1.1 大量雌激素治療 正常女性子宮內膜厚度的周期性變化有賴于體內雌激素的生理性改變。試驗研究和臨床實踐中發現大劑量雌激素可以促進子宮內膜修復及增厚，Shen等[22]研究證實，薄型子宮內膜患者口服大劑量補佳樂后，黃體中期子宮內膜厚度明顯增厚4 mm，受孕率也隨之增高。并且研究證實雌激素經陰道給藥口服可獲得更高的血藥濃度和內膜增殖率[23]。然而Check等[24]發現臨床有一部分薄型子宮內膜患者，不管在促排卵周期、自然周期或大劑量激素替代周期子宮內膜均呈低反應，無法獲得妊娠閾厚度，其病因可能與子宮內膜基底層損傷相關，具體機制仍不明朗。并且雌激素的應用也有局限之處，如：卵泡期大量使用雌激素會抑制卵泡刺激素的生成，影響卵細胞的質量；同時大劑量雌激素應用增加血栓栓塞的風險[25]。并且，雌激素的劑型及劑量尚未統一規范，需結合患者的切身病情綜合考量。

3.1.2 其他激素治療 有學者認為，對于子宮內膜薄的不孕患者除了使用雌激素外，還可應用GnRHa[26]他莫昔芬[27]、生長激素[28]等提高子宮內膜厚度、顯著縮短子宮內膜準備時間，繼而獲得較為理想的臨床妊娠率和胚胎著床率。但明確的分子機制有待試驗的進一步證實。相反Haouzi等[29]認為外源性激素治療可使86%的患者子宮內膜基因表達輕微改變，14%表達嚴重異常，且血管內皮生長因子表達下降，信號轉導障礙，白細胞積聚，致使子宮內膜變薄，接受孕卵的能力降低。

3.2 改善子宮內膜血供

根據薄型子宮內膜的血供的病理改變，低劑量阿司匹林[30]、己酮可可堿[31]、西地那非[32]等具有促進子宮內膜血管生成、改善局部血流作用的藥物也被納入用藥方案當中，但學者對其臨床療效存在分歧，有學者總結13個隨機對照試驗，結果發現低劑量阿司匹林對子宮內膜血流及內膜厚度、臨床妊娠率、出生率并無改善[33]。并且口服己酮可可堿方案長周期大劑量治療，西地那非心悸、血管擴張引起性頭痛的不良反應均影響了病人的依從性，從一定意義上制約了其臨床推廣使用。

3.3 集落因子

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）能夠促進細胞的增殖與分化。海外學者將21名第1個周期IVF失敗的患者，在第2個周期的HCG注射日宮腔內注入GCSF，48 h后再灌注1次。觀察至移植日，發現內膜厚度平均增長（2.9±2.0） mm，受孕率增加 19.1%[34]。 而有些學者則認為G-CSF雖能改善子宮內膜厚度，但能否提高受孕率尚不明確[35]。

3.4 再生醫學

干細胞具有多向分化和自我更新的潛質，經過誘導后可使其向子宮內膜細胞定向分化并增殖，以增加子宮內膜厚度。在薄型子宮內膜組織中端粒酶基因的轉錄翻譯減少，具有干細胞特質的邊緣群細胞數變少，提示薄型子宮內膜可能與干細胞損傷相關[36]。有學者分別將骨髓間質干細胞[37]、子宮內膜干細胞[38]、人胚胎干細胞[39]及人臍帶華通膠間充質干細胞[40]經誘導后行動物試驗，發現它們均可以分化為子宮內膜樣上皮，修復并保護受損的子宮內膜，從子宮內膜的功能學角度看，還可以提高子宮內膜接受胚胎的能力，提高妊娠幾率。但是干細胞治療尚不成熟，關于干細胞用量、是否應用載體和進入人體途徑與部位及在體內的分化潛能、是否有致瘤性等仍需大量的實驗深入研究。

