心血管藥物應(yīng)用于治療嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)展

位印 綜述 彭智 審校

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科，廣東 湛江 524000)

心血管藥物應(yīng)用于治療嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)展

位印 綜述 彭智 審校

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形外科，廣東 湛江 524000)

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的軟組織腫瘤，其發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明。自報(bào)道普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤以來(lái)，普萘洛爾已逐漸成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。本文綜述了腎素-血管緊張素系統(tǒng)在嬰幼兒血管瘤中的作用，應(yīng)用于治療嬰幼兒血管瘤的心血管藥物以及其發(fā)揮作用的可能機(jī)制。

嬰幼兒血管瘤；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；心血管藥物

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰幼兒最常見的軟組織腫瘤，其發(fā)病率為5%～10%[1]。IH典型臨床進(jìn)展過(guò)程是先進(jìn)入快速增殖期，隨后進(jìn)入穩(wěn)定期，繼而在出生后的2～10年內(nèi)自發(fā)緩慢消退，最終消退完成[2]。自2008年，Leaute-Labreze偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可使增殖期血管瘤消退[3]，至今已逐漸替代皮質(zhì)類固醇激素成為治療IH的一線藥物。本文將腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在IH中的作用，應(yīng)用于治療IH的心血管藥物及其發(fā)揮治療作用的可能機(jī)制作一綜述。

1 β受體阻滯劑

Tan等[4]人口服低劑量1.5～2.0 mg·kg-1·d-1普萘洛爾(文獻(xiàn)報(bào)道常用劑量為2～3 mg·kg-1·d-1)應(yīng)用于治療增殖期IH有效且并發(fā)癥發(fā)生率最小。β受體阻滯劑誘導(dǎo)IH消退機(jī)制至今尚未闡明，有多種假說(shuō)[5]包括：血管收縮[6]、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(fibroblast growth factor-2)從而阻止血管新生[7]、誘導(dǎo)增殖嬰幼兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[8]。Itinteang等[9]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法首次證實(shí)增殖期IH組織中有腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和血管緊張素Ⅱ受體2(ATIIR2)的表達(dá)，而無(wú)血管緊張素Ⅱ受體1 (ATIIR1)的表達(dá)。進(jìn)而通過(guò)體外增殖期IH組織培養(yǎng)并用0、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、150μg/mL不同濃度血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用后繼續(xù)培養(yǎng)，每3 d更換培養(yǎng)液，6 d后細(xì)胞計(jì)數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明血管緊張素Ⅱ可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖。間充質(zhì)干細(xì)胞在IH中表達(dá)，AngⅡ可刺激間充質(zhì)干細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。作者推測(cè)高水平VEGF聯(lián)合AngⅡ共同促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖分化。普萘洛爾可阻斷腎小球旁細(xì)胞的β1受體而抑制腎素釋放，從而使血管緊張素原轉(zhuǎn)化的AngⅡ減少，抑制CD34+/VEGFR-2+表達(dá)的內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖，并可聯(lián)合降低VEGF，促使IH消退[9]。Sulzberger等[10]比較手術(shù)切除、普萘洛爾、卡托普利治療IH前后血清腎素、AngⅡ、ACE的變化，發(fā)現(xiàn)三種治療可降低腎素、AngⅡ水平，對(duì)ACE水平無(wú)明顯影響，進(jìn)一步支持了RAS系統(tǒng)在IH生物學(xué)中發(fā)揮的作用。

