miRNA在食管癌診治中的研究進展*

李彥樺，何欣蓉

(川北醫學院病理教研室，川北醫學院附屬醫院病理科，四川 南充，637000)

MicroRNA(miRNA)是一類長度在19～25 個核苷酸的內源性單鏈小分子非編碼RNA[1]，miRNA是廣泛存在于真核生物細胞內,具有重要的基因調節作用，它通過與靶mRNA的3’非編碼區互補配對，對基因的表達進行調控，導致靶mRNA的降解或者翻譯抑制，起到調控細胞發育、增殖黏附等作用。食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率、死亡率和存活率較低，目前食管癌的診斷主要還是依靠影像與病理活檢，檢出率雖高，但由于食管癌具備癥狀隱匿的特點，大多數患者確診時已屬中晚期。對于中晚期患者，手術與化療是食管癌的主要治療手段，但治療效果存在個體差異。越來越多的研究表明，miRNA 表達異常在食管癌的發生中起重要作用，它們通過控制腫瘤抑制基因或致癌基因的表達，調控著腫瘤細胞的增殖和轉移。這為miRNA在食管癌臨床診斷、治療和預防中作為新的生物標記以及進一步的靶向治療提供了新的思路。

1 miRNA與食管癌的診斷

近幾年來有大量的研究將正常食管組織與食管癌組織進行實驗，發現很多種類的miRNA的表達在食管癌組織與正常組織中存在顯著差異，有不少的miRNA在食管癌組織中都表達量增高：Feber等[1]用miRNA表達譜芯片證明了miR-21、miR-93、miR-192和miR-194在食管鱗癌細胞中的表達高于正常食管上皮細胞，其中miR-21在癌組織中的表達升高了3～5倍。2011年，Matsushima等[2]通過qRT-PCR技術證實，miR-205在ESCC細胞系中表達高于正常食管鱗狀上皮。Hiyoshi等[3]通過qRT-PCR和原位雜交法發現，miR-21在食管癌組織及細胞株中的表達顯著上調。李高峰等[4]采用qRT-PCR法檢測到miR-9在食管癌細胞株中表達量增高。目前研究發現，在食管癌組織中高表達的miRNAs還有miR-16、miR-25、miR-29c、miR-155、miR-223和miR-31[5-10]。相反，還有大量的miRNA被發現在食管癌中表達降低，如miR-133a、miR-138、miR-143、miR-195、miR-200b、miR-203、miR-429、miR-375 和miR-625 等[6,11-14]。

董樹嶺等[15]不僅發現癌組織中的miR-205表達量顯著高于正常組織，并且發現其與TMN分期呈正相關，而且有淋巴結轉移的癌癥中miR-205也高于淋巴結無轉移的癌組織。Ogawa 等[16]研究發現，淋巴結浸潤的食管癌miR-92 高表達，血管浸潤的食管癌中 miR-139 低表達。

現在研究表明，不僅是在癌組織中miRNA表達量增高，在體液中也能檢測到表達量異常的miRNA。miRNAs是可耐受內源性核糖核酸酶，可穩定存在血清中，它在血清中的表達水平保持穩定、充分，可以被重復檢測，因此，血漿和血清都可用來進行miRNAs檢測。有研究[17]證明，食管鱗癌患者血清中有25種miRNA有表達量增高，其中，有7種可以用qRT-PCR檢測出來，可以作為食管鱗癌的生物學標志物。李偉等[18]檢測食管癌患者與對照組唾液及血液中miRNA表達量，發現唾液及血液中的miR-21水平應用于早期食管癌，具有較高的診斷價值。Komatu S等[19]也發現食管鱗癌患者血漿miR-21較正常人組顯著增高，并且高水平miR-21可促進食管癌的侵襲與轉移，與食管癌的復發密切相關。血液中檢測miRNA表達量比內鏡檢查更簡單易行，痛苦小，在一些早期食管癌患者血液中即可檢查出。因此，miRNA很有可能作為惡性腫瘤早期診斷的分子標志物應用于臨床。

2 miRNA與食管癌的治療與預后

目前，食管癌的主要治療方法有手術、放療、化療、綜合治療，但治療效果與患者預后均不是很好， miRNA的異常表達是許多癌細胞的重要特征，現有大量研究表明，miRNA可以發揮致癌基因或抑癌基因的功能。因此，miRNA的異常表達不僅可以作為癌癥檢測的分子標記，并且可以為新的癌癥治療方法提供理論依據基礎，大量研究結果提示，miRNAs可以是腫瘤的藥物治療靶點。所以通過抑制作為癌基因的miRNAs，或者導入作為抑癌基因的miRNAs可以達到治療目的。Yang X等[20]發現，miR-26a可以抑制肝細胞肝癌細胞的增殖和誘導其凋亡。有研究顯示，上調miR-22表達能增加食管癌細胞對γ射線的敏感性，促進射線誘導的腫瘤細胞凋亡[21]。下調miR-214和miR-483能使食管癌細胞獲得對P糖蛋白相關或不相關藥物的敏感性，并誘導阿奇霉素的化療效果[22]。多種研究表明miRNA與食管癌化療的敏感性相關[23]。

大量研究表明，miRNA的表達與食管癌的預后有特定的關系，miR-16-2、miR-21、miR-30e、miR-92a、miR-103、miR-107、miR-198、miR-200c、miR-214、miR-483表達量增高或miR-133a、miR-138、miR-145、miR-200b、miR-375、miR-302b表達下降的食管癌患者預后較好[24-31]。

3 展望

目前，食管癌總的5年生存率僅為15%～25%，早期診斷及有效治療食管癌迫在眉睫。miRNA在腫瘤中的特異表達、穩定性強和可重復性，而且其表達與性別年齡無關[32]，可作為有效的生物學標記物，但關于miRNA與食管癌的研究仍然較少，miRNA在食管癌的診斷、治療、預后的臨床應用中仍有局限性，相信在以后的研究中可以發現更加特異和有重要臨床價值的miRNA,能為提高食管癌的早期診斷，提供有效的治療和準確的預后。

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