3.5 手術治療

子宮內膜微刺激術是指通過對子宮內膜的局部機械性損傷，誘導其自身修復、改善子宮內膜容受性，主要包括內膜搔刮、活組織檢查、宮腔鏡檢查等。Barash等[41]記錄了一名29歲Asherman綜合征患者，行6次宮腔粘連分離術和激素替代治療后，仍表現為無反應型子宮內膜，經歷4次搔刮術后子宮內膜增厚到7 mm，移植胚胎后獲得妊娠。但搔刮術增加內膜厚度的機制尚不明確，并且手術具有侵入性，其操作時宜的選擇、騷刮頻率及力度欠缺確切定論，因此在臨床上推廣使用手術治療薄型子宮內膜仍需深入探討。

3.6 神經肌肉電刺激及盆底肌肉鍛煉

低頻電刺激可通過改變血管平滑肌的舒縮，降低血管阻力，間接改善子宮內膜血液循環，從而影響子宮內膜厚度及容受性[42]。Bodombossou-Djobo等[43]將41名既往體外受精-胚胎移植周期中子宮內膜小于7 mm的患者隨機分為2組，治療組在對照組的試驗方案基礎上，加用陰道電極，通過模擬中樞神經系統脈沖信號，不間斷地刺激子宮平滑肌重復收縮，。治療后試驗組較對照組增厚 [(7.93±1.42)mm vs（6.78±0.47） mm]，差異有統計學意義。 國內學者宋婧等[44]等研究發現低頻電刺激可用于對雌激素治療反應欠佳的薄型子宮內膜患者，可將妊娠率提高20%，并且產檢均未見異常，安全性高。

3.7 高壓氧倉

高壓氧治療不但可調節HPO軸的內分泌活動,提高雌激素活性，還可促進子宮內膜的血管形成及內膜組織血氧彌散，促進子宮內膜細胞的新陳代謝，促進細胞生長，提高子宮內膜容受性[45]。Van等[46]選取了一組至少有1次IVF周期低反應病史的婦女進行超排卵治療，同時給予高壓氧輔助治療，與未行高壓氧輔助治療相比:雌激素反應增高，子宮內膜顯著增厚，受孕率明顯提高。但當今對高壓氧倉治療方法研究較少，其臨床效果有待進一步多中心、大樣本印證考究。

4 中醫治療

中藥、針灸及針藥結合在薄型子宮內膜的治療過程中發揮了突出優勢。藥物可針對病變靶點起調節作用，針灸則是基于機體自身調節機能發揮治療作用，針藥結合可“各用其宜，雜合以治”，顯示出更好的治療功效。

4.1 中藥治療

現代醫家治療腎虛血型薄型子宮內膜以補腎活血為大法，臨證兼以健脾益氣等。王梅等[47]60例薄型子宮內膜繼發不孕患者隨機分為兩組，治療組（30例）口服補腎活血中藥，對照組（30例）用補佳樂，療程為2個月。試驗結果顯示治療組子宮內膜厚度、受孕率明顯高于對照組（P＜0.05），血流阻力指數（RI）和搏動指數明顯低于對照組（P＜0.01），證實了補腎活血法可改善子宮內膜厚度及血流動力，提高子宮內膜容受性。劉瑜等[48]將69名IVF-ET薄型子宮內膜患隨機分成2組，對照組予補佳樂與IVF助孕治療，治療組在IVF助孕前使用中藥周期療法，治療3個月經周期，試驗成果顯示治療組排卵日內膜厚度值高于對照組（P＜0.05），胚胎種植率及臨床受孕率均優于對照組（P＜0.05）。劉瑜以補腎活血為大法并與月經周期相結合，卵泡期、黃體期側重“補腎”，卵泡期方藥用黨參、淮山藥、茺蔚子、菟絲子、丹參、香附、何首烏、女貞子、熟地黃、肉蓯蓉，全方共奏補腎益陰養血之功；黃體期方藥用龜板、菟絲子、桑寄生、肉蓯蓉、續斷、淫羊藿、香附、仙茅、巴戟，全方共奏溫腎暖宮助陽之效；排卵期側重“活血”，藥用丹參、赤芍、山茱萸、澤蘭、香附、女貞子、菟絲子、烏藥、木香活血以疏肝調經活血。現代藥理研究證實補腎活血類方藥可促進患者內膜修復和實驗動物子宮腺體及血管增生，提高子宮動脈灌注、改善盆腔微循環，增加子宮內膜雌激素、孕激素受體數量[49～51]，改善薄型子宮內膜的生長狀態，提高容受性。