除普萘洛爾外，噻嗎洛爾、納多洛爾、醋丁洛爾等其他β受體阻滯劑亦有報(bào)道應(yīng)用于治療IH。Chan等[11]局部外用噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽凝膠治療淺表IH，24周后，治療組較安慰劑對(duì)照組瘤體縮小，顏色有明顯改善且治療組未發(fā)現(xiàn)副作用。Rizvi等[12]局部外用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾溶液治療2例大面積毛細(xì)血管瘤，治療12個(gè)月后體積、顏色明顯消退，說(shuō)明長(zhǎng)期局部應(yīng)用馬來(lái)酸噻嗎洛爾溶液治療淺表大面積毛細(xì)血管瘤安全高效。普萘洛爾是脂溶性非選擇性β受體阻滯劑，可透過(guò)血腦屏障導(dǎo)致睡眠障礙。一些研究者強(qiáng)調(diào)β腎上腺素系統(tǒng)在調(diào)控記憶中發(fā)揮重要作用，延長(zhǎng)普萘洛爾用藥時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致兒童長(zhǎng)期記憶缺失。Pope等[13]初步隊(duì)列研究，比較納多洛爾和普萘洛爾的治療效果，在4、12、24周評(píng)定兩組效果時(shí)發(fā)現(xiàn)納多洛爾治療IH效果更好，且減少了睡眠障礙，這可能與納多洛爾的半衰期更長(zhǎng)有關(guān)。Blanchet等[14]報(bào)道了應(yīng)用醋丁洛爾，選擇性β1受體阻滯劑8～10 mg·kg-1·d-1治療聲門下IH，取得了良好的效果。醋丁洛爾具有心臟選擇作用，理論上副作用較普萘洛爾更少，但需要更多的研究來(lái)確定其安全性、有效性。有學(xué)者隨機(jī)對(duì)照應(yīng)用阿替洛爾和普萘洛爾治療IH，其有效率分別為54%和60%，說(shuō)明阿替洛爾治療IH效果亦較好[15]。

β受體阻滯劑應(yīng)用于治療IH的副作用包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、低血糖、支氣管痙攣、高血鉀、夢(mèng)魘、胃腸道不適[16]。文獻(xiàn)報(bào)道以劑量2～3 mg·kg-1·d-1口服普萘洛爾治療增殖期IH，副作用發(fā)生率甚至高達(dá)61.2%[17]。Marqueling等[18]綜合41篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，普萘洛爾平均應(yīng)用劑量為2.12 mg·kg-1·d-1，約31%的患者出現(xiàn)副作用。Tan等[19]以低劑量1.5～2.0 mg·kg-1·d-1普萘洛爾治療增殖期IH有效且并發(fā)癥發(fā)生率最低，為6.8%?；颊哂盟帒?yīng)緩慢逐步增加從而提高治療效果，降低副作用發(fā)生率，減少患者治療費(fèi)用[4]。治療時(shí)間平均持續(xù)14.2個(gè)月，以減少?gòu)?fù)發(fā)[4，19]。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)

自IH組織中證實(shí)有RAS系統(tǒng)成分存在，心血管藥物治療增殖期IH引起了國(guó)內(nèi)外研究者濃厚的興趣。研究者預(yù)想可通過(guò)調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)中的AngⅡ、ACE等可起到治療IH的作用。Tan等[20]報(bào)道了應(yīng)用低劑量1.5 mg·kg-1·d-1(相對(duì)應(yīng)用于心血管疾病治療劑量4 mg·kg-1·d-1)卡托普利(ACEi)治療8例IH患者的前瞻性臨床研究，7例患者IH加速消退，1例患者IH緩慢消退，除1例出現(xiàn)輕微腎臟損害外，余未見副作用，在出生后14個(gè)月終止治療，效果良好?？ㄍ衅绽委烮H的有效性也進(jìn)一步證實(shí)RAS系統(tǒng)在IH生物學(xué)中的作用。

然而Christou等[21]回顧性研究中17位IH患者由糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致高血壓后應(yīng)用卡托普利治療，并未見IH消退，卡托普利劑量以及治療時(shí)間未見報(bào)道。

3 AngⅡ受體阻滯劑(ARBs)

Itinteang等[22]通過(guò)體外培養(yǎng)增殖期IH組織，AngI、AngⅡ、AngI和雷米普利(ACEi)、AngⅡ和氯沙坦(AngⅡR1阻滯劑)、AngⅡ和PD123319(AngⅡR2阻滯劑)、CGP42112(AngⅡR2激動(dòng)劑)分別作用于體外培養(yǎng)IH組織，培養(yǎng)6 d后，體外培養(yǎng)的IH組織切片后經(jīng)Ki67計(jì)數(shù)，結(jié)果示經(jīng)AngI、AngⅡ處理后IH組織細(xì)胞計(jì)數(shù)較對(duì)照組明顯增多，提示AngI和AngⅡ可促進(jìn)IH增殖，其增殖作用可被雷米普利、PD123319阻斷，而氯沙坦無(wú)此阻斷作用。CGP42112亦具有明顯促增殖作用。研究表明AngⅠ和AngⅡ可促進(jìn)IH的增殖，AngⅡ可通過(guò)作用于AngⅡR2促進(jìn)IH增殖，提示可通過(guò)應(yīng)用ACEi和ARBs應(yīng)用于治療增殖期IH。

心血管藥物(β受體阻滯劑、ACEi、ARBs)在抑制細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用[23]。腎上腺素激動(dòng)可促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。β腎上腺素受體已證實(shí)在多種腫瘤類型中表達(dá)，包括結(jié)腸癌、肺腺癌、前列腺癌和乳腺癌[24]。Engineer等[25]應(yīng)用ACEi、ARBs、和β受體阻滯劑治療262位結(jié)腸癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑和ACEi/ARBs可阻止腫瘤進(jìn)展，減少了住院治療，提高了結(jié)腸癌患者的存活率。

RAS系統(tǒng)在IH中的作用對(duì)IH臨床發(fā)生發(fā)展過(guò)程以及β受體阻滯劑誘導(dǎo)加速IH消退提供了似乎很合理的解釋[9]。AngⅡ可通過(guò)AngⅡR2促進(jìn)IH細(xì)胞增殖[22]，卡托普利加速IH消退進(jìn)一步證實(shí)RAS系統(tǒng)在IH中的作用[20]。RAS系統(tǒng)在IH中的發(fā)現(xiàn)為IH發(fā)生發(fā)展以及普萘洛爾等心血管藥物促進(jìn)其消退的作用機(jī)制提供了新的思路。

[1]Mulliken JB,Glowacki J.Hemangiomas and vascular malformations in infants and children:a classification based on endothelial characteristics[J].Plast Reconstr Surg,1982,69(3):412-422.

[2]Enjolras O,Mulliken JB.Vascular tumors and vascular malformations(new issues)[J].Adv Dermatol,1997,13(13):375-423.

[3]Leaute-Labreze C,dlRE D,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24): 2649-2651.

[4]Tan ST,Itinteang T,Leadbitter P.Low-dose propranolol for infantile haemangioma[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2011,64(3): 292-299.

[5]Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol, 2010,163(2):269-274.

[6]Sans V,ED de,Berge J,et al.Propranolol for severe infantile hemangiomas:follow-up report[J].Pediatrics,2009,124(3):423-431.

[7]D'Angelo G,Lee H,Weiner RI.cAMP-dependent protein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillary endothelial cells by blocking Raf activation[J].J Cell Biochem,1997,67(3):353-366.

[8]Sommers SS,Smith DM.Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells[J].In Vitro Cell Dev Biol Anim, 2002,38(5):298-304.

[9]Itinteang T,Brasch HD,Tan ST,et al.Expression of components of the renin-angiotensin system in proliferating infantile haemangioma may account for the propranolol-induced accelerated involution[J].J Plast ReconstrAesthet Surg,2011,64(6):759-765.

[10]Sulzberger L,Baillie R,Itinteang T,et al.Serum levels of renin,angiotensin-converting enzyme and angiotensinⅡ in patients treated by surgical excision,propranolol and captopril for problematic proliferating infantile haemangioma[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2016,69(3):381-386.