4.2 針灸治療

針灸作為中醫特色療法，通過穴位刺激達到協調臟腑，疏理經絡，增加內膜血供，改善內膜生長狀況。李玉等[52]將90例原發性子宮內膜生長不良的IVF術后失敗患者隨機分為兩組,對照組行IVF激素助孕治療，觀察組在對照組的治療之上根據補腎活血兼以健脾的治療思想行經皮穴位電刺激（選穴：三陰交、天樞、大赫、子宮四對穴位）,共3個療程。試驗成果顯示觀察組內膜厚度及類型、內膜血流阻力指數等各項參數較優于對照組(P＜0.05)。

4.3 針藥結合

針藥結合可通過整體調節顯著改善或補充單純中藥、西藥之所不及，充分體現中醫治療的整體觀念，有效改善子宮的生長狀況，提高妊娠率。姜朵等[53]行臨床對照觀察試驗得出：針藥結合組（CC+溫針灸+長膜湯）妊娠率最高；在增加子宮內膜厚度、調節子宮內膜形態及降低子宮螺旋動脈血流阻力方面，其療效顯著高于單純用CC組、CC+補佳樂組及CC+長膜湯組。其中長膜湯藥用菟絲子、枸杞子、覆盆子、當歸、黃芪、白術、雞血藤、丹參、香附，全方補腎、活血兼以行氣，配合關元、中極、子宮、歸來穴補腎活血調沖的針灸治療，針藥結合起效，改善患者子宮內膜厚度及接受胚胎的能力，提高了妊娠率。

5 結語與展望

隨著科學技術的發展，人工輔助生殖技術已成為人類生殖的里程碑。然而子宮內膜過薄仍是影響臨床妊娠率的關鍵環節，現代醫學對薄型子宮內膜雖有不少嘗試，但由于個體差異性較大，總體治療效果尚欠佳，在臨床實踐中仍是難以突破的瓶頸。中醫學以其靈活的辨證論治思想，加之針藥并用的多樣治療手段，多靶點整合，整體網絡治療，全方位綜合調理且毒副作用小，提高了臨床治愈率，在一定程度上彌補了現代醫學的不足之處，并為中醫藥的發展開辟了新的領域，值得研究與推廣。

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Advances in Chinese and Western Medicine of Thin Endometrium

ZHAO Xiaoxuan1,CHEN Lu2,JIANG Yuepeng1,FENG Xiaoling2
(1.Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin,Heilongjiang 150040,China；2.The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin,Heilongjiang 150040,China)

ObjectiveTo clarify the etiology and pathogenesis of thin endometrium,and to seek effective treatment in ordderto meetthe urgentneeds ofclinicalwork.MethodsTo review and analyze the progress ofChinese and Western medicine in recent years.ResultsModern medicine has a great deal of elaboration on the mechanism of thin endometrium,and the treatment scheme is various,but there is no method that can be used universally and get exact curative effect.Treatment of kidney and blood circulation is the main law of traditional Chinese medicine,which showed more and more advantages.ConclusionThe etiology of thin endometrium has notbeen clearyet.TraditionalChinese and Western medicine treatment have many advantages.Compared with Western medicine treatment,traditional Chinese medicine,acupuncture and moxibustion have a multiple target integration and an overall network adjustment,having achieved remarkable results,worthy of clinical application.

endometrial thickness;thin endometrium;pregnancy outcome;etiology;treatment of traditional Chinese and Western medicine;review

R271；R711

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.12.030

本文引用：趙小萱，陳 璐，姜月蓬，馮曉玲.薄型子宮內膜的中西醫研究進展[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（12）：1425-1430.

2017-05-11

國家中醫藥管理局國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題（JDZX2012042）。

趙小萱，女，在讀碩士研究生，研究方向：復發性流產，卵巢早衰，多囊卵巢綜合征。

*馮曉玲，女，主任醫師，教授，博士研究生導師，E-mail：doctorfxl@yahoo.com。

（本文編輯 匡靜之）