[11]Chan H,Mckay C,Adams S,et al.RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5-to 24-week-olds[J].Pediatrics,2013,131(6):1739-1747.

[12]Rizvi SAR,Yusuf F,Sharma R,et al.Managment of superficial infantile capillary hemangiomas with topical timolol maleate solution[J]. Semin Ophthalmol,2015,30(1):62-64.

[13]Pope E,Chakkittakandiyil A,Lara-Corrales I,et al.Expanding the therapeutic repertoire of infantile haemangiomas:cohort-blinded study of oral nadolol compared with propranolol[J].Br J Dermatol, 2013,168(1):222-224.

[14]Blanchet C,Nicollas R,Biqorre M,et al.Management of infantile subglottic hemangioma:acebutolol or propranolol?[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2010,74(8):959-961.

[15]Abarzua-Araya A,Navarrete-Dechent CP,Heusser F,et al.Atenolol versus propranolol for the treatment of infantile hemangiomas:a randomized controlled study[J].J Am Acad Dermatol,2014,70(6): 1045-1049.

[16]Arneja JS.Pharmacologic therapies for infantile hemangioma:is there a rational basis?[J].Plast Reconstr Surg,2011,129(4):499-507.

[17]Hermans D.JJ,Bauland CG,Zweegers J,et al.Propranolol in a case series of 174 patients with complicated infantile haemangioma:indications,safety and future directions[J].Br J Dermatol,2013,168(4): 837-843.

[18]Marqueling AL,Oza V,Frieden IJ,et al.Propranolol and infantile hemangiomas four years later:a systematic review[J].Pediatr Dermatol,2013,30(2):182-191.

[19]Tan CE,Itinteang T,Leadbitter P,et al.Low-dose propranolol regimen for infantile haemangioma[J].J Paediatr Child Health,2015,51 (4):419-424.

[20]Tan ST,Itinteang T,Day DJ,et al.Treatment of infantile haemangioma with captopril[J].Br J Dermatol,2012,167(3):619-624.

[21]Christou EM,Wargon O.Effect of captopril on infantile haemangiomas:a retrospective case series[J].Australas J Dermatol,2012,53 (3):216-218.

[22]Itinteang T,March R,Davis PF,et al.AngiotensinⅡcauses cellular proliferation in infantile haemangioma via angiotensinⅡ receptor 2 activation[J].J Clin Pathol,2015,68(5):346-350.

[23]Rosenthal T,Gavras I.Angiotensin inhibition and malignancies:a review[J].J Hum Hypertens,2009,23(10):623-635.

[24]Deshayes F,Nahmias C.Angiotensin receptors:a new role in cancer? [J].Trends Endocrinol Metab,2005,16(7):293-299.

[25]Engineer DR,Burney BO,Hayes TG,et al.Exposure to ACEI/ARB and beta-Blockers is associated with improved survival and decreased tumor progression and hospitalizations in patients with advanced colon cancer[J].Transl Oncol,2013,6(5):539-545.

Application of cardiovascular drugs in the treatment of infantile hemangioma.

WEI Yin,PENG Zhi.Department of Plastic Surgery,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Infantile hemangiomas(IHs)are the most common soft-tissue tumors in children.The orign and pathogenesis of IHs remain unclear.Since the introduction of propranolol in the treatment of IHs,propranolol has gradually emerged as first-line drug for the treatment of IHS.This article aimes to review the role of the rennin-angiotensin system(RAS)in the biology of IHs,and the potential effects and mechanisms of RAS drugs in the treatment of IHs.

Infantile hemangioma(IH);Renin-angiotensin system(RAS);Cardiovascular drugs

R73

A

1003-6350（2017）04-0621-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.034

2016-06-30)

廣東醫(yī)學(xué)院建博科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)一次性資助項(xiàng)目（編號(hào)：TD1123）

彭智。E-mail：214408263@qq